Optimaalinen hoito Trastutsumabin ja oksaliplatiinin /kapesitabiinilla ensilinjan hoitoon HER2-positiivisten edennyt mahasyöpä (CGOG1001): monikeskustutkimus, vaiheen II tutkimus

Optimaalinen hoito Trastutsumabin ja oksaliplatiinin /kapesitabiinilla ensilinjan hoitoon HER2-positiivisten edennyt mahasyöpä (CGOG1001): monikeskustutkimus, vaiheen II tutkimus
tiivistelmä
tausta
TOGA Tutkimus osoitti, että trastutsumabi plus kemoterapian pidensi taudin eloonjäämisen potilailla, joilla on ihmisen epidermaalisen kasvutekijän reseptori 2 (HER2) -positiivinen edennyt mahasyöpä. Joukossa kemoterapia vaihtoehdot, oksaliplatiini saattaa olla yhtä tehokas kuin sisplatiini, mutta on osoittautunut enemmän siedettävä. Parantaakseen edelleen hoitovaihtoehtoja potilaille, joilla on edennyt mahasyöpä, me käynnistänyt tutkimuksen, tehoa ja turvallisuutta trastutsumabi plus oksaliplatiinin /kapesitabiinilla HER2-positiivinen edennyt mahasyöpä. Tool Menetelmät
CGOG1001 oli Avoin- etiketti, prospektiivinen vaiheen II tutkimuksessa. Potilaat, joilla on kemoterapian naiivi HER2-positiiviset edennyt mahasyöpä olivat oikeutettuja. Trastutsumabi annettiin kyllästysannoksena 8 mg /kg ja sen jälkeen 6 mg /kg infuusio 3 viikon välein (q3w). Oksaliplatiini oli ylläpitäjä kuin 130 mg /m 2 infuusio, q3w, enintään 6 sykliä. Capecitabine 1000 mg /m 2 annettiin suun kautta kahdesti päivässä päivinä 1-14 seuraa 7 vuorokauden tauko välein. Trastutsumabi ja kapesitabiinia jatkettiin taudin etenemiseen saakka tai sietämätöntä toksisuutta. Ensisijainen päätepiste oli objektiivinen hoitovaste. Simon kaksivaiheinen malli (H 0 = 40%, H 1 = 60%, α = 0,05, β = 0,2), jonka Response arviointiperusteet kiinteitä kasvaimia 1.0 sovellettiin.
Tulokset
viisikymmentäyksi potilasta otettiin. Vahvistettu vaste kirjattiin 46 potilasta. Yksi potilas saavutti täydellisen vasteen ja 33 potilasta saavutti osittaisen vasteen (vastausprosentti 34/51 [66,7%] intent-to-treat). Mediaani seuranta-aika oli 28,6 kuukautta, mediaani ilman taudin etenemistä 9,2 kk (95% luottamusväli [CI]: 6,5-11,6) ja mediaani kokonaiselinaika (OS) 19,5 kk (95% CI: 15.5- 26.0). Potilaat, joilla on HER2 /CEP17 suhde on suurempi kuin viisi Parantuneen OS (20,9 vs. 19,5 kuukautta, p
= 0,001). Yleisimmät haittatapahtumat Asteen 3 tai yli olivat trombosytopenia (21,6%), neutropenia (13,7%), anemia (5,9%) ja leukopenia (3,9%).
Päätelmä
lisäys trastutsumabi oksaliplatiinille /kapesitabiini oli hyvin siedetty ja tulokset lupaavia teho-. Trial rekisteröinti
ClinicalTrials.gov NCT01364493.
avainsanat
Advanced mahasyövän HER2-positiiviset Oksaliplatiini Trastutsumabi Capecitabine Taustaa
TOGA tutkimus oli faasin III avoimessa satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa, että osoitetaan, että potilailla, joilla on ihmisen epidermaalisen kasvutekijän reseptori 2 (HER2) - positiivinen kehittynyt mahalaukun tai ruokatorven syöpä, jotka saivat trastutsumabin plus kapesitabiinin (fluoripyrimidiinisyöpälääkkeen) ja sisplatiinin oli parempia tuloksia verrattuna potilaisiin, jotka saivat kemoterapiaa yksinään [1]. Mediaani ilman taudin etenemistä (PFS) on trastutsumabi plus kemoterapia ryhmä oli 6,7 kuukautta, kun se oli 5,5 kuukautta kemoterapia-ainoa ryhmä. Mediaani kokonaiselossaoloaika (OS) oli myös parantunut trastutsumabilla ryhmässä (13,8 vs. 11,1 kuukautta kemoterapiassa yksin -ryhmässä). Tutkimusanalyysi potilaiden, joiden kasvaimet olivat korkeita HER2-proteiinin osoitti mediaani 16 kuukauden niille hoidettu trastutsumabilla plus kemoterapia vs. 11,8 kuukautta niille kemoterapiaa yksinään.
Kliinisessä käytössä käyttö sisplatiinin edellyttää nesteytyksestä , ja vaikutukset munuaisten ja ruoansulatuskanavan, joten siedettävyyttä erityisen haastavaa mahasyövän potilaille. Real2 tutkimukset ovat osoittaneet, että oksaliplatiini on vähintään yhtä teho ja on paremmin siedetty kuin sisplatiinin edennyt mahasyöpä [2]. Meta-analyysi ML17032 ja real2 kokeet osoittivat, että kapesitabiinia perustuva terapia oli ylivoimainen OS etuja verrattuna 5-FU yhdistelmät potilailla, joilla on kehittynyt ruokatorven syöpä [3, 4]. Vuonna toga tutkimuksessa, suurin osa potilaista sai kapesitabiinin sijaan 5-FU [1]. Edelleen, kapesitabiini annetaan suun kautta ja siten, helpompaa kuin laskimoon 5-FU. Mukaan resursseja ositettu hallinnointia varten ohjeet mahasyövän Aasian Oncology Summit 2013, kapesitabiini /oksaliplatiini on edullinen ensilinjan hoitoon pitkälle mahasyövän Itä-Aasian maissa [5]. Jing, et ai. osoittivat, että lisäämällä trastutsumabi oksaliplatiinille lisää antituumorivaikutus in vitro
[6]. Kuitenkaan ole vahvistettu myönteisiä tuloksia tähän kaksinkertainen hoito yhdistettynä trastutsumabi pitkälle mahasyövässä. Siksi Kiinan Ruoansulatuskanavan Oncology Group (CGOG) aloitti tämän monikeskustutkimus, vaihe II, mahdollisille kliinisessä tutkimuksessa (CGOG1001), tehoa ja turvallisuutta trastutsumabi plus oksaliplatiinia /kapesitabiinia ensilinjan hoitoon HER2-positiiviset edennyt mahasyöpä.
menetelmät
Potilaan kelpoisuus
Potilaita, joilla on aiemmin hoitamaton, HER2-positiiviset (immunohistokemiallinen [IHC] 2 + /dual hopea in situ
-hybridisaatio [DSISH] -positiivisen, tai IHC 3+, arvioi Keskuslaboratorioliiketoiminnan Fudanin yliopiston Shanghai Cancer Center), histologisesti varmennettu adenokarsinooma mahan tai ruokatorven risteykseen metastaattinen /irresectable leesio (t) olivat oikeutettuja. Potilaat, joilla mitattavissa oleva tauti mukaan Response arviointiperusteet kiinteitä kasvaimia (RECIST) 1,0, ikä ≥18 vuotta, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2, ja riittävä elintoiminnot luuytimen, maksan ja munuaisten olivat mukana. Osallistuneista potilaista oli pystyttävä vastaamaan suun kautta lääkitys ja oli täysin toipunut minkä tahansa leikkauksen (poislukien diagnostiset biopsia) suoritetaan 4 viikon kuluessa ennen tutkimukseen osallistumista. Potilaat suljettiin pois, jos he olivat saaneet edellisenä oksaliplatiinia tai aikaisempi systeeminen hoito edenneen taudin (paitsi adjuvantti /neoadjuvanttikemoterapian suorittanut vähintään 6 kuukautta ennen tutkimukseen). Potilaat, joilla on sydämen vajaatoiminta, sepelvaltimotauti tai sydäninfarkti edeltäneiden 6 kk (lähtötilanteessa vasemman kammion ejektiofraktio [LVEF] < 50% mitattuna ultraäänitutkimuksessa), muiden aikaisempien maligniteetti 5 vuoden kuluessa (lukuun ottamatta ei-melanooma ihosyöpä) ja aivojen etäpesäke (tunnettu tai epäilty) on myös suljettu pois.
Kaikki potilaat suorittanut tietoisen suostumuksen muotoon ennen tutkimukseen osallistumista. Tutkimuksen hyväksyi eettisten komiteoiden 11 keskusten (tiedot luettelossa eettisten komiteoiden), ja kaikki menettelyt olivat mukaisia ​​eettisiä vastaavan valiokunnan ihmisten kokeilu (institutionaalisten ja kansallisen) ja Helsingin julistuksen 1964 ja uudemmissa versioissa.
Treatment
Trastutsumabi (Herceptin®, Shanghai Roche Pharmaceuticals Limited) annettiin kyllästysannoksena 8 mg /kg ja sen jälkeen 6 mg /kg infuusio 3 viikon välein (q3w). Oksaliplatiini (Eloxatin®, Sanofi Ltd) ylläpitäjä kuin 130 mg /m 2 infuusio, q3w, jopa 6 jaksoa. Capecitabine 1000 mg /m 2 (Xeloda®, Shanghai Roche Pharmaceuticals Limited) annettiin suun kautta kahdesti päivässä päivinä 1-14 seuraa 7 päivän tauko. Trastutsumabi ja kapesitabiinia jatkettiin taudin etenemiseen saakka tai sietämätöntä toksisuutta. Annoksen muuttaminen kemoterapian ja trastutsumabi hoidon keskeytys annettiin hoitaa myrkyllisyys. Jos LVEF laskenut 10 pistettä lähtöarvosta ja alle 50%, trastutsumabin pidätetty ja toista ejektiofraktion mittaus noin 3 viikon kuluessa. Jos LVEF ei parane tai huonontunut, tai jos kliinisesti merkittävä sydämen vajaatoiminta kehittyi, lopettamista trastutsumabin vakavasti harkittava, ellei hyötyä potilaan katsottiin suuremmat kuin riskit.
Arvioinnit
Tuumorivaste arvioitiin ja RECIST 1,0. Baseline yleinen kasvain arvioinnit tehtiin 21 päivän kuluessa ennen hoidon aloituksesta sopivalla toistettavissa tekniikka (joko tietokonetomografia [TT] tai magneettikuvaus [MRI] scan) kaikilla potilailla. Follow-up kasvainta arvioinnit suoritettiin 6 viikon välein (± 7 päivää) ensimmäisen vuoden aikana. Aikaväli pidennettiin 12 viikkoon seuraavina vuosina. CT tai MRI rintakehän, vatsan ja lantion tehtiin lähtötilanteessa ja mukana etsii etäpesäkeleesioita. Jos vauriot olivat näkyvissä rinnassa, röntgen- sijasta CT seuraavilla kerroilla. CT /MRI käytettiin vatsan ja lantion lähtötilanteessa ja seuraavien käyntien kaikille potilaille. Jos potilas kertoi heikkenee oireita, arviointi oli määrä niin pian kuin mahdollista. Keski tarkastelu CT ja MRI tuloksia tehtiin varmistamaan hoitovaste arvioitiin tarkasti.
National Cancer Institute Common Terminology Criteria for haittavaikutukset 4.0 käytettiin arvioimaan kliinisen turvallisuuden hoitojen tässä tutkimuksessa. Koehenkilöille arvioitiin haittavaikutusten jokaisen klinikan käynnin ja 6 kuukautta viimeisen saannin tutkimuslääkettä. Ultraääni suoritettiin 12 viikon välein arvioida sydämen toimintaa. Jos LVEF pieneni ≥10%, ultraääni toistettiin 1 kuukauden kuluessa.
Tilastollinen analyysi
CGOG1001 oli Avoimessa, prospektiivinen vaiheen II tutkimuksessa. Ensisijainen päätepiste oli objektiivinen hoitovaste (ORR). Toissijaisia ​​päätetapahtumia olivat siedettävyys, PFS ja OS. Rajoittamaan otoksen koko ensimmäisen vaiheen ja samalla vähentävät reagoimattomat tässä tutkimuksessa, päätimme Simon kaksivaiheinen malli tehokkuuden arvioimiseksi tämän hoito [7]. Koska yksihaarainen ympäristössä, se olisi tarkempi mitata ja verrata ORR kuin PFS. Näytteen koko määritettiin follow hypoteesia, olettaen H 0 = 0,40 (nollahypoteesi) ja H 1 = 0,60 (vaihtoehtoinen hypoteesi) kanssa merkitsevyystasolla 0,05 ja teho 80%. Tuloksena määritetty näytteen koko on 46 potilasta jaetaan kahdessa vaiheessa. Jos seitsemän tai useampi vahvistettu osittainen vaste (PR:) saavutettiin, kun ensimmäinen 16 potilasta, rekrytointi jatkettiin jopa 46 potilasta. Olettaen 10% keskeyttäneiden määrän, joka on yhteensä 51 potilasta tarvita.
PFS laskettiin kemoterapian ensimmäisenä päivänä asti etenevä sairaus (PD) tai kuolinpäivä, kumpi tapahtui ensin. Sensuroivat päivämäärä oli viimeinen seurannan tai viime kasvaimen mittauksen. OS laskettiin päivästä potilaasta antoivat tietoisen suostumuksensa kuolinpäivä tai viimeisimmän arvion jos kuolinpäivä oli tuntematon. Vasteen kesto (DOR) määriteltiin väli ensimmäinen vahvistettu tavoite (täydellinen vaste [CR] tai PR) ja PD tai viimeisen seuranta-arviointi. PFS, DOR ja OS dikäyrät käyttämällä Kaplan-Meier-menetelmällä. Taso tilastollista merkitsevyyttä asetettiin P
< 0,05. SPSS versio 16.0 käytettiin kaikissa analyyseissä.
Tulokset
Potilaiden demografiset ja lähtötilanteen ominaisuudet
Kesäkuusta 2011 elokuuta 2012, 362 potilasta 13 keskuksista seulottiin. Seitsemänkymmentä kaksi potilasta oli IHC 3+ tai IHC 2 + /DSISH-positiivisten ja 51 potilasta otettiin (intent-to-treat [ITT] väestöstä). Cut-off date tietojen analysointia oli 28. helmikuuta 2014. Kuvassa 1 syistä ei ole tukikelpoinen ja potilaiden määrä mukaan analyysiin. Yksi potilas jätettiin pois puutteessa mitattavissa oleva tauti mukaan RECIST 1.0. Mediaani-ikä oli 57 vuotta (vaihteluväli 27-78). Kolmekymmentä potilasta (60,8%) esittelyyn maksametastaaseihin. Kolmekymmentä neljä potilasta (66,7%) oli suoliston-tyyppinen sairaus, joka perustuu Lauren luokitteluun [8]. Potilaiden ominaisuudet lähtötilanteessa esitetään taulukossa 1. Kuva. 1 Tutkimus vuokaavio kaikki potilaat seulotaan sisällytettäväksi tutkimukseen ja syyt Kelpaamattomuuden
Taulukko 1 Potilaiden ominaisuudet lähtötilanteessa (N
= 51) B Potilaiden ominaisuudet
mediaani

%
mediaani ikä, vuotta (vaihteluväli)
57 (27-78)
Sukupuoli
Mies
36
70,6
Female
15
29,4
ECOG pisteet
0-1
48
94,1
2
3
5,9
Ensisijainen kasvainpaikkaa
vatsaan
33
64,7
Ruokatorven risteys
18
35,3
tyyppi mahasyövän (arvioitiin keskuslaboratoriossa) B Suoliston tyyppi
34
66,7
Diffuusi tyyppi
10
19,6
Sekoita tyyppi
7
13,7
HER2 tila
IHC 3+
38
74,5
IHC 2 +, Dual SISH +
13
25,5
HER2 /CEP17 suhde dc-SISH
2,01-5,0
15
29,4
5,1-50
32
62,7
epäonnistui
4
7,8
Histology
Hyvin kohtuullisesti erilaistunut
24
47,1
Huonosti eriytetty (sormuksensa solu, määrittelemätön)
27
52,9
laajuus taudin
Paikallisesti edennyt
7
13,7
Metastaattinen
44
86,3
metastasoituneen taudin
Maksa
31
60,8
Lung
13
25,5
Bone
2
3,9
Munasarjojen
1
1,9
Lymphnodes
44
86,3
Prior gastrectomy
ei
45
88,2
Kyllä
6
11,8
Ennen adjuvanttihoitoa
ei
50
98,1
Kyllä
1
1.9
Teho
mediaanilukumäärä hoitojaksoja annetaan oli 8 (1-32, yhteensä 558 jaksoa) ja mediaani seuranta-aika oli 28,6 kuukautta. Vahvistettu vaste tallennettiin 46 potilasta (yksi CR, 1,9%; 33 PR, 64,7%; 10 stabiili tauti, 19,6%, kaksi PD, 3,9%, Fig. 2) Kahdella potilaalla oli vastausta arviointiin ja kahdella potilaalla oli varhainen vetäytyminen hoitoa, koska vakavia haittavaikutuksia. Yksi tapaus katosi seurannasta, 44 tapausta eteni ja 32 tapauksessa kuoli loppuun mennessä tämän tutkimuksen. Mediaani PFS oli 9,2 kuukautta (95%: n luottamusväli [CI]: 6,5-11,6, Fig. 3) ja odotettu mediaani oli 19,5 kuukautta (95% CI: 15,5-26,0). DOR oli 10,9 kuukautta (95% CI: 8,2-12,6). Kuva. 2 Waterfall juoni kokonaisvaste kohde vaurioiden mitataan RECIST 1.0
Fig. 3 Kaplan-Meier -käyrät ilman taudin etenemistä (a) ja kokonaiseloonjääminen (b) B Teimme lisäanalyysin erottaa ryhmästä, joka saattaa mahdollisesti hyötyvät enemmän trastutsumabi plus oksaliplatiini /kapesitabiinia. Löysimme tilastollisesti merkitsevä korrelaatio HER2 /CEP17 suhde ja parannettu käyttöjärjestelmä. Mediaani HER2 /CEP17 suhde oli 20 (vaihteluväli 2,01-50,0). Potilaat, joilla oli HER2 /CEP17 suhde > 5 kokenut pitkäaikainen OS (20,9 vs. 19,5 kuukautta; P
= 0,001, tuloksia ei ole esitetty). Alaryhmäanalyyseissa iän, ECOG pisteet, ensisijainen tauti sijainti, sairauden laajuudesta, maksametastaaseihin ja ennen gastrectomy ei liity merkittäviä eroja selviytymistä.
Turvallisuus
taajuudet hematologisten ja ei-hematologisten haittavaikutusten näkyvät Taulukko 2. yleisimmin ilmoitettuja haittavaikutuksia (kaikki asteet) olivat leukopenia (66,7%), neutropenia (64,7%), trombosytopenia (56,9%), pahoinvointi /oksentelu (54,9%) ja maksan vajaatoiminta (45,1%). Yleisin laatu 3/4 luuydintoksisuuden olivat trombosytopenia (21,6%), neutropenia (13,7%), anemia (5,9%) ja leukopenia (3,9%). Pahoinvointia /oksentelua (3,9%), ripuli (3,9%), käsi-jalka-oireyhtymä (3,9%) ja neurotoksisuus (3,9%) olivat yleisiä asteen 3/4 ei-luuydintoksisuuden. Kahdeksalla potilaalla esiintyi vakavia haittavaikutuksia kuten septinen sokki, keuhkotuberkuloosi, oksentelu, ylemmän ruoansulatuskanavan verenvuoto, pohjukaissuolen papillaarinen vaurio (ei vahvistettu patologia), gastroesofageaalinen anastomoottisia vuotaa, trombosytopenia ja mahanportin ahtauma. Pohjukaissuolen papillaarisen vaurio ei liittynyt tutkimushoitoon; Siksi hoito on toistettu jälkeen tilapäisen keskeytyksen. Tuberkuloosi ja anastomoottisia vuoto oli mahdollisesti hoitoon liittyviä ja hoitoon keskeytettiin. Ylemmän ruoansulatuskanavan verenvuoto ja mahanportin ahtauma saattanut johtua PD. Oksentelu ja trombosytopenia olivat mahdollisesti liittyvät kemoterapiaan, joka johtaa varhaiseen hoito lopetetaan. Yksi potilas kuoli septisen sokin toisella kemoterapiajakson. Potilaalla lähtötilanteessa kanssa maksametastaaseista, huono suorituskyky, hypoproteinemia ja hypoglycemia.Table 2 myrkyllisyys mahdollisesti, todennäköisesti tai varmasti johtuu kemoterapian (n
= 51) B haittatapahtumat
Grade 1
Grade 2
asteen 3
4. asteen
Yhteensä
No. Potilaiden
(%)
No. Potilaiden
(%)
No. Potilaiden
(%)
No. Potilaiden
(%)
No. Potilaiden
(%)
Hematologinen
leukopenia
15
29,4
17
33,3
1
1,96
1
1.96
34
66,7
Neutropenia
13
25,5
13
25,5
5
9,8
2
3,9
33
64,7
Anemia
12
23,5
10
19,6
3
5,9
0
0
25
49,0
Thrombocytopenia
7
13.7
11
21.6
7
13.7
4
7.8
29
56.9
Non-hematological
Maksan toimintahäiriö
19
37.3
3
5,9
1
1,9
0
0
23
45,1
Pahoinvointi /oksentelu
15
29,3
11
21,6
2
3.9
0
0
28
54,9
Neurotoksisuus
12
23,5
3
5,9
2
3.9
0
0
17
13,7
Käsin ruoka oireyhtymä
12
23,5
5
9,8
2
3.9
0
0
19
37,3
anoreksia
8
15,7
0
0
1
1,9
0
0
9
17,6
Ripuli
5
9,8
4
7,8
2
3.9
0
0
11
21,6
infuusioreaktio
3
5,9
2
3.9
0
0
0
0
5
9,8
väsymys
1
1,9
3
5,9
1
1,9
0
0
5
9,8
rytmihäiriöt
2
3,9
3
5,9
0
0
0
0
5
9,8
kuudelle potilaalle oireeton LVEF: n aleneminen ≥10% lähtötilanteesta; Viidellä näistä oli LVEF pitoisuudeltaan yli 60% (kolme viikoilla 12, 24, ja 36, ​​ja kaksi aikana seurantajakson aikana). Kuudes potilas lopetettu trastutsumabi takia oireeton LVEF alle 50% viikolla 12. Trastutsumabi keskeytyi tilapäisesti kahdella potilaalla johtuen rytmihäiriöiden aikana 13. syklin, mutta oli hyvin siedetty koko jäljellä olevan hoitojakson. Ei sydämen vajaatoimintaa raportoitiin.
Oksaliplatiiniannosta oli pienennettävä haittavaikutusten takia 12 potilaalle: yhdeksän potilailla oli hematologisen myrkyllisyyden (enimmäkseen trombosytopenia ja neutropenia) ja kaksi potilasta koki ei-luuydintoksisuuden. Suurin osa Kapesitabiiniannos vähennykset johtuivat ei-hematologisten toksisuuksien (15 potilasta) ja kaksi johtui luuydintoksisuuden eli anemia.
Keskustelu
Trastutsumabi, anti-HER2-reseptorin monoklonaalista vasta-ainetta, on tullut ensimmäisenä kohdistuva lääkkeiden parantaa OS yhdistettynä kemoterapiaan kehittyneissä HER2-positiivisen mahasyövän [1]. Perustuen lupaavia tuloksia Togan tutkimuksessa, uusi, sisplatiini-vapaa, vähemmän myrkyllisiä, helpompaa, trastutsumabi-pohjainen ensilinjan hoito testataan parhaillaan vaiheen II kokeissa (NCT01359397, NCT01191697, NCT01503983, NCT01228045, NCT01461057) [9] . Tulokset Tämän tutkimuksen ovat samanlaisia ​​tutkimuksen Ryu et al, joka osoitti, että trastutsumabi plus oksaliplatiini /kapesitabiini oli hyvä teho ensilinjan kemoterapiaa in HER2-positiiviset edennyt mahasyöpä [10]. Sillä ITT, ORR havaittu tutkimuksessamme oli 66,7%, mediaani PFS oli 9,2 kuukautta, ja odotettu mediaani oli 19,5 kuukautta; Näiden lupaavien tulokset eivät ole huonompia kuin Toga tutkimus [1].
Kemoterapia liittyvä todettu haittavaikutuksina tutkimuksessamme olivat samanlaisia ​​kuin muissa kliinisissä tutkimuksissa [1, 2, 11], joilla on trombosytopenia (21,6%) ja neutropenia (13,7%) raportoidaan yleisin laatu 3/4 luuydintoksisuuden. Vaikka yleisin ei-luuydintoksisuuden tutkimuksessamme olivat maksan vajaatoiminta ja pahoinvointia /oksentelua, useimmiten olivat lieviä ja palautuvia. Oksaliplatiini liittyvät trombosytopeniaa ja maksan vajaatoiminta voidaan hallita helposti annosta muuttamalla. Raportoitu vakavia haittavaikutuksia tässä tutkimuksessa olivat hieman korkeammat kuin Ryu et al raportoitu. Suurin osa näistä tapauksista eivät liity hoitoon. Yksi potilas suorituskyvyltään heikoilla kuoli septisen sokin, joka korostetaan varotoimia ja aktiivisen tukihoitoa. Lisääminen trastutsumabi ei ollut vaikutusta kemoterapiaa siedettävyyttä. Vaikka kuudelle potilaalle oireeton LVEF: n aleneminen ≥10% lähtötasosta säännöllistä valvontaa, vain yksi potilas lopetettiin trastutsumabi takia LVEF alle 50%. Kaksi potilasta toipunut rytmihäiriö jälkeen tilapäisiä trastutsumabi. Säännöllinen sydänseurantaa on tärkeä osa potilaan hoidon antamisen aikana trastutsumabi.
Vaikka trastutsumabi perustuvaa hoitoa edustaa hoidon taso HER2-positiivisten mahasyöpäpotilaista, hyötyy tästä hoito ei välttämättä ole yhtä suuri joissakin alaryhmissä potilaista. Kattavat analyysit on tehty tunnistamaan potilaita, jotka hyötyvät eniten anti-HER2 täsmähoitoihin. Gomez-Martin et ai. raportoitu käytön HER2-geenin monistuksen tasolla ennakoiva tekijä vaste trastutsumabi-perustuvaa hoitoa ja eloonjäämistä hyötyä [12]. Tässä tutkimuksessa 50 potilasta, joilla oli HER2 /CEP17 suhde ≥4.45 elossa yli 12 kuukautta. Heidän mediaani parani merkittävästi verrattuna potilaisiin, joiden suhde ≤4.45 (mediaani, 21,3 vs. 13,6 kuukautta; P
= 0,005). Teimme valmisteleva analyysi HER2 /CEP17 suhde tunnistaa potilaat, jotka olisivat todennäköisimmin hyötyvät trastutsumabille plus oksaliplatiini /kapesitabiinia ja havaittiin, että potilaat, joilla on HER2 /CEP17 suhde > 5 saavutetaan huomattavasti parantunut OS kuin HER2 /CEP17 suhde ≤5 (20,9 vs. 19,5 kuukautta; P
= 0,001). HER2 vahvistus olisi harkittava huomattavasti ennustavan biomarkkereiden valitsemiseksi potilaille, jotka todennäköisimmin hyötyvät trastutsumabi-pohjainen terapia.
Tuolloin diagnoosi, 4-14% mahasyövän potilaista oli maksametastaaseja [13-15 ] ja pitkäaikainen säilyminen on yleensä vaikea saavuttaa näillä potilailla. Li et ai. analysoi selviytymisen 162 kiinalaisen mahasyövän maksan metastaaseja, joille tehtiin systeemistä kemoterapiaa tai paikalliseen käsittelyyn [16]. Mediaani OS oli 9,5 kuukautta. Yksi- ja 2-vuoden eloonjäämisluvut olivat 28,4 ja 4,3%, tässä järjestyksessä. Lisäksi alaryhmä analyysi Togan tutkimuksessa potilaat, sisäelinten (keuhko- tai maksa) etäpesäkkeiden saivat vähemmän trastutsumabia yhdistettynä kemoterapia kuin koko väestöstä [1]. Tuloksena Tutkimuksemme osoitti samanlaista mediaani PFS (278 päivää) potilaille, joilla oli maksan etäpesäkkeitä. Siksi pitäisi olla hyödyllistä tutkia optimaalinen hoito trastutsumabiannoksen yhdistettynä kemoterapiaan mahasyövän potilaalla on synkronoitu maksametastaaseja. Äskettäin satunnaistettu, faasin III tutkimuksissa (NCT01450696, BO27798) aloitettiin pyynnöstä Yhdysvaltain Food and Drug Administration, tehoa lisääntyneen trastutsumabiannos potilailla, joilla on edennyt mahasyöpä etäpesäkkeitä on dokumentoitu maksan tai keuhkojen osallistumista.
Ylläpitohoito on osoittanut enemmän hyötyä verrattuna lopettamiseen kemoterapia peräsuolen syövän ja keuhkosyövän [17-19]. Kuitenkin kysymys jää, onko tämä hoito strategia voi parantaa selviytymisen edennyt mahasyöpä potilaita. Onkologit "ensisijainen hoito strategia on määrätä riittävä kemoterapiaa pitämään vasteen etenemiseen saakka tai intoleranssia. On kuitenkin haastavaa jatkaa yhdistettynä kemoterapia hyvä toleranssi kliinisessä työssä. Lisäksi mahasyöpä potilaalla diagnosoidaan pitkälle edennyt yleensä huono suorituskyky [5]. Vuonna Toga tutkimuksessa trastutsumabin tarkoitettu annettaviksi vasta PD maksimoimaan kliinistä hyötyä vaikuttamatta negatiivisesti elämänlaatuun [1]. Perustuen julkaistuun alustavia tuloksia vaiheen II tutkimus, joka osoitti lupaavia tehoa ensilinjan paklitakseli plus kapesitabiinilla mahasyövässä [20], ja koska kätevää suun kautta kapesitabiinin, me optimoitu hoito nykyisessä tutkimuksessa jatkaa trastutsumabille plus kapesitabiinia kunnes PD ja osoittivat paranemiseen PFS kuin havaittu Toga tutkimuksessa. Vähensimme oksaliplatiini etsintä vähemmillä 3-4 asteen perifeerinen neuropatia tapahtumia (4%) kuin ilmoittama Ryu et al. (11%). Siksi tutkia tarkemmin tämän Hoitomallia kehittynyt mahasyöpä potilaita on kannattavaa. Perusteella CLASSIC tutkimus [11], adjuvanttihoitoa oksaliplatiinin /kapesitabiini suositellaan potilaille, joilla on vaiheen II-III mahasyövän jolle tehtiin R0 resektio. Tuloksemme voisi tarjota perustelu lisäselvityksiään trastutsumabi plus kemoterapia adjuvanttihoitona HER2-positiivisten mahasyöpäpotilaista.
Päätelmä
lisäys trastutsumabi oksaliplatiinille /kapesitabiinin hoitamattomilla HER2-positiivinen mahalaukun syöpäpotilailla oli hyvin siedetty ja tulokset lupaavia teho-. Edelleen suuren mittakaavan tutkimuksia tarvitaan määrittämään eloonjäämishyötyä.
Luettelo eettisten toimikuntien
hyväksyi tutkimuksen eettinen komitea Pekingin yliopisto Cancer sairaala; eettisen komitean Zhongshan sairaala; eettisen komitean Ensimmäinen Affiliated sairaala Zhengzhou University; eettisen komitean General Hospital Kiinan Kansan vapautusarmeija; eettisen komitean West China Hospital, 81 sairaalan kansan vapautusarmeijan; eettisen komitean Cancer sairaalan Kiinan Academy of Medical Sciences; eettisen komitean Ensimmäinen Affiliated Hospital Medical School of Zhejiang University; eettisen komitean Jilin maakunnan Cancer Hospital; eettisen komitean Cancer sairaalan Harbin Medical University; eettisen komitean Hebein Medical University neljäs sairaala; eettisen komitean Shanghai ensimmäisen Kansan sairaalan.
Lyhenteet
CGOG: Kiina Ruoansulatuskanavan Oncology Group
CI:
luottamusväli

CR:
täydellinen hoitovaste
CT:
tietokonetomografia
DOR:
vasteen keston
DSISH:
dual hopea in situ
-hybridisaatio
ECOG:
Eastern Cooperative Oncology Ryhmä
HER2:
ihmisen epidermaalisen kasvutekijän reseptori 2
IHC:
immunohistokemiallisella

ITT:
intent-to-treat
LVEF:
vasemman kammion ejektiofraktion
MRI:
magneettikuvaus
ORR:
objektiivinen hoitovaste
OS:
kokonaiselossaoloaika

PD:
etenevä sairaus
PFS:
ilman taudin etenemistä
PR:
osittainen vaste
q3w:
kolmen viikon välein
RECIST:
Response arviointiperusteet kiinteitä kasvaimia


SD:
stabiili tauti
julistukset
Kiitokset
Myönnämme Shanghai Roche Pharmaceuticals Limited tarjota Herceptin® /Xeloda® ja Sanofi tarjota ELOXATIN ® tämän tutkimuksen veloituksetta. Kiitämme professori Weiqi Sheng Shanghaista Cancer Center, Fudanin yliopiston tarjota patologinen analyysi tässä tutkimuksessa. Kiitämme myös Rundo kansainvälisen lääketeollisuuden tutkimus & Development Co Ltd tiedonkeruu-, tutkimus näyttö, ja tilastollinen analyysi. Kiitämme Abigale Miller Mudskipper Business Consulting Shanghai Ltd, joka tarjotaan oikoluku ja Englanti kieli editointipalvelut puolesta Shanghai Roche Pharmaceuticals Ltd.
työtä tukivat National Natural Science Foundation of China (nro 81172110), National High Technology tutkimus- ja kehittämisohjelma (nro 2006AA 02A 402-B02, 2012AA 02A 504), ja Beijing Municipal Science & Teknologia-komissio Program (nro Z11110706730000).
Open AccessThis artikkeli jaetaan ehtojen mukaisesti Creative Commons Nimeä 4.0 International License (http: //creativecommons. Org /lisenssejä /by /4 0 /), joka mahdollistaa rajoittamattoman käytön, jakelun, ja lisääntyminen tahansa mediassa, kunhan annat asianmukaiset luottoa alkuperäinen kirjoittaja (t) ja lähde, antaa linkin Creative Commons lisenssin, ja ilmoittaa, jos muutoksia on tehty. Creative Commons Public Domain Dedication luopuminen (http: //creativecommons. Org /public domain /nolla /1 0 /) sovelletaan toimitetut tiedot tässä artikkelissa, ellei toisin mainita.
Kilpailevat edut
kirjoittajat julistaa heillä ei ole kilpailevia intressejä.
Tekijät osuudet
käsikirjoitus julkaistiin kaikkien puolesta jäsenten CGOG ryhmään.

• Merkitys valereseptori 3 (DcR3) ja ulkoisen signaalin säännelty kinaasi 1/2 (Erk1 /2) mahalaukun cancer
• Belahedelmä hedelmäuute vaimentaa Helicobacter pylori Lipopolysaccharide aiheuttamaa oksidatiivista stressiä Sprague Dawley rats