Studie zeigt neue Mutationen, die Krebs gegen KRAS-gerichtete Therapien resistent machen

Ein Gen namens KRAS ist eines der am häufigsten mutierten Gene bei allen menschlichen Krebsarten. und zielgerichtete Medikamente, die das von mutiertem KRAS exprimierte Protein hemmen, haben in klinischen Studien vielversprechende Ergebnisse gezeigt, mit möglichen Zulassungen durch die US-amerikanische Food and Drug Administration, die noch in diesem Jahr erwartet werden.

Bedauerlicherweise, Krebszellen entwickeln oft zusätzliche Mutationen, die sie gegen solche zielgerichteten Medikamente resistent machen, was zu einem Krankheitsrückfall führt. Nun haben Forscher unter der Leitung eines Teams am Massachusetts General Hospital (MGH) die ersten Resistenzmechanismen identifiziert, die bei diesen Medikamenten auftreten können, und Strategien zu ihrer Überwindung identifiziert. Die Ergebnisse werden veröffentlicht in Krebs Entdeckung.

Eine mutierte Version von KRAS, die häufig in Krebszellen vorkommt, heißt KRAS (G12C). und es produziert ein mutiertes KRAS-Protein, das es den Zellen ermöglicht, zu wachsen und sich im Körper auszubreiten.

Jetzt, mit der Entwicklung von KRAS(G12C)-Inhibitoren, die Behandlungslandschaft für KRAS-mutierte Krebserkrankungen entwickelt sich rasant weiter. Die KRAS(G12C)-Inhibitoren Adagrasib und Sotorasib haben kürzlich eine vielversprechende Wirksamkeit und Sicherheit bei fortgeschrittenen KRAS(G12C)-mutierten Krebsarten gezeigt ."

Jessica J.Lin, MD, Studien-Co-Lead-Autor und behandelnder Arzt, Zentrum für Brustkrebs und Termeer Zentrum für zielgerichtete Therapien, Allgemeines Krankenhaus von Massachusetts

Obwohl dies für viele Patienten lebensrettende Therapien sein können, Resistenzen gegen die Medikamente sind zu erwarten. Dies war bei einer Frau in einer frühen klinischen Studie mit Adagrasib bei Lungenkrebs der Fall. Nach einer anfänglichen Verkleinerung der Tumorgröße, ihr Tumor begann wieder zu wachsen.

Analysen von Lin und ihren Kollegen ergaben neben KRAS(G12C) verschiedene neue Tumormutationen. Interessant, viele dieser Mutationen reaktivierten schließlich den Signalweg, der von KRAS in den Zellen angetrieben wird (sogenannter RAS-MAPK-Weg), die an Zellwachstum und -teilung beteiligt ist. Zusätzlich, das Team fand eine neuartige KRAS(Y96D)-Mutation, die die Struktur des KRAS(G12C)-Proteins weiter verändert, so dass es nicht mehr effektiv durch Adagrasib blockiert wird, Sotorasib oder andere Inhibitoren. Jedoch, Experimente zeigten, dass ein KRAS(G12C)-Inhibitor, die auf andere Weise an den aktiven Zustand von KRAS bindet, konnte dieses multimutante KRAS-Protein noch überwinden.

„Unsere Ergebnisse legen nahe, dass das rationale Design verschiedener KRAS-Inhibitoren eine Rolle spielt, um die Resistenz gegen KRAS(G12C)-Inhibitoren bei Patienten zu überwinden. " sagt Lin. "Außerdem die Konvergenz verschiedener Mutationen in Richtung RAS-MAPK-Reaktivierung deutet darauf hin, dass die größere Wirkung von KRAS(G12C)-Inhibitoren in Kombination mit anderen Medikamenten wie nachgeschalteten RAS-MAPK-Signalweg-Inhibitoren liegen könnte. Das sind alles Bereiche, die weiter erforscht werden müssen."

Lin betont, dass diese Studie nur die Spitze des Eisbergs darstellt. „Wir müssen unsere Erkenntnisse erweitern und den Umfang der Resistenzmechanismen besser verstehen, die bei Patienten auftreten, die mit KRAS(G12C)-Inhibitoren und anderen mutantenspezifischen KRAS-Inhibitoren behandelt werden. ", sagt sie. "Laufende Bemühungen, die Mechanismen der Resistenz gegen mutantenspezifische KRAS-Inhibitoren umfassend zu verstehen, werden für die Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze und die Verbesserung der Versorgung von Patienten mit KRAS-mutierten Krebserkrankungen von entscheidender Bedeutung sein."

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