régimen óptimo de trastuzumab en combinación con oxaliplatino /capecitabina en el tratamiento de primera línea del cáncer gástrico avanzado HER2 positivo (CGOG1001): un estudio multicéntrico, fase II trial

régimen óptimo de trastuzumab en combinación con oxaliplatino /capecitabina en el tratamiento de primera línea de HER2 cáncer gástrico avanzado positivo (CGOG1001): un estudio multicéntrico, II prueba gratis Resumen Antecedentes
Francia El estudio mostró que ToGA fase de trastuzumab más quimioterapia prolonga la supervivencia media de los pacientes con el factor de crecimiento epidérmico humano receptor 2 (HER2) -positivo cáncer gástrico avanzado. Entre las opciones de quimioterapia, oxaliplatino puede ser tan eficaz como el cisplatino, pero ha demostrado ser más tolerable. Para mejorar aún más las opciones de tratamiento para los pacientes con cáncer gástrico avanzado, se inició un estudio para evaluar la eficacia y seguridad de trastuzumab más oxaliplatino /capecitabina en pacientes con cáncer gástrico avanzado HER2 positivo.
Métodos
CGOG1001 era una abertura etiqueta, multicéntrico, prospectivo fase II del estudio. Los pacientes con cáncer gástrico avanzado HER2 positivo quimioterapia previa fueron elegibles. Trastuzumab se administra a una dosis de carga de 8 mg /kg seguido de 6 mg /kg de infusión cada 3 semanas (Q3W). El oxaliplatino se administró como 130 mg /m 2 de infusión, Q3W, para un máximo de 6 ciclos. La capecitabina 1000 mg /m 2 se administró oralmente dos veces al día en los días 1-14, seguido de un intervalo de descanso de 7 días. Trastuzumab y capecitabina se continuó hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad intolerable. El criterio de valoración principal fue la tasa de respuesta objetiva. Simon diseño de dos etapas (H 0 = 40%, H 1 = 60%, α = 0,05, β = 0,2) por criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos Se aplicó 1.0.
Resultados
cincuenta y un pacientes fueron estudiados. respuesta confirmado se registró en 46 pacientes. Un paciente logra una respuesta completa y 33 pacientes alcanzaron una respuesta parcial (tasa de respuesta 34/51 [66,7%] en la población por intención de tratar). La mediana del tiempo de seguimiento fue de 28,6 meses, con una mediana de supervivencia libre de progresión de 9,2 meses (95% intervalo de confianza [IC]: 06/05 hasta 11/06) y una mediana de supervivencia global (OS) de 19,5 meses (IC del 95%: 15.5- 26.0). Los pacientes con una relación de HER2 /CEP17 de más de cinco consiguen una mejor OS (20.9 vs 19,5 meses, p
= 0,001). Los eventos adversos más comunes de grado 3 o superior fueron trombocitopenia (21,6%), neutropenia (13,7%), anemia (5,9%) y leucopenia (3,9%).
Conclusión México La adición de trastuzumab a oxaliplatino /capecitabina fue bien tolerado y los resultados demostraron fomentar la eficacia.
registro de prueba gratis ClinicalTrials.gov NCT01364493. Palabras clave

cáncer gástrico avanzado HER2 positivo Antecedentes El oxaliplatino Trastuzumab La capecitabina Francia El ensayo ToGA era una fase III, de etiqueta abierta, ensayo controlado aleatorizado que estableció que los pacientes con epidérmico humano del factor de crecimiento del receptor 2 (HER2) - gástrico avanzado positivo o cáncer gastroesofágico que recibieron trastuzumab más capecitabina (una fluoropirimidina) y cisplatino tuvieron mejores resultados en comparación con los pacientes que recibieron quimioterapia sola [1]. la supervivencia media libre de progresión (SLP) en el grupo de trastuzumab más quimioterapia fue de 6,7 meses en comparación con 5,5 meses en el grupo de quimioterapia solamente. La mediana de la supervivencia global (OS) también mejoró en el grupo de trastuzumab (13,8 frente a 11,1 meses en el grupo de quimioterapia sola). Un análisis exploratorio de pacientes cuyos tumores tenían niveles elevados de proteína HER2 demostrado una mediana de SG de 16 meses para los pacientes tratados con trastuzumab más quimioterapia versus 11,8 meses para los pacientes tratados con quimioterapia sola.
En la práctica clínica, el uso de cisplatino requiere hidratación y los impactos del riñón y del tracto gastrointestinal, por lo que la tolerabilidad particularmente difícil para los pacientes con cáncer gástrico. El juicio REAL2 demostrado que el oxaliplatino tiene al menos equivalente eficacia y se tolera mejor que el cisplatino en el cáncer gástrico avanzado [2]. Un meta-análisis de los ensayos ML17032 y Real2 demostrado que la terapia basada en la capecitabina tenía beneficios OS superiores en comparación con 5-FU combinaciones en pacientes con cáncer avanzado gastroesofágico [3, 4]. En el ensayo ToGA, la mayoría de los pacientes recibieron capecitabina en lugar de 5-FU [1]. Además, la capecitabina se administra por vía oral y por lo tanto, más conveniente que intravenosa 5-FU. De acuerdo con las directrices estratificado de recursos para el manejo del cáncer gástrico de la Cumbre de Asia Oncología 2013, capecitabina /oxaliplatino es un tratamiento de primera línea preferido para el cáncer gástrico avanzado en los países de Asia oriental [5]. Jing et al. demostró que la adición de trastuzumab a oxaliplatino aumenta efecto antitumoral in vitro
[6]. Sin embargo, no hay resultados positivos establecidas para este régimen doble en combinación con trastuzumab en el cáncer gástrico avanzado. Por lo tanto, la Oncología Gastrointestinal Grupo Chino (CGOG) inició este estudio multicéntrico, fase II, ensayo clínico prospectivo (CGOG1001) para evaluar la eficacia y seguridad de trastuzumab más oxaliplatino /capecitabina como tratamiento de primera línea para el cáncer gástrico avanzado HER2 positivo.
Métodos
la elegibilidad del paciente
los pacientes no tratados previamente, HER2 positivo (inmunohistoquímica [IHC] 2 + /doble de plata in situ
hibridación [DSISH] -positivo o IHC 3+, evaluado por el laboratorio central en la Universidad de Fudan de Shanghai Centro de cáncer), histológicamente confirmado adenocarcinoma de la unión gastroesofágica o de estómago con metástasis /lesión (s) inextirpable fueron elegibles. Los pacientes con enfermedad medible según los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) 1.0, edad ≥ 18 años, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) puntuación de 0-2, y se incluyeron la función del órgano adecuado de la médula ósea, el hígado y el riñón. Los pacientes reclutados tenían que ser capaz de tomar la medicación oral y tuvo que ser recuperado por completo de cualquier tipo de cirugía (excluyendo biopsia diagnóstica) realizado en las 4 semanas anteriores al ingreso al estudio. Los pacientes fueron excluidos si habían recibido oxaliplatino anterior o tratamiento sistémico previo para la enfermedad avanzada (con excepción de la quimioterapia adyuvante /neoadyuvante completado al menos 6 meses antes de la inscripción). Los pacientes con insuficiencia cardíaca, enfermedad de la arteria coronaria o infarto de miocardio en los 6 meses anteriores (fracción de eyección ventricular izquierda basal [FEVI] < 50% medida por ecocardiografía), otra enfermedad maligna previa dentro de los 5 años (excepto cáncer de piel no melanoma) y el cerebro también fueron excluidos metástasis (se sabe o sospecha).
Todos los pacientes completaron un formulario de consentimiento informado antes de la entrada en el estudio. El estudio fue aprobado por el comité ético de 11 centros (detalles en la lista de los comités de ética), y todos los procedimientos fueron realizados de acuerdo con las normas éticas del comité responsable de la experimentación humana (institucional y nacional) y con la Declaración de Helsinki de 1964 y versiones posteriores.
Tratamiento
Trastuzumab (Herceptin®, Shanghai Roche Pharmaceuticals Limited) se administró en una dosis de carga de 8 mg /kg seguido de 6 mg /kg de infusión cada 3 semanas (Q3W). El oxaliplatino (Eloxatin, Sanofi Ltd.) se administró como 130 mg /m 2 de infusión, Q3W, hasta 6 ciclos. La capecitabina 1000 mg /m 2 (Xeloda®, Shanghai Roche Pharmaceuticals Limited) se administra por vía oral dos veces al día en los días 1-14, seguido de un período de descanso de 7 días. Trastuzumab y capecitabina se continuó hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad intolerable. Los ajustes de dosis de la quimioterapia y la terapia con trastuzumab interrupción se les permitió manejo de la toxicidad. Si la FEVI se redujo en 10 puntos de la línea de base y por debajo de 50%, trastuzumab fue retenido y una evaluación de repetición FEVI realiza dentro de aproximadamente 3 semanas. Si la FEVI no mejoró o empeoró, o si la insuficiencia cardíaca congestiva clínicamente significativa desarrollado, la interrupción de trastuzumab fue muy en cuenta, a menos que se considere que los beneficios para el paciente en concreto superen a los riesgos.
Evaluaciones
La respuesta tumoral se evaluó de acuerdo RECIST 1.0. Línea de base evaluaciones generales tumorales se hicieron dentro de los 21 días anteriores al inicio del tratamiento mediante una técnica adecuada reproducible (ya sea una tomografía computarizada [TC] o resonancia magnética de imagen [RM] exploración) para todos los pacientes. Las evaluaciones de seguimiento de tumores se realizaron a intervalos de 6 semanas (± 7 días) durante el primer año. El intervalo se extendió a 12 semanas durante los años siguientes. CT o MRI del tórax, el abdomen y la pelvis se llevaron a cabo al inicio del estudio y se incluyeron exploraciones para las lesiones metastásicas. Si no hay lesiones eran visibles en el pecho, de rayos X se utiliza en lugar de la TC en las subsiguientes visitas. CT /MRI se utilizó en el abdomen y la pelvis al inicio del estudio y las visitas posteriores para todos los pacientes. Si el paciente refiere síntomas de deterioro, una evaluación estaba programada tan pronto como sea posible. central de examen de los resultados de CT y MRI se hizo para asegurar las tasas de respuesta fueron evaluados con precisión. Empresas El Criterio Nacional Cancer Institute Terminología Común para Eventos Adversos versión 4.0 se utilizó para evaluar la seguridad clínica de los tratamientos en este estudio. Los sujetos fueron evaluados para los eventos adversos en cada visita a la clínica y durante 6 meses después de la última ingesta del fármaco del estudio. El ultrasonido se realizó cada 12 semanas para evaluar la función cardíaca. Si la FEVI disminuyó ≥10%, el ultrasonido se repitió el plazo de 1 mes.
El análisis estadístico
CGOG1001 fue un estudio abierto, multicéntrico, prospectivo estudio de fase II. El criterio principal de valoración fue la tasa de respuesta objetiva (ORR). Los objetivos secundarios incluyeron la tolerabilidad, SLP y la SG. Para limitar el tamaño de la muestra para la primera etapa y al mismo tiempo reducir el riesgo de los que no respondieron en este ensayo, se optó por Simon diseño de dos etapas para evaluar la eficacia de este régimen [7]. Debido a un solo ajuste del brazo, sería más exacto para medir y comparar la ORR de la SSP. El tamaño de la muestra se determinó como hipótesis de seguimiento, asumiendo H 0 = 0,40 (hipótesis nula) y H 1 = 0,60 (hipótesis alternativa) con un nivel de significación de 0,05 y una potencia de 80%. El resultado ha especificado un tamaño de muestra de 46 pacientes distribuidos en dos etapas. Si se lograron siete o más respuestas parciales confirmadas (RP) después de los primeros 16 pacientes, el reclutamiento se extendió hasta 46 pacientes. Suponiendo una tasa de abandono del 10%, se requiere un total de 51 pacientes.
PFS se calculó a partir del primer día de la quimioterapia hasta la fecha de enfermedad progresiva (PD) o la fecha de la muerte, lo que ocurra primero. La fecha de la censura fue la última fecha de seguimiento o medición última tumor. OS se calculó a partir de la fecha de la paciente dio su consentimiento informado hasta la fecha de la muerte o la fecha de la última evaluación, siempre que la fecha de la muerte era desconocida. Duración de la respuesta (DOR) se define como el intervalo entre el primer caso confirmado de respuesta objetiva (respuesta completa [CR] o PR) y PD o la última evaluación de seguimiento. PFS, DOR y curvas del sistema operativo se generaron utilizando el método de Kaplan-Meier. El nivel de significación estadística se estableció en p Hotel < 0.05. SPSS versión 16.0 se utilizó para todos los análisis.
: Resultados de la demografía de los pacientes y las características básicas
Desde junio 2011 hasta agosto 2012, 362 pacientes de 13 centros fueron seleccionados. Setenta y dos pacientes fueron IHC 3+ o IHC 2 + /DSISH-positivos y 51 pacientes fueron incluidos (población por intención de tratar [ITT]). La fecha de corte para el análisis de los datos fue el 28 de febrero de 2014. La figura 1 muestra las razones de la no elegibilidad y el número de pacientes incluidos en el análisis. Un paciente fue excluido debido a la falta de enfermedad medible según los criterios RECIST 1.0. La mediana de edad fue de 57 años (rango 27-78). Treinta y un pacientes (60,8%) presentaron metástasis hepáticas. Treinta y cuatro pacientes (66,7%) tenían enfermedad de tipo intestinal sobre la base de clasificación de Lauren [8]. las características basales de los pacientes se muestran en la Tabla 1. La Fig. Diagrama de flujo 1 estudio que muestra todos los pacientes seleccionados para su inclusión en el estudio y las razones de la no elegibilidad
Tabla 1 Pacientes características al inicio del estudio (N = 51
)
características de los pacientes
Mediana

%
La mediana de edad, años (rango)
57 (27-78) Sexo seguro
Hombre
36
70,6
Mujer
15
29,4
ECOG 0-1

48
94,1
2 3
5,9
sitio del tumor primario
estómago
33
64,7
unión gastroesofágica
18
35,3
tipo de cáncer gástrico (evaluada por el laboratorio central)
tipo intestinal
34
66,7
difusa tipo
10
19,6
MIX del tipo
estado 7
13,7
HER2
IHC 3+
38
74,5
IHC + 2, Dual SISH +
13
25,5
HER2 relación /CEP17 por la cC-SISH
2,01-5,0
15
29,4
5,1-50
32
62,7
Error
4
7,8
Histología
bien moderadamente diferenciado
24
47,1
pobremente diferenciado (sello de células en anillo, indeterminada)
27
52,9
Extensión
de la enfermedad localmente avanzada página 7
13,7
metastásico
44
86,3
enfermedad metastásica hepática

31
60,8
pulmón
13
25,5
hueso
2 3.9
ovárico
1 | 1.9
ganglios linfáticos
44
86,3
Antes gastrectomía
sin
45
88,2
Sí página 6
11,8
quimioterapia adyuvante previa
sin
50
98,1
Sí
1 | 1.9 eficacia
México la mediana del número de ciclos de tratamiento dado fue 8 (1-32, el total de 558 ciclos) y el tiempo medio de seguimiento fue de 28,6 meses. respuesta confirmado se registró en 46 pacientes (uno de Cr, 1,9%; 33 PR, 64,7%; 10 estabilización de la enfermedad, el 19,6%, dos EP, 3,9%; Fig. 2) Dos pacientes tenían ninguna evaluación de respuesta y dos pacientes tuvieron pronta retirada de el tratamiento debido a eventos adversos graves. Uno de los casos se perdió durante el seguimiento, 44 ​​casos y 32 casos progresó murió a fines de este estudio. La mediana de la SLP fue de 9,2 meses (95% intervalo de confianza [IC]:. 06.05 a 11.06; la figura 3) y la mediana de SG fue de 19,5 esperada meses (IC del 95%: 15,5-26,0). DOR fue de 10,9 meses (IC del 95%: 8.2 a 12.6). Higo. 2 parcela Cascada de la respuesta general de las lesiones diana medido por RECIST 1.0
Fig. 3 curvas de Kaplan-Meier para la supervivencia libre de progresión (a) y la supervivencia global (b)
Hicimos un análisis adicional para distinguir el grupo que potencialmente podrían beneficiarse más de trastuzumab más oxaliplatino /capecitabina. Se encontró una correlación estadísticamente significativa entre la relación HER2 /CEP17 y mejora de la SG. La mediana de la relación HER2 /CEP17 fue de 20 (rango de 2,01 a 50,0). Los pacientes que tenían una relación HER2 /CEP17 de > 5 experimentaron una supervivencia prolongada (20,9 frente a 19,5 meses; p = 0,001
, los datos no presentados). Los análisis de subgrupos por edad, ECOG, localización de la enfermedad primaria, extensión de la enfermedad, metástasis hepáticas y la gastrectomía previa no se asoció con diferencias significativas en la supervivencia.
Seguridad México La frecuencia de hematológicas y no hematológicas eventos adversos se muestran en Tabla 2. Las más frecuentes eventos adversos (todos los grados) fueron leucopenia (66,7%), neutropenia (64,7%), trombocitopenia (56,9%), náuseas /vómitos (54,9%) y la disfunción hepática (45,1%). Las toxicidades hematológicas de grado 3/4 más comunes fueron trombocitopenia (21,6%), neutropenia (13,7%), anemia (5,9%) y leucopenia (3,9%). Náuseas /vómitos (3,9%), diarrea (3,9%), síndrome mano-pie (3,9%) y neurotoxicidad (3,9%) fueron de grado común 3/4 toxicidades no hematológicas. Ocho pacientes experimentaron acontecimientos adversos graves, incluyendo shock séptico, tuberculosis pulmonar, vómitos, hemorragia gastrointestinal superior, lesión papilar duodenal (no confirmado por la patología), fuga anastomótica gastroesofágico, la trombocitopenia y la obstrucción del píloro. La lesión papilar duodenal no estaba relacionada con el tratamiento del estudio; Por lo tanto, el tratamiento se introdujo de nuevo después de una interrupción temporal. La tuberculosis y la fuga anastomótica fueron potencialmente se suspendió relacionada con el tratamiento y el tratamiento. La hemorragia digestiva alta y obstrucción pilórica puede haber sido debido a la enfermedad de Parkinson. Vómitos y trombocitopenia fueron potencialmente relacionados con la quimioterapia, lo que lleva a la retirada temprana del tratamiento. Un paciente murió de shock séptico durante el segundo ciclo de quimioterapia. El paciente se presentó al inicio del estudio con metástasis en el hígado, un estado de actividad, hipoproteinemia y hypoglycemia.Table 2 Toxicidad posible, probable o definitivamente atribuible a la quimioterapia (n = 51)
eventos adversos

Grado 1
Grado 2 Grado 3

grado 4
total
No. de los pacientes gratis (%) Nº
de los pacientes gratis (%) Nº
de los pacientes gratis (%) Nº
de los pacientes gratis (%) Nº
de los pacientes gratis (%) guía empresas hematológica
leucopenia
15
29,4
17
33,3
1 | 1,96
1
1,96
34
66,7
neutropenia página 13
25.5 página 13
25.5 página 5
9.8
2 3.9
33
64,7
anemia página 12
23,5
10
19.6 página 3
5,9
0 0

25
49.0
Thrombocytopenia
7
13.7
11
21.6
7
13.7
4
7.8
29
56.9
Non-hematological
La disfunción hepática página 19
37.3 página 3
5,9
1 | 1.9
0 0

23
45,1
náuseas /vómitos
15
29.3 página 11
21,6
2 3.9
0 0

28
54,9
neurotoxicidad página 12 23.5
página 3
5,9
2 3.9
0 0

17
13,7
síndrome de manos y alimentos página 12
23,5
5
9.8
2 3.9
0 0
página 19
37,3
anorexia página 8
15,7
0 0

1 | 1.9
0 0
página 9
17,6
Diarrea página 5
9.8
4 de 7.8
2 3.9
0 0
página 11
21,6
reacción a la infusión Estrellas: 3
5,9
2 3.9
0
0 0

0 página 5
9.8
Fatiga
1 | 1.9 página 3
5,9
1 | 1.9
0 0

5
9.8
Arritmia
2 3.9 página 3
5,9
0 0

0 0
página 5 9.8

Seis pacientes experimentaron asintomática FEVI disminuir ≥10% del valor inicial; cinco de estos tenían niveles FEVI mayor que 60% (tres en las semanas 12, 24, y 36, y dos durante el período de seguimiento). El sexto paciente descontinuado trastuzumab debido a asintomática FEVI por debajo de 50% en la semana 12. El trastuzumab se interrumpió temporalmente en dos pacientes debido a la arritmia durante el ciclo de 13, pero se toleró bien durante todo el resto del ciclo de tratamiento. No se informó de la insuficiencia cardiaca Francia El dosis de oxaliplatino tuvo que ser reducida debido a eventos adversos en 12 pacientes:. nueve pacientes presentaron toxicidad hematológica (principalmente neutropenia y trombocitopenia) y dos pacientes experimentaron toxicidades no hematológicas. La mayoría de las reducciones de dosis de capecitabina se debieron a las toxicidades no hematológicas (15 pacientes), mientras que dos eran debido a la toxicidad hematológica, a saber, la anemia.
Discusión
trastuzumab, un anticuerpo monoclonal anti-receptor HER2, se ha convertido en la primera dirigida de drogas para mejorar el sistema operativo cuando se combina con quimioterapia en el cáncer gástrico HER2-positivo avanzado [1]. En base a los prometedores resultados del ensayo ToGA, nuevos, sin cisplatino, y más convenientes, regímenes de primera línea basada en trastuzumab menos tóxicos se están probando en ensayos clínicos de fase II (NCT01359397, NCT01191697, NCT01503983, NCT01228045, NCT01461057) [9] . Los resultados de este estudio son similares a un estudio realizado por Ryu et al, que demostró que trastuzumab más oxaliplatino /capecitabina tenían buena eficacia como quimioterapia de primera línea en el cáncer gástrico avanzado HER2 positivo [10]. Para la población ITT, el PRO observado en nuestro estudio fue del 66,7%, la mediana de SLP fue de 9,2 meses y la mediana de SG fue de 19,5 meses se esperaba; estos prometedores resultados no son inferiores al juicio ToGA [1].
toxicidad relacionados con la quimioterapia observados en nuestro estudio fueron similares a los observados en otros ensayos clínicos [1, 2, 11], con trombocitopenia (21,6%) y neutropenia (13.7%) reportó como toxicidad de grado 3/4 hematológicas más comunes. Aunque las toxicidades no hematológicas más comunes en nuestro estudio fueron la disfunción hepática y náuseas /vómitos, la mayoría de los casos fueron leves y reversibles. trombocitopenia relacionada con oxaliplatino y disfunción hepática pueden ser manejados fácilmente por modificación de la dosis. Los eventos adversos graves informados en este ensayo fueron ligeramente superiores a Ryu et al informaron. La mayoría de estos acontecimientos no estaban relacionados con el tratamiento. Un paciente con un estado de actividad murió de shock séptico, lo que pone de relieve la importancia de las precauciones y cuidados de apoyo activo. La adición de trastuzumab no tuvo impacto en la tolerabilidad de la quimioterapia. A pesar de que seis pacientes experimentaron asintomática FEVI disminuir ≥10% del valor basal en la vigilancia habitual y sólo el trastuzumab descontinuado un paciente debido a la FEVI por debajo del 50%. Dos pacientes se recuperaron de la arritmia después de la interrupción temporal de trastuzumab. El control regular de la función cardiaca es una parte vital de la atención al paciente durante la administración de trastuzumab.
Aunque el tratamiento basado en trastuzumab representa el estándar de cuidado para los pacientes con cáncer gástrico HER2-positivo, se beneficia de este régimen no pueden ser tan grandes en ciertos subgrupos de los pacientes. Se han realizado amplios análisis para identificar los pacientes que más se beneficiarán de anti-HER2 terapia dirigida. Gómez-Martin et al. informaron el uso de HER2 nivel de amplificación de genes como un factor predictivo de la respuesta al tratamiento basado en trastuzumab y beneficio en la supervivencia [12]. En ese estudio, 50 pacientes que tenían una relación HER2 /CEP17 ≥4.45 sobrevivieron durante más de 12 meses. Su mediana de SG fue significativamente mejorada en comparación con los pacientes con una relación ≤4.45 (mediana, 21,3 frente a 13,6 meses; p = 0,005
). Se realizó un análisis exploratorio de la relación HER2 /CEP17 para identificar pacientes que tienen más probabilidades de beneficiarse de trastuzumab más oxaliplatino /capecitabina y encontramos que los pacientes con una relación HER2 /CEP17 > 5 alcanzarse de manera significativa mejora de la SG que los que tienen relación HER2 /CEP17 ≤ 5 (20,9 frente a 19,5 meses; p = 0,001)
. El nivel de amplificación de HER2 debe considerarse como un biomarcador predictivo de manera significativa para la selección de pacientes que tienen más probabilidades de beneficiarse de la terapia basada en trastuzumab.
En el momento del diagnóstico, el 4-14% de los pacientes con cáncer gástrico tenía metástasis hepáticas [13-15 ] y la supervivencia a largo plazo suele ser difícil de lograr en estos pacientes. Li et al. analizó la supervivencia de 162 pacientes con cáncer gástrico chinos con metástasis hepáticas que se sometieron a la quimioterapia sistémica o tratamiento local [16]. La mediana de SG fue de 9,5 meses. las tasas de supervivencia de uno y 2 años fueron de 28,4 y 4,3%, respectivamente. Además, en el análisis de subgrupos del ensayo ToGA, los pacientes con visceral (pulmón o el hígado) metástasis beneficiaron menos de trastuzumab combinado con quimioterapia que la población general [1]. El resultado de nuestro estudio mostró mediana de la SLP similares (278 días) para los pacientes que se presentaron con metástasis hepáticas. Por lo tanto, debe ser útil para explorar el régimen óptimo de trastuzumab combinado con quimioterapia en pacientes con cáncer gástrico con metástasis hepáticas sincrónicas. Recientemente, se iniciaron un estudio aleatorizado, de fase III de los ensayos (NCT01450696, BO27798) a petición de la Administración de Alimentos y Fármacos de Estados Unidos para evaluar la eficacia de una mayor dosis de trastuzumab en pacientes con cáncer gástrico avanzado con metástasis de hígado de documentado o el pulmón.
la terapia de mantenimiento ha demostrado más beneficios en comparación con la interrupción de la quimioterapia en el cáncer colorrectal y cáncer de pulmón [17-19]. Sin embargo, queda la pregunta de si esta estrategia de tratamiento puede mejorar la supervivencia de pacientes con cáncer gástrico avanzado. estrategia de tratamiento preferida de los oncólogos es prescribir la quimioterapia suficiente para mantener la respuesta hasta la progresión o la intolerancia. Sin embargo, es difícil seguir la quimioterapia combinada con buena tolerancia en la práctica clínica. Por otra parte, los pacientes con cáncer gástrico que son diagnosticados en la etapa avanzada tienen en general un estado de actividad [5]. En el ensayo ToGA, trastuzumab fue diseñado para ser administrado hasta PD para maximizar el beneficio clínico sin influir negativamente en la calidad de vida [1]. Basándose en los resultados preliminares publicados de un ensayo de fase II que mostraron una eficacia prometedora para paclitaxel primera línea más capecitabina en el cáncer gástrico [20], y debido a la administración oral conveniente de capecitabina, hemos optimizado el régimen en el estudio actual para continuar trastuzumab más capecitabina hasta PD y demostró una mayor mejoría en la SSA que la observada en el ensayo toga. Hemos reducido la exploración oxaliplatino con un menor número de eventos de grado 3-4 neuropatía periférica (4%) que las reportadas por Ryu et al. (11%). Por lo tanto, una mayor exploración de este modelo de tratamiento en pacientes con cáncer gástrico avanzado, merece la pena. Sobre la base del juicio CLÁSICA [11], la quimioterapia adyuvante con oxaliplatino /capecitabina se recomienda en pacientes con cáncer de estómago en estadio II-III que fueron sometidos a resección R0. Nuestros resultados podrían proveer razón para futuras investigaciones de trastuzumab más quimioterapia como tratamiento adyuvante en pacientes con cáncer gástrico HER2-positivo.
Conclusión México La adición de trastuzumab a oxaliplatino /capecitabina para los pacientes con cáncer gástrico HER2-positivo no han recibido tratamiento fue bien tolerados y los resultados demostraron la eficacia alentador. Se necesitan más estudios a gran escala para determinar beneficio de supervivencia List de los comités de ética
Este estudio fue aprobado por el Comité Ético del Hospital del Cáncer de la Universidad de Pekín.; el comité de ética del Hospital Zhongshan; el Comité de Ética del Primer Hospital Afiliado de la Universidad de Zhengzhou; el comité de ética del Hospital General del Ejército Popular de Liberación de China; el comité de ética del Hospital de China Occidental, el Hospital 81 del Ejército Popular de Liberación; el comité de ética del Hospital del Cáncer de la Academia China de Ciencias Médicas; el Comité de Ética del Primer Hospital Afiliado de la Facultad de Medicina de la Universidad de Zhejiang; el comité de ética del Hospital Provincial de Jilin del Cáncer; el comité de ética de la Universidad Médica de Harbin Hospital del Cáncer; el comité de ética de la Cuarta Hospital de la Universidad Médica de Hebei; el comité de ética del Hospital de Shanghai First People
abreviaciones
CGOG:.
Chino Oncología Gastrointestinal Grupo
IC: intervalo de confianza del


CR:
respuesta completa
TC: tomografía computarizada

DOR:
duración de la respuesta
DSISH:
plata dual in situ hibridación

ECOG: sobre Eastern Cooperative Oncología grupo
HER2:
del factor de crecimiento epidérmico humano receptor 2 del
IHC:
inmunohistoquímica

ITT:
intención de tratar
FEVI:
fracción de eyección ventricular izquierda
RM:
resonancia magnética
TRG:
tasa de respuesta objetiva
OS:
supervivencia global

PD: enfermedad progresiva
PFS:
supervivencia libre de progresión
PR:
respuesta parcial
Q3W:
cada tres semanas
RECIST:
criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos

SD:
enfermedad estable
Declaraciones
Agradecimientos
Reconocemos Shanghai Roche Pharmaceuticals Limited para proporcionar Herceptin® /Xeloda® y Sanofi para proporcionar Eloxatin ® para este estudio sin costo alguno. Agradecemos al profesor Weiqi Sheng de Shangai Centro de Cáncer de la Universidad de Fudan para proporcionar análisis patológico para este estudio. También se agradece a Rundo la investigación farmacéutica internacional & el desarrollo Co Ltd para la recopilación de datos, monitor de estudio y análisis estadístico. Agradecemos a Abigale Miller de mudskipper Shanghai Business Consulting Ltd, que proporciona servicios de edición y corrección de pruebas de idioma Inglés en nombre de Shanghai Roche Pharmaceuticals Ltd.
Este trabajo fue apoyado por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (Nº 81.172.110), de alta tecnología nacional Programa de Investigación y Desarrollo (Nº 402 2006AA 02A-B02, 2012AA 02A 504), y Beijing Municipal de Ciencia & . Programa de Tecnología Comisión (núm Z11110706730000)
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