Optimalna režim trastuzumaba v kombinaciji z oksaliplatinske /kapecitabina v prvi liniji zdravljenja s HER2-pozitivnega napredovalega raka želodca (CGOG1001): multicentrično, preskušanje faze II

Optimalna režim trastuzumaba v kombinaciji z oksaliplatinske /kapecitabina v prvi liniji zdravljenja s HER2-pozitivnega napredovalega raka želodca (CGOG1001): multicentrično, preskušanje faze II
Abstract
Ozadje
študije Toga je pokazala, da trastuzumab plus kemoterapija podaljšala mediano preživetje pri bolnikih z rastjo človek za epidermalni rastni faktor receptorja 2 (HER2) -positive napredovalim rakom želodca. Med možnostmi za kemoterapijo, morda oksaliplatin biti tako učinkovit kot cisplatin, vendar se je izkazalo, da je bolj sprejemljivo. Da bi še bolj izboljšali možnosti zdravljenja bolnikov z napredovalim rakom želodca, smo izvedli študijo za oceno učinkovitosti in varnosti trastuzumaba plus oksaliplatina /kapecitabinom pri bolnikih z napredovalim rakom želodca HER2 pozitivno.
Metode
je bil CGOG1001 odprtino za multicentrična prospektivna študija faze II. Pri bolnikih z napredovalim rakom želodca kemoterapije-naivna HER2 pozitivni so bili upravičeni. Trastuzumab so dajali uvajalni odmerek 8 mg /kg, nato pa 6 mg /kg infuzije vsake 3 tedne (q3w). Oksaliplatin je upravlja kot 130 mg /m 2 infuzijo, q3w, do 6 ciklov. Kapecitabin 1.000 mg /m 2 je bila podana ustno dvakrat na dan 1-14, čemur sledi 7-dnevni interval počitka. Trastuzumab in kapecitabin nadaljevalo do napredovanja bolezni ali nesprejemljivo toksičnost. Primarna končna točka je bil objektivni odziv. Simon dvostopenjsko zasnovo (H 0 = 40%, H 1 = 60%, a = 0,05, p = 0,2), ki ga kriterijev odzivanja vrednotenja v trdih tumorjih je uporabljal 1.0.
Rezultati
petdeset-one bolnikov je bilo vključenih. Potrjen odziv je bil zabeležen pri 46 bolnikih. En bolnik je dosegla popolni odziv in 33 bolnikov doseglo delni odgovor (odziv 34/51 [66,7%] pri populaciji intent-to-treat). Mediana spremljanja, ko je bila 28,6 mesecev, s srednjo brez napredovanja preživetja 9,2 mesecev (95% interval zaupanja [IZ]: 6.5-11.6) in mediano celokupno preživetje (OS) 19,5 mesecev (95% IZ: 15.5- 26,0). Bolniki z razmerjem HER2 /CEP17 večjo od petih dosegli boljše OS (20,9 v primerjavi z 19,5 meseca, p
= 0,001). Najpogostejši neželeni učinki stopnje 3 ali več, so bili trombocitopenija (21,6%), nevtropenija (13,7%), anemija (5,9%) in levkopenija (3,9%).
Zaključek
dodatek trastuzumaba k oksaliplatinske /kapecitabinom dobro prenašali in rezultati so pokazali, spodbujanje učinkovitosti.
registracijo Trial
clinicaltrials.gov NCT01364493.
Ključne besede
Napredovali rak želodca HER2-pozitivnega Oksaliplatin trastuzumab kapecitabin Ozadje
Toga preskušanju faze III, odprta, randomizirana in kontrolirana sojenja, ki je ugotovila, da bolniki s človeško epidermalni rastni faktor receptorja 2 (HER2) - pozitiven napredno želodca ali raka gastroezofagealni, ki so prejeli trastuzumab in kapecitabin (fluoropirimidom) in cisplatin imeli boljše rezultate v primerjavi z bolniki, ki so prejemali le kemoterapijo [1]. Mediana preživetja brez napredovanja bolezni (PFS) v trastuzumabom plus kemoterapije skupine je bila 6,7 ​​meseca v primerjavi z 5,5 meseca v skupini samo s kemoterapijo. Mediana celokupnega preživetja (OS) je bil v skupini trastuzumabom (13,8 v primerjavi z 11,1 meseca v kemoterapije-le skupine) tudi izboljšala. Raziskovalna analiza bolnikov s tumorji z visoko stopnjo HER2 proteina pokazala mediano OS 16 mesecev, ki so dobivali trastuzumab in kemoterapijo v primerjavi z 11,8 meseca pri bolnikih, zdravljenih s kemoterapijo.
V klinični praksi je uporaba cisplatina zahteva hidracijo in vpliva na ledvice in prebavila, zaradi česar prenašanje poseben izziv za bolnike z rakom želodca. REAL2 raziskava je pokazala, da ima oksaliplatin najmanj enako učinkovitost in bolje prenašajo kot cisplatin v napredovalim rakom želodca [2]. Meta-analiza poskusov ML17032 in REAL2 je pokazala, da je bilo zdravljenje s kapecitabinom vrhunsko koristi OS v primerjavi s 5-FU kombinacij pri bolnikih z napredovalim rakom gastroezofagealno [3, 4]. V toga preskušanju je večina bolnikov je prejemala kapecitabin namesto 5-FU [1]. Nadalje se kapecitabin uporablja peroralno in tako lažje kot intravensko 5-FU. V skladu s smernicami, slojevit viri za upravljanje raka želodca od vrha Asian Onkološkem 2013 kapecitabin /oksaliplatin je raje zdravljenje prvega izbora za napredovalega raka želodca v državah vzhodne Azije [5]. Jing sod. pokazale, da dodajanje trastuzumab za oksaliplatinom poveča protitumorskega učinka in vitro
[6]. Vendar pa ni sedežem pozitivnih rezultatov za ta dvojice režimu v kombinaciji s trastuzumabom v napredovalem raku želodca. Zato je kitajska v prebavilih Oncology Group (CGOG) sprožili to multicentrični fazo II, bodoči klinično preskušanje (CGOG1001) za oceno učinkovitosti in varnosti trastuzumaba plus oksaliplatina /kapecitabinom kot prvi liniji zdravljenja za napredovalega raka želodca HER2 pozitivno.
Metode
primernost bolnika
bolnikih s predhodno nezdravljeno, HER2 pozitivnega (imunohistokemijske [IHC] 2 + /dual srebrne in situ
hibridizacije [DSISH] -positive ali IHC 3+, ocenila centralni laboratorij v Fudan univerze Shanghai Cancer Center), histološko potrjeni adenokarcinom želodca ali gastroezofagealnem prehodu z metastatskim /neoperabilnih lezije (i) so bili upravičeni. Bolniki z merljivo boleznijo v skladu z merili za ocenjevanje odziva v trdih tumorjih (kriterijih RECIST) 1,0, starost ≥ 18 let, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) rezultat 0-2, in so bili vključeni ustrezno organsko funkcijo kostnega mozga, jeter in ledvic. Vključeni bolniki so morali biti sposobni pri oralnem zdravila in je bilo treba v celoti vrniti kirurškim posegom (brez diagnostično biopsijo) izvedena v roku 4 tednov pred vstopom v študijo. Bolniki so bili izključeni, če so predhodno oksaliplatin ali predhodno sistemsko zdravljenje za napredovalo boleznijo (razen adjuvantno /neoadjuvantno kemoterapijo zaključena vsaj 6 mesecev pred vpisom). Bolniki s srčnim popuščanjem, bolezen koronarnih arterij ali miokardni infarkt v zadnjih 6 mesecih (izhodiščna levo iztisni delež levega prekata [LVEF] < 50% merjeno z ehokardiografijo), druga prejšnja malignosti v roku 5 let (razen nemelanomskega kožnega raka) in možgani so bili izključeni tudi metastaze (znane ali domnevne).
Vsi bolniki so zaključili informirano soglasje obliko pred vstopom v študijo. Študija je bila odobrena s strani odborov za etiko v 11 centrih (podrobnosti na seznamu odborov za etiko), in vsi postopki so bili v skladu z etičnimi standardi pristojni odbor na človeški eksperimentiranje (institucionalne in nacionalne) in z določbami Helsinške deklaracije iz leta 1964 in novejše različice.
Zdravljenje
trastuzumab (Herceptin®, Shanghai Roche Pharmaceuticals Limited) je bil uporabljen v uvajalni odmerek 8 mg /kg, čemur sledi 6 mg /kg infuzije vsake 3 tedne (q3w). Oksaliplatin (Eloxatin®, Sanofi Ltd) je bila upravlja kot 130 mg /m 2 infuzijo, q3w, do 6 ciklov. Kapecitabin 1.000 mg /m 2 (Xeloda®, Shanghai Roche Pharmaceuticals Limited) je bila podana ustno dvakrat na dan 1-14 sledi 7-dnevni premor. Trastuzumab in kapecitabin nadaljevalo do napredovanja bolezni ali nesprejemljivo toksičnost. prilagoditve odmerkov kemoterapije in trastuzumab terapijo prekinitev je bilo dovoljeno za upravljanje toksičnosti. Če LVEF pade za 10 točk od izhodiščne vrednosti in pod 50%, je trastuzumab zadrži in ponovno opravimo meritev LVEF v približno 3 tednih. Če LVEF ni izboljšalo ali poslabšalo, ali če je to klinično pomembno srčno popuščanje razvit, je resen razmislek o prekinitvi trastuzumaba, če so se zdele koristi za posameznega bolnika odtehtajo tveganja.
Ocen
Tumor odziv so ocenjeni v skladu na kriterijih RECIST 1.0. Izhodišče so bile splošne ocene tumor je v roku 21 dni pred začetkom zdravljenja z ustreznim ponovljiv tehniko (bodisi CT [CT] ali magnetno resonančno slikanje [MRI] skeniranje) za vse bolnike. Nadaljnji tumor ocene so bile izvedene v 6-tedenskih intervalih (± 7 dni) v prvem letu. Interval je bil podaljšan na 12 tednov v naslednjih letih. CT ali MRI skenira v prsih, trebuhu in medenici so bile izvedene na začetku in vključiti skenira za metastatskih lezij. Če bi bilo nobene poškodbe vidne v prsih, je X-ray namesto CT na naslednjih obiskih. CT /MRI je bil uporabljen na trebuh in medenice ob izhodišču in poznejših obiskih za vse bolnike. Če bolnik poročajo poslabšuje simptome, je bila ocena predvidena v najkrajšem možnem času. Srednja pregled CT in MRI rezultatov je bilo storjeno, da se zagotovi stopnja odziva je bila ocenjena pravilno.
Merili National Cancer Institute skupno terminologijo neželenih dogodkov različica 4.0 je bila uporabljena za oceno klinično varnost zdravljenja v tej študiji. Predmeti so bili ocenjeni glede neželenih učinkov na vsakem kliničnem obisku in za 6 mesecev po zadnjem vnosu raziskovanega zdravila. Ultrazvok je bila izvedena na 12 tednov za oceno srčne funkcije. Če LVEF zmanjšala ≥ 10%, je ultrazvok ponovi v roku 1 meseca.
Statistična analiza
je CGOG1001 odprta, multicentrična prospektivna faza študija II. Primarni opazovani dogodek je bil objektivne odzivnosti (ORR). Sekundarni opazovani dogodki so vključeni prenašanje PFS in OS. Da bi omejili velikost vzorca za prvo fazo in hkrati zmanjša tveganje za brez odziva v tej študiji, smo se odločili, Simon dvostopenjsko zasnovo za oceno učinkovitosti te sheme [7]. Zaradi enega samega nastavitev roko, da bi bilo bolj natančno meriti in primerjati ORR kot preživetja brez napredovanja. Velikost vzorca je bila določena, kot sledi hipotezo, ob predpostavki, H 0 = 0,40 (ničelne hipoteze) in H 1 = 0,60 (Alternativna hipoteza) s stopnjo pomembnosti 0,05 in močjo 80%. Rezultat je določeno velikost vzorca 46 bolnikov, porazdeljenih v dveh fazah. Če bi bilo sedem ali več potrjenih delnih odzivov (PRS) po prvih 16 bolnikov doseglo, je zaposlovanje podaljša do 46 bolnikih. Ob predpostavki, da je 10% stopnja osipa, so morali skupno število 51 bolnikov.
PFS je bila izračunana od prvega dne kemoterapije do datuma napredujočo boleznijo (PB) ali datum smrti, kar je prej. Datum cenzurira je bil zadnji datum spremljanju ali zadnji meritvi tumorja. OS je bila izračunana od dneva, ko je pacient dal informirano soglasje za datum smrti ali datum zadnje ocene, če je neznan datum smrti. Trajanje odziva (DOR) je bil definiran kot interval med prvim in potrdila objektivnega odgovora (popoln odziv [CR] ali PR) in PD ali zadnje nadaljevanje ocenjevanja. PFS, DOR in OS krivulje so bili ustvarjeni po metodi Kaplan-Meier. Stopnja statistične značilnosti je bila določena na P
< 0,05. SPSS verzija 16.0 je bila uporabljena za vse analize.
Rezultati
demografske značilnosti bolnikov in izhodiščne značilnosti
Od junija 2011 do avgusta 2012, so bili pregledani 362 bolnikov iz 13 centrov. Dvainsedemdeset bolniki so bili IHK 3+ ali IHC 2 + /DSISH-pozitiven in je bilo vključenih 51 bolnikov (intent-to-treat [ITT] prebivalstvo). Presečni dan off za analizo podatkov je bil 28. februar 2014. Slika 1 prikazuje razloge za neupravičenost in število bolnikov, vključenih v analizo. En bolnik je bil izključen zaradi pomanjkanja merljivo boleznijo po kriterijih RECIST 1.0. Srednja starost je bila 57 let (razpon 27-78). Enaintrideset bolnikov (60,8%), predstavljeni z jetrnimi metastazami. Trideset-štirih bolnikov (66,7%) so imeli črevesnega tipa bolezni, ki temelji na klasifikaciji Lauren [8]. Izhodiščne značilnosti bolnikov so prikazane v tabeli 1. Sl. 1 Študija diagram toka, ki prikazuje vse bolnike pregledani za vključitev v študijo in razlogi za neupravičenost
tabeli 1 pacientov značilnosti v izhodišču (N
= 51)
pacientov značilnosti
srednjo

%
Mediana starost, let (razpon)
57 (27-78)
seks
moški
36
70,6
Ženski
15
29,4
ocena ECOG
0-1
48
94,1
2
3
5.9
Primarni tumor stran
želodec
33
64,7
gastroezofagealnem prehodu
18
35,3
Vrsta raka želodca (ocenil osrednji laboratorij)
črevesne vrsto
34
66,7
tip difuzna
10
19,6
Mix vrsto
stanje 7
13,7
HER2
IHK 3+
38
74,5
IHC 2 +, Dual SISH +
13
25,5
HER2 razmerje /CEP17 ga dc-SISH
2,01-5,0
15
29,4
5,1-50
32
62,7
uspelo
4
7,8
Histologija
dobro nekoliko razlikujejo
24
47,1
Slabo razlikujejo (pečat obroč celic, nedoločen)
27
52,9
Obseg bolezni
lokalno napredovalega
7
13,7
metastatskega
44
86,3
Metastastic bolezni
jetra
31
60,8
Lung
13
25,5
Bone
2
3.9
jajčnikov
1
1.9
Lymphnodes
44
86,3
Pred želodca
Ne
45
88,2
Da
6
11,8
Predhodna adjuvantno kemoterapijo
ni
50
98,1
Da
1
1.9
Učinkovitost
mediano število ciklusov zdravljenja saj je bil 8 (razpon 1-32, skupno za 558 ciklov) in mediana spremljanja, ko je bil 28,6 meseca. Potrjen odziv je bil zabeležen pri 46 bolnikih (ena CR, 1,9%; 33 PR, 64,7%; 10 stabilna bolezen, 19,6%, dve PD, 3,9%;. Slika 2) Dva bolnika sta imela oceno odziva in dva bolniki so imeli zgodnji umik zdravljenje zaradi resnih neželenih učinkov. En primer je bil izgubljen za spremljanje, 44 primerov napredovala in 32 primerov umrlo do konca te študije. Mediana PFS je bila 9,2 meseca (95% interval zaupanja [IZ]:. 6,5-11,6; slika 3), in pričakuje, mediana OS je bil 19,5 meseca (95% IZ: 15,5-26,0). DOR je bila 10,9 meseca (95% IZ: 8,2-12,6). Fig. 2 Slap graf celotnega odziva ciljnih lezij, merjeno po kriterijih RECIST 1,0
Sl. 3 Kaplan-Meier krivulje preživetja brez napredovanja bolezni (a) in celokupno preživetje (b)
smo naredili še analizo za razlikovanje skupino, ki bi se lahko koristi več od trastuzumab plus oksaliplatinom /kapecitabinom. Ugotovili smo statistično pomembno povezanost med HER2 /CEP17 razmerjem in izboljšano OS. Razmerje mediana HER2 /CEP17 je bil 20 (razpon 2,01-50,0). Bolniki, ki so imeli razmerje HER2 /CEP17 o > 5 doživeli podaljšano OS (20,9 v primerjavi 19,5 mesecev; P
= 0.001, podatki niso prikazani). Analiza podskupin po starosti, ocena ECOG, lokacija osnovna bolezen, obseg bolezni, jetrnih metastaz in predhodno želodca niso bile povezane z velikimi razlikami v preživetje.
Varnost
pogostnost hematoloških in non-hematoloških neželenih učinkov, ki so prikazani v Tabela 2. najpogosteje poročani neželeni učinki (vseh stopenj) so levkopenija (66,7%), nevtropenija (64,7%), trombocitopenija (56,9%), slabost /bruhanje (54,9%) in disfunkcijo jeter (45,1%). Najpogostejši razred 3/4 hematološke toksičnosti so trombocitopenija (21,6%), nevtropenija (13,7%), anemija (5,9%) in levkopenijo (3,9%). Slabost /bruhanje (3,9%), driska (3,9%), sindrom roka-noga (3,9%) in nevrotoksičnost (3,9%) so bili pogosti razred 3/4 non-hematološke toksičnosti. Osem bolnikov je prišlo do resnih neželenih učinkov, vključno septični šok, pljučno tuberkulozo, bruhanje, zgornjega dela prebavil krvavitev, dvanajstnika papilarni lezije (ni potrjena s patologijo), gastroezofagealni anastomozni puščanja, trombocitopenijo in pilorično obstrukcijo. Dvanajstniku papilarni lezija ni bil povezan na študij zdravljenja; Zato je bilo zdravljenje ponovno uvesti po začasni prekinitvi. Tuberkulozi in anastomozni uhajanja so lahko bila prekinjena povezani z zdravljenjem in zdravljenje. Zgornja Krvavitve iz gastrointestinalnega trakta in piloricne obstrukcija bi lahko bila posledica PD. Bruhanje in trombocitopenija so lahko povezane s kemoterapijo, ki vodi do zgodnjega umika zdravljenja. En bolnik je umrl zaradi septičnega šoka, v drugem ciklu kemoterapije. Pacient je predstavila na začetku z metastazami v jetrih, slabim, hypoproteinemia in hypoglycemia.Table 2 toksičnost morda, verjetno ali zagotovo pripisati kemoterapijo (n
= 51)
Neželeni učinki
Grade 1
grade 2
3. stopnje
4. stopnje
Skupaj
No. bolnikov
(%)
No. bolnikov
(%)
No. bolnikov
(%)
No. bolnikov
(%)
No. bolnikov
(%)
Hematološka
levkopenija
15
29,4
17
33,3
1
1,96
1
1.96
34
66,7
Nevtropenija
13
25,5
13
25,5
5
9.8
2
3.9
33
64,7
Anemija
12
23,5
10
19,6
3
5,9
0
0
25
49,0
Thrombocytopenia
7
13.7
11
21.6
7
13.7
4
7.8
29
56.9
Non-hematological
Jetrna disfunkcija
19
37,3
3
5.9
1
1.9
0
0
23
45,1
slabost /bruhanje
15
29,3
11
21,6
2
3.9
0
0
28
54,9
Nevrotoksičnost
12
23.5
3
5.9
2
3.9
0
0
17
13,7
sindrom roka-živilske
12
23,5
5
9.8
2
3.9
0
0
19
37,3
anoreksija
8
15,7
0
0
1
1.9
0
0
9
17,6
driska
5
9.8
4
7,8
2
3.9
0
0
11
21,6
infuzijo reakcija
3
5.9
2
3.9
0
0
0
0
5
9.8
utrujenost
1
1.9
3
5.9
1
1.9
0
0
5
9.8
aritmija
2
3.9
3
5,9
0
0
0
0
5
9.8
šestih bolnikih je prišlo asimptomatski LVEF zmanjšanje ≥ 10% od izhodiščne vrednosti; pet od teh je imelo nivoje LVEF večji od 60% (tri na tednov 12, 24 in 36, ter dva med obdobju spremljanja). Šesti bolnik prekiniti trastuzumab zaradi asimptomatičnega LVEF pod 50% v tednu 12. trastuzumab je začasno prekinjen v dveh pacientov zaradi aritmije med 13. ciklusu, ampak so dobro prenašali ves preostanek ciklu zdravljenja. niso opazili srčno popuščanje
odmerek oksaliplatina je bilo treba pri 12 bolnikih zmanjšana zaradi neželenih učinkov. devet bolnikov je imelo hematološki toksičnosti (večinoma trombocitopenija in nevtropenija) in pri dveh bolnikih z izkušnjami, ki niso hematoloških toksični učinki. Večina zmanjšanja odmerka kapecitabina so bili zaradi ne-hematološke toksične učinke (15 bolnikov), medtem ko so dva zaradi hematološke toksične učinke, in sicer anemija.
Razprava
trastuzumab, anti-HER2 receptor monoklonskega protitelesa, se je izkazalo kot prvi ciljno zdravilo za izboljšanje OS v kombinaciji s kemoterapijo v napredovalem raku HER2 pozitivno želodca [1]. Na podlagi obetavnih rezultatih toga sojenja, so novi, cisplatina brez, manj strupene, bolj priročno, ki temelji na trastuzumab prve vrstice režimi, ki se preskuša v preskušanjih druge faze (NCT01359397, NCT01191697, NCT01503983, NCT01228045, NCT01461057) [9] . Rezultati te študije so podobni raziskavi Ryu et al, ki je pokazala, da je trastuzumab plus oksaliplatin /kapecitabin dobro učinkovitost kot prvi liniji kemoterapije v napredovalem raku HER2 pozitivno želodca [10]. Za ITT populaciji je ORR ugotovili v naši raziskavi je bil 66,7%, mediana PFS je bila 9,2 mesecev in pričakovati mediano OS je bil 19,5 meseca; te obetavne rezultati niso slabša od sojenja Toga [1].
povezanih s kemoterapijo toksičnimi učinki, ugotovljenimi v naši raziskavi so bili podobni tistim v drugih kliničnih preskušanjih [1, 2, 11], s trombocitopenijo (21,6%) in nevtropenijo (13,7%) so poročali kot najpogostejše razred 3/4 hematološke toksičnosti. Čeprav so bili najpogostejši non-hematološke toksičnosti v naši raziskavi moteno delovanje jeter in slabost /bruhanje, so bili v večini primerov blagi in reverzibilna. povezane z oksaliplatin trombocitopenija in moteno delovanje jeter lahko zlahka odpravili s prilagoditvijo odmerka. Resni neželeni učinki v tej raziskavi, so bile nekoliko višje kot Ryu et al poročali. Večina teh dogodkov, ki niso bili povezani z zdravljenjem. En bolnik s slabim umrl zaradi septičnega šoka, ki poudarja pomen varnostnih ukrepih in aktivno podporno zdravljenje. Dodatek trastuzumaba imela nobenega vpliva na kemoterapijo prenašanje. Čeprav je šest pacientov doživeli asimptomatski LVEF zmanjšanje ≥ 10% od izhodiščne vrednosti za redni nadzor, le eno bolniku preneha trastuzumab zaradi LVEF pod 50%. Dva bolnika opomogla od aritmije po začasni prekinitvi trastuzumaba. Redno spremljanje delovanja srca je bistveni del oskrbe bolnika med dajanjem trastuzumab.
Čeprav je zdravljenje, ki temelji na trastuzumab predstavlja standard oskrbe pacientov želodca z rakom HER2-pozitiven, koristi od tega režima ne sme biti tako velika, v nekaterih podskupinah bolnikov. Celovite analize so bile izvedene za identifikacijo bolnikov, ki bodo največ koristi od anti-HER2 usmerjeno terapijo. Gomez-Martin et al. poročalo o uporabi HER2 ravni genov ojačanja kot napovedni dejavnik za odziv na zdravljenje, ki temelji na trastuzumab in korist preživetja [12]. V tej študiji je 50 bolnikov, ki so imeli razmerje HER2 /CEP17 ≥4.45 preživela več kot 12 mesecev. Njihova mediano OS je bil v primerjavi z bolniki, ki imajo razmerje ≤4.45 bistveno izboljšala (mediana, 21,3 v primerjavi z 13,6 meseca; P
= 0,005). Opravili smo raziskovalno analizo razmerja HER2 /CEP17 za identifikacijo bolnikov, ki so najverjetneje koristi od trastuzumab plus oksaliplatinske /kapecitabin in ugotovila, da pri bolnikih s HER2 CEP17 razmerju >/; 5 dosegla bistveno boljši OS od tistih z razmerjem HER2 /CEP17 ≤ 5 (20,9 v primerjavi z 19,5 meseca; P
= 0,001). Raven HER2 pomnoževanja je treba obravnavati kot bistveno napovedni biološki marker za izbiro bolnikov, ki so najbolj verjetno, da koristi od zdravljenja, ki temelji na trastuzumab.
V času diagnoze, je bilo 4-14% bolnikov z rakom želodca jetrnih metastaz [13-15 ] in dolgoročno preživetje, je ponavadi težko doseči pri teh bolnikih. Li et al. analizirali preživetje 162 kitajskih bolnikov želodca raka z metastazami v jetrih, ki so doživeli sistemsko kemoterapijo ali lokalno zdravljenje [16]. Mediana OS je bila 9,5 mesecev. Eno in 2-letno stopnja preživetja je bila 28,4 in 4,3%, v tem zaporedju. Poleg tega je v analizi podskupine za toga sojenja, bolniki z visceralno (pljuč ali jeter) metastaze prejema manj od trastuzumaba v kombinaciji s kemoterapijo, kot pri celotni populaciji [1]. Rezultati naše raziskave so pokazali podobno mediano PFS (278 dni), pri bolnikih, ki so predstavljene z jetrnimi metastazami. Zato naj bi bilo vredno raziskati optimalnega režima trastuzumaba v kombinaciji s kemoterapijo pri bolnikih želodca z rakom, pri sinhronih zasevkov v jetrih. V zadnjem času so se začeli randomizirana, faze preskušanj III (NCT01450696, BO27798) na zahtevo s strani ameriške agencije za hrano in zdravila za oceno učinkovitosti povečanega odmerka trastuzumaba pri bolnikih z napredovalim rakom želodca z metastazami z dokumentirano jeter ali udeležbe na pljučih.
Vzdrževalno zdravljenje je pokazala več koristi v primerjavi z zaključku kemoterapije pri raku debelega črevesa in pljučnega raka [17-19]. Vendar pa ostaja vprašanje, ali lahko ta strategija zdravljenje izboljša preživetje pri bolnikih z napredovalim rakom želodca. svojo strategijo zdravljenja onkologi "je predpisati dovolj kemoterapijo za ohranjanje odziv do napredovanja ali nestrpnosti. Vendar pa je izziv, da še naprej kombinacijo kemoterapije z dobro toleranco v klinični praksi. Še več, bolniki želodca z rakom, ki so diagnosticirane v fazi imajo na splošno slabo stanje zmogljivosti [5]. V toga sojenja, je trastuzumab zasnovan tako, da se izvajajo do PD za povečanje klinične koristi, ne da bi negativno vplivanje na kakovost življenja [1]. Na podlagi objavljenih preliminarnih rezultatov preskušanja faze II, ki so pokazali obetavno učinkovitost za prvi liniji paklitakselom plus kapecitabinom pri raku želodca [20], in ker je priročno peroralno dajanje kapecitabina, smo optimizirali režim v sedanji študiji nadaljevati trastuzumab plus kapecitabin do PD in dokazali večje izboljšanje preživetja brez napredovanja bolezni, kot so ga opazili v toga sojenja. Zmanjšali smo raziskovanje oksaliplatinom z manj razred 3-4 periferno nevropatijo dogodkov (4%), kot v Ryu et al poročali. (11%). Zato je nadaljnje raziskovanje tega modela zdravljenja pri bolnikih z napredovalim rakom želodca je vredno. Na podlagi CLASSIC postopkom [11], je adjuvantno kemoterapijo s oksaliplatinske /kapecitabinom priporoča pri bolnikih z rakom faza II-III želodca, ki je prestal kurativna R0 resekcijo. Naši rezultati se lahko zagotovi utemeljitev za nadaljnje preiskave trastuzumaba in kemoterapijo kot adjuvantno zdravljenje pri bolnikih želodca z rakom HER2-pozitiven.
Zaključek
dodatek trastuzumaba k oksaliplatina /kapecitabinom za bolnike želodca z rakom še niso bili zdravljeni HER2-pozitiven je bil tudi prenašajo in so rezultati pokazali, spodbuden učinkovitost. Nadalje so potrebne študije obsežne ugotoviti koristi preživetje
Seznam odborov za etiko
Ta študija je bila sprejeta z etiko v Peking University Cancer Hospital.; Odbor za etiko bolnišnice Zhongshan; Odbor za etiko prvega odvisnimi bolnišnici Zhengzhou University; Odbor za etiko Splošne bolnišnice kitajske ljudske osvobodilne armade; Odbor za etiko Kitajske bolnišnice West, 81 Hospital Ljudske osvobodilne vojske; Odbor za etiko bolnišnice Rak kitajske akademije medicinskih znanosti; Odbor za etiko prvega odvisnimi Hospital Medical School of Zhejiang University; Odbor za etiko Jilin Provincial Cancer Hospital; Odbor za etiko bolnišnice Rak Harbin Medical University; Odbor za etiko Hebei Medical University četrtega bolnišnici; Odbor za etiko Shanghai prvih ljudi Hospital
Kratice
CGOG.
kitajski v prebavilih Oncology Group

CI:
interval zaupanja

CR:
popoln odgovor
CT:
CT
DOR:
trajanje odziva
DSISH:
dvojno srebro in situ
hibridizacija
ECOG:
vzhodni onkologijo Cooperative skupina
HER2:
rast človeškega epidermalni faktor receptor 2
IHC:
imunohistokemični

ITT:
intent-to-treat
LVEF:
iztisni delež levega prekata
MRI:
slikanje z magnetno resonanco
ORR:
objektivnem odgovoru
OS:
celokupnega preživetja

PD:
napredujoča bolezen
PFS:
preživetje brez napredovanja
PR:
delni odgovor
q3w:
vsake tri tedne
kriterijih RECIST:
kriterijev Response Evaluation v trdih tumorjih


SD:
stabilna bolezen
deklaracij
Potrditve
Zavedamo Shanghai Roche Pharmaceuticals Limited za zagotavljanje Herceptin® /Xeloda® in Sanofi za zagotavljanje Eloxatin ® za ta študij na brez stroškov. Zahvaljujemo profesor Weiqi Sheng od Shanghai Cancer Center, Fudan Univerze za zagotavljanje patološko analizo za to študijo. Zahvaljujemo se tudi Rundo mednarodne farmacevtske raziskave & Razvoj Co Ltd za zbiranje podatkov, študije monitor in statistične analize. Zahvaljujemo Abigale Miller iz Mudskipper Poslovno svetovanje Shanghai Ltd, ki je dala lektoriranje in angleške jezikovne storitve urejanje imenu Shanghai Roche Pharmaceuticals Ltd.
je to delo podpira National Natural Science Foundation Kitajske (št 81172110), National visoke tehnologije raziskovalnega in razvojnega programa (št 2006AA 02A 402-B02, 2012AA 02A 504), in Beijing Municipal Science & . Tehnološki program Komisije (št Z11110706730000)
Odpri AccessThis članek se razširja pod pogoji Creative Commons 4.0 Mednarodne License (http: //. Creativecommons org /licence /s /4. 0 /), ki omogoča neomejeno uporabo, distribucijo in razmnoževanje v katerem koli mediju, če daš ustrezen kredit izvirnega avtorja (-ev) in vira, poskrbi za povezavo do licence Creative Commons, in navesti, ali so bile narejene spremembe. Odprava Creative Commons Public Domain Posvetilo (http: //. creativecommons org /javna last /nič /1. 0 /) se uporablja za podatke, ki so na voljo v tem članku, razen če ni drugače navedeno
konkurirati. interesi
avtorji izjavi nimajo konkurenčnih interesov. prispevki
avtorjev
Ta rokopis je bil objavljen v imenu vseh članov skupine CGOG.

• Pomen vaba receptorja 3 (Dcr3) in zunanjim signalom urejeno kinaze 1/2 (Erk1 /2) v želodčni cancer
• Aegle marmelos sadni izvleček zaduši Helicobacter pylori lipopolisaharid inducirano oksidativni stres v Sprague Dawley rats