Študija razkriva nove mutacije, zaradi katerih je rak odporen na terapije, usmerjene v KRAS

Gen, imenovan KRAS, je eden najpogosteje mutiranih genov pri vseh vrstah raka pri ljudeh, in ciljna zdravila, ki zavirajo beljakovine, ki jih izraža mutirani KRAS, so v kliničnih preskušanjih pokazala obetavne rezultate, s potencialnimi odobritvami ameriške uprave za hrano in zdravila, ki bodo predvidoma pozneje letos.

Na žalost rakave celice pogosto razvijejo dodatne mutacije, zaradi katerih so odporne na takšna ciljna zdravila, kar ima za posledico ponovitev bolezni. Zdaj so raziskovalci pod vodstvom ekipe v Splošni bolnišnici Massachusetts (MGH) identificirali prve mehanizme odpornosti, ki se lahko pojavijo pri teh zdravilih, in opredelili strategije za njihovo premagovanje. Ugotovitve so objavljene v Odkritje raka.

Ena mutirana različica KRAS, ki se običajno pojavi v rakavih celicah, se imenuje KRAS (G12C), in proizvaja mutiran protein KRAS, ki omogoča rast in širjenje celic v telesu.

Zdaj, z razvojem zaviralcev KRAS (G12C), pokrajina zdravljenja raka, mutiranega s KRAS, se hitro razvija. Zaviralca KRAS (G12C) adagrasib in sotorasib sta nedavno pokazala obetavno učinkovitost in varnost pri napredovalih rakih, mutiranih po KRAS (G12C). . "

Jessica J. Lin, MD, Vodilni avtor študije in zdravnik, Center za raka prsnega koša in Termeerjev center za ciljno terapijo, Splošna bolnišnica Massachusetts

Čeprav so to lahko za mnoge bolnike rešilne terapije, pričakuje se odpornost na zdravila. Tako je bilo pri ženski v zgodnjem kliničnem preskušanju adagrasiba za pljučni rak. Po začetnem zmanjšanju velikosti tumorja, njen tumor je spet začel rasti.

Lin in njeni sodelavci so poleg KRAS (G12C) odkrili različne nove tumorske mutacije. Zanimivo je, mnoge od teh mutacij so nazadnje ponovno aktivirale signalno pot, ki jo v celicah poganja KRAS (imenovana pot RAS-MAPK), ki sodeluje pri rasti in delitvi celic. Poleg tega ekipa je našla novo mutacijo KRAS (Y96D), ki dodatno spremeni strukturo proteina KRAS (G12C), tako da ga adagrasib ne blokira več učinkovito, sotorasib ali druge zaviralce. Vendar pa poskusi so pokazali, da je en zaviralec KRAS (G12C), ki se na drugačen način veže na aktivno stanje KRAS, bi še vedno lahko premagal ta multi-mutirani protein KRAS.

"Naši rezultati kažejo na vlogo racionalne zasnove različnih zaviralcev KRAS pri premagovanju odpornosti na zaviralce KRAS (G12C) pri bolnikih, "pravi Lin." Poleg tega konvergenca različnih mutacij v smeri ponovne aktivacije RAS-MAPK kaže, da je lahko večji vpliv na zaviralce KRAS (G12C) v kombinaciji z drugimi zdravili, kot so zaviralci poti RAS-MAPK na nižji stopnji. To so vsa področja, ki jih je treba še raziskati. "

Lin poudarja, da ta študija predstavlja le vrh ledene gore. "Razširiti moramo svoje ugotovitve in bolje razumeti obseg odpornih mehanizmov, ki se pojavljajo pri bolnikih, zdravljenih z zaviralci KRAS (G12C) in drugimi mutantno specifičnimi zaviralci KRAS, "pravi." Stalna prizadevanja za celovito razumevanje mehanizmov odpornosti proti mutantom specifičnim zaviralcem KRAS bodo ključna pri razvoju novih terapevtskih pristopov in izboljšanju oskrbe bolnikov z rakom, mutiranim na KRAS. "

• Študija ponuja lokalizirano smer zdravljenja za vzrok Crohnove bolezni
• Nove klinične smernice AGA priporočajo uporabo IGB za debele bolnike