Deja, vėžio ląstelės dažnai sukuria papildomas mutacijas, dėl kurių jos tampa atsparios tokiems tiksliniams vaistams, todėl liga atsinaujina. Dabar mokslininkai, vadovaujami Masačusetso bendrosios ligoninės (MGH) komandos, nustatė pirmuosius atsparumo mechanizmus, kurie gali atsirasti šiems vaistams, ir nustatė strategijas, kaip juos įveikti. Išvados paskelbtos Vėžio atradimas.
Viena mutavusi KRAS versija, dažniausiai pasitaikanti vėžio ląstelėse, vadinama KRAS (G12C), ir jis gamina mutavusį KRAS baltymą, kuris leidžia ląstelėms augti ir plisti organizme.
Dabar, kuriant KRAS (G12C) inhibitorius, sparčiai vystosi KRAS mutantų vėžio gydymo peizažas. KRAS (G12C) inhibitoriai adagrasibas ir sotorasibas neseniai parodė perspektyvų veiksmingumą ir saugumą pažengusiems KRAS (G12C) mutantiniams vėžiams . "
Jessica J. Lin, MD, Tyrimo bendraautorius ir gydantis gydytojas, Krūtinės vėžio centras ir Termeerio tikslinės terapijos centras, Masačusetso bendroji ligoninė
Nors tai daugeliui pacientų gali išgelbėti gyvybę, numatomas atsparumas vaistams. Tokia buvo moteris ankstyvame klinikiniame adagrasibo tyrime dėl plaučių vėžio. Po pradinio naviko dydžio sumažėjimo ,. jos auglys vėl pradėjo augti.
Lino ir jos kolegų atliktos analizės, be KRAS (G12C), atskleidė įvairias naujas naviko mutacijas. Įdomu tai, daugelis šių mutacijų galiausiai vėl suaktyvino signalizacijos kelią, kurį ląstelėse valdo KRAS (vadinamas RAS-MAPK keliu), kuris yra susijęs su ląstelių augimu ir dalijimusi. Papildomai, komanda rado naują KRAS (Y96D) mutaciją, kuris dar labiau keičia KRAS (G12C) baltymo struktūrą taip, kad jis nebebūtų veiksmingai blokuojamas dozrasibu, sotorasibo ar kitų inhibitorių. Tačiau, eksperimentai atskleidė, kad vienas KRAS (G12C) inhibitorius, kuris kitaip susiejamas su aktyvia KRAS būsena, vis tiek galėtų įveikti šį kelių mutantų KRAS baltymą.
„Mūsų rezultatai rodo racionalų skirtingų KRAS inhibitorių projektavimą, siekiant įveikti pacientų atsparumą KRAS (G12C) inhibitoriams, - sako Linas. - Be to, skirtingų mutacijų suartėjimas su RAS-MAPK reaktyvacija rodo, kad didesnis KRAS (G12C) inhibitorių poveikis gali būti derinamas su kitais vaistais, tokiais kaip pasroviui esantys RAS-MAPK kelio inhibitoriai. Tai visos sritys, kurias reikia toliau tyrinėti “.
Linas pabrėžia, kad šis tyrimas yra tik ledkalnio viršūnė. „Turime išplėsti savo išvadas ir geriau suprasti atsparumo mechanizmų apimtis pacientams, gydomiems KRAS (G12C) inhibitoriais ir kitais mutantui būdingais KRAS inhibitoriais, "Ji sako." Nuolatinės pastangos išsamiai suprasti atsparumo mutantams specifiniams KRAS inhibitoriams mechanizmus bus labai svarbios kuriant naujus terapinius metodus ir gerinant pacientų, sergančių KRAS mutantų vėžiu, priežiūrą. "