Lo studio rivela nuove mutazioni che rendono il cancro resistente alle terapie mirate al KRAS

Un gene chiamato KRAS è uno dei geni mutati più comunemente in tutti i tumori umani, e farmaci mirati che inibiscono la proteina espressa dal KRAS mutato hanno mostrato risultati promettenti negli studi clinici, con potenziali approvazioni da parte della Food and Drug Administration degli Stati Uniti previste entro la fine dell'anno.

Sfortunatamente, le cellule tumorali spesso sviluppano ulteriori mutazioni che le rendono resistenti a tali farmaci mirati, con conseguente ricaduta della malattia. Ora i ricercatori guidati da un team del Massachusetts General Hospital (MGH) hanno identificato i primi meccanismi di resistenza che possono verificarsi a questi farmaci e identificato strategie per superarli. I risultati sono pubblicati in Scoperta del cancro.

Una versione mutata di KRAS che si manifesta comunemente nelle cellule tumorali è chiamata KRAS (G12C), e produce una proteina KRAS mutata che consente alle cellule di crescere e diffondersi nel corpo.

Ora, con lo sviluppo di inibitori di KRAS(G12C), il panorama del trattamento per i tumori con mutazione KRAS è in rapida evoluzione. Gli inibitori di KRAS(G12C) adagrasib e sotorasib hanno recentemente dimostrato efficacia e sicurezza promettenti nei tumori avanzati con mutazione di KRAS(G12C) ."

Jessica J. Lin, dottore, Co-autore dello studio e medico curante, Centro per i tumori toracici e Centro Termeer per terapie mirate, Ospedale generale del Massachusetts

Sebbene queste possano essere terapie salvavita per molti pazienti, è prevista la resistenza ai farmaci. Tale è stato il caso di una donna in una prima sperimentazione clinica di adagrasib per il cancro ai polmoni. Dopo un'iniziale riduzione delle dimensioni del tumore, il suo tumore ha ricominciato a crescere.

Le analisi di Lin e dei suoi colleghi hanno rivelato varie nuove mutazioni tumorali oltre a KRAS (G12C). interessante, molte di queste mutazioni alla fine hanno riattivato la via di segnalazione guidata da KRAS nelle cellule (chiamata via RAS-MAPK), che è coinvolto nella crescita e nella divisione cellulare. Inoltre, il team ha trovato una nuova mutazione KRAS(Y96D), che altera ulteriormente la struttura della proteina KRAS(G12C) in modo che non sia più efficacemente bloccata da adagrasib, sotorasib o altri inibitori. Però, esperimenti hanno rivelato che un inibitore di KRAS(G12C), che si lega in modo diverso allo stato attivo di KRAS, potrebbe ancora superare questa proteina KRAS multi-mutante.

"I nostri risultati suggeriscono un ruolo per la progettazione razionale di distinti inibitori di KRAS per superare la resistenza agli inibitori di KRAS (G12C) nei pazienti, " dice Lin. "Inoltre, la convergenza di diverse mutazioni verso la riattivazione di RAS-MAPK suggerisce che il maggiore impatto per gli inibitori di KRAS (G12C) potrebbe essere in combinazione con altri farmaci come gli inibitori della via RAS-MAPK a valle. Queste sono tutte aree che devono essere ulteriormente esplorate".

Lin sottolinea che questo studio rappresenta solo la punta dell'iceberg. "Dobbiamo ampliare i nostri risultati e comprendere meglio la portata dei meccanismi di resistenza che si verificano nei pazienti trattati con inibitori di KRAS (G12C) e altri inibitori di KRAS specifici per mutanti, " afferma. "Gli sforzi in corso per comprendere in modo completo i meccanismi di resistenza agli inibitori KRAS specifici dei mutanti saranno fondamentali nello sviluppo di nuovi approcci terapeutici e nel miglioramento delle cure per i pazienti con tumori KRAS mutanti".

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