schéma optimal de trastuzumab en association avec l'oxaliplatine /capécitabine dans le traitement de première ligne du cancer gastrique avancé HER2-positif (CGOG1001): une étude multicentrique, phase d'essai II

schéma optimal de trastuzumab en association avec l'oxaliplatine /capécitabine dans le traitement de première ligne du cancer gastrique avancé HER2-positif (CGOG1001): une étude multicentrique, essai de phase II
Résumé de l'arrière-plan
L'étude ToGA a montré que le trastuzumab, plus la chimiothérapie prolonge la médiane de survie chez les patients souffrant du récepteur du facteur de croissance épidermique humain 2 (HER2), le cancer gastrique avancé -positif. Parmi les options de chimiothérapie, oxaliplatine pourrait être aussi efficace que le cisplatine, mais a montré pour être plus tolérable. Afin d'améliorer encore les options de traitement pour les patients atteints de cancer gastrique avancé, nous avons entrepris une étude visant à évaluer l'efficacité et l'innocuité du trastuzumab plus oxaliplatine /capécitabine chez les patients atteints de cancer gastrique avancé HER2-positif.
Méthodes
CGOG1001 était une ouverture étiquette, multicentrique, prospective de phase II de l'étude. Les patients atteints de HER2-positif cancer gastrique avancé chimiothérapie naïfs étaient admissibles. Le trastuzumab a été administré à une dose de charge de 8 mg /kg, suivie de 6 mg /kg perfusion toutes les 3 semaines (Q3W). L'oxaliplatine a été administré en tant que 130 mg /m 2 infusion, toutes les 3 semaines, pour un maximum de 6 cycles. Capecitabine 1000 mg /m 2 a été administré par voie orale deux fois par jour les jours 1-14 suivie d'un intervalle de repos de 7 jours. Trastuzumab et capécitabine ont été poursuivis jusqu'à progression de la maladie ou de toxicité intolérable. Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse objective. Simon conception en deux étapes (H 0 = 40%, H 1 = 60%, α = 0,05, β = 0,2) Résultats
par les critères d'évaluation de réponse dans les tumeurs solides 1.0 a été appliqué. Cinquante et un patients ont été recrutés. réponse confirmée a été enregistrée chez 46 patients. Un patient atteint une réponse complète et 33 patients ont obtenu une réponse partielle (taux de réponse 34/51 [66,7%] dans la population en intention de traiter). La durée médiane de suivi était de 28,6 mois, avec une médiane de survie sans progression de 9,2 mois (95% intervalle de confiance [IC]: 06/05 à 11/06) et une médiane de survie globale (OS) de 19,5 mois (IC à 95%: de 15,5 26.0). Les patients ayant un rapport HER2 /CEP17 supérieur à cinq obtenu une meilleure exploitation (20,9 vs 19,5 mois, p = 0,001
). Les événements indésirables les plus courants de grade 3 ou au-dessus étaient
thrombocytopénie (21,6%), la neutropénie (13,7%), l'anémie (5,9%) et la leucopénie (3,9%). Conclusion
L'addition de trastuzumab à l'oxaliplatine /capécitabine a été bien toléré et les résultats ont démontré l'efficacité de favoriser. l'enregistrement d'essai
ClinicalTrials.gov NCT01364493. Cancer gastrique avancé HER2-positif oxaliplatine Trastuzumab Capecitabine Contexte
Mots-clés
Le procès ToGA était une phase III, ouverte, randomisée contrôlée qui a établi que les patients avec épidermique humain récepteur du facteur de croissance 2 (HER2) - gastrique avancé positif ou le cancer gastro qui a reçu le trastuzumab capécitabine (un fluoropyrimidine) et le cisplatine ont eu de meilleurs résultats par rapport aux patients ayant reçu une chimiothérapie seule [1]. la survie sans progression médiane (PFS) dans le groupe trastuzumab plus chimiothérapie était de 6,7 mois contre 5,5 mois dans le groupe chimiothérapie seule. La survie globale médiane (OS) a également été améliorée dans le groupe trastuzumab (13,8 vs 11,1 mois dans la seule chimiothérapie groupe). Une analyse exploratoire des patients dont les tumeurs avaient des niveaux élevés de la protéine HER2 fait preuve d'un OS médian de 16 mois pour ceux traités avec le trastuzumab plus chimiothérapie contre 11,8 mois pour ceux traités avec une chimiothérapie seule.
Dans la pratique clinique, l'utilisation du cisplatine nécessite une hydratation et les impacts du rein et des voies gastro-intestinales, ce qui rend particulièrement difficile la tolérabilité pour les patients atteints de cancer gastrique. Le procès REAL2 démontré que l'oxaliplatine a au moins l'équivalent d'efficacité et est mieux toléré que le cisplatine dans le cancer gastrique avancé [2]. Une méta-analyse des essais ML17032 et REAL2 démontré que la thérapie à base de capécitabine avait des avantages du système d'exploitation supérieures par rapport aux 5-FU combinaisons chez les patients atteints de cancer avancé gastroesophageal [3, 4]. Dans l'essai ToGA, la majorité des patients ont reçu la capécitabine au lieu de 5-FU [1]. En outre, la capécitabine est administrée par voie orale et, par conséquent, plus pratique que par voie intraveineuse 5-FU. Selon les lignes directrices en matière de ressources stratifié pour la gestion du cancer gastrique du Sommet asiatique Oncologie 2013, capécitabine /oxaliplatine est un traitement de première ligne préférée pour le cancer gastrique avancé dans les pays d'Asie de l'Est [5]. Jing et al. a démontré que l'ajout de trastuzumab à l'oxaliplatine augmente l'effet antitumoral in vitro
[6]. Cependant, il n'y a pas de résultats positifs établis pour ce régime de doublet combiné avec le trastuzumab dans le cancer gastrique avancé. Par conséquent, le Gastrointestinal Oncology Group Chinois (CGOG) a lancé cette étude multicentrique, de phase II, essai clinique prospectif (CGOG1001) pour évaluer l'efficacité et l'innocuité du trastuzumab plus oxaliplatine /capécitabine comme traitement de première ligne du cancer gastrique avancé HER2-positif.
Méthodes
l'admissibilité des patients
les patients ayant précédemment non traités, HER2-positif (immunohistochimique [IHC] 2 + /double d'argent de l'hybridation in situ de [DSISH] -positif ou IHC 3+, évaluée par le laboratoire central à l'Université Fudan de Shanghai Cancer Center), histologiquement confirmé adénocarcinome de l'estomac ou gastroesophageal jonction avec métastatique /lésion (s) irresectable étaient admissibles. Les patients avec une maladie mesurable selon les critères d'évaluation de réponse dans les tumeurs solides (RECIST) 1.0, âge ≥18 ans, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) score de 0-2, et la fonction d'un organe adéquat de la moelle osseuse, le foie et les reins ont été inclus. Les patients inscrits devaient être capables de prendre des médicaments par voie orale et a dû être complètement récupéré de toute intervention chirurgicale (hors biopsie diagnostic) effectuée dans les 4 semaines avant l'entrée d'étude. Les patients ont été exclues si elles avaient reçu l'oxaliplatine précédent ou thérapie systémique antérieure pour une maladie avancée (sauf chimiothérapie adjuvante /néoadjuvante complété au moins 6 mois avant l'inscription). Les patients souffrant d'insuffisance cardiaque, la maladie de l'artère coronaire ou d'infarctus du myocarde dans les 6 mois précédents (référence ventriculaire gauche fraction d'éjection [FEVG] < 50% mesuré par échocardiographie), une autre tumeur maligne précédente dans les 5 ans (sauf le cancer non mélanique de la peau) et le cerveau métastases (connue ou soupçonnée) ont également été exclus.
Tous les patients ont rempli un formulaire de consentement éclairé avant l'entrée d'étude. L'étude a été approuvée par les comités d'éthique de 11 centres (détails dans la liste des comités d'éthique), et toutes les procédures étaient en conformité avec les normes éthiques de la commission compétente sur l'expérimentation humaine (institutionnelle et nationale) et à la Déclaration d'Helsinki de 1964 Traitement
trastuzumab de et versions ultérieures. (Herceptin®, Shanghai Roche Pharmaceuticals Limited) a été administré à une dose de charge de 8 mg /kg, suivie de 6 mg /kg perfusion toutes les 3 semaines (Q3W). Oxaliplatine (Eloxatine ®, Sanofi Ltd.) a été administré en tant que 130 mg /m 2 infusion, toutes les 3 semaines, jusqu'à 6 cycles. Capecitabine 1000 mg /m 2 (Xeloda, Shanghai Roche Pharmaceuticals Limited) a été administré par voie orale deux fois par jour les jours 1-14, suivie d'une période de repos de 7 jours. Trastuzumab et capécitabine ont été poursuivis jusqu'à progression de la maladie ou de toxicité intolérable. Les ajustements de dose de la chimiothérapie et la thérapie trastuzumab interruption ont été autorisés à gérer la toxicité. Si la FEVG a chuté de 10 points de base et au-dessous de 50%, le trastuzumab a été retenu et une évaluation de la FEVG effectuée dans environ 3 semaines. Si la FEVG n'a pas amélioré ou aggravé, ou si cliniquement significative insuffisance cardiaque congestive développé, l'arrêt du trastuzumab a été fortement considéré, à moins que les avantages pour le patient ont été jugés supérieurs aux risques.
Évaluations
Tumor réponse a été évaluée selon à RECIST 1.0. Baseline évaluations globales de la tumeur ont été faites dans les 21 jours avant le début du traitement par une technique appropriée reproductible (soit tomodensitométrie [CT] ou imagerie par résonance magnétique [IRM] scan) pour tous les patients. Des évaluations de suivi tumorales ont été effectuées à des intervalles de 6 semaines (± 7 jours) au cours de la première année. L'intervalle a été étendu à 12 semaines au cours des années suivantes. CT ou IRM de la poitrine, de l'abdomen et du bassin ont été effectués au départ et inclus scans pour les lésions métastatiques. Si aucune lésion étaient visibles dans la poitrine, des rayons X a été utilisé à la place du scanner lors de visites ultérieures. CT /IRM a été utilisée sur l'abdomen et du bassin à la base et des visites subséquentes pour tous les patients. Si le patient a signalé la détérioration des symptômes, une évaluation a été prévue dès que possible. révision centrale des résultats TDM et l'IRM a été fait pour assurer les taux de réponse ont été évalués avec précision.
critères nationaux Terminologie Cancer Institute commun pour les événements indésirables version 4.0 a été utilisé pour évaluer l'innocuité clinique des traitements dans cette étude. Les sujets ont été évalués pour des événements indésirables à chaque visite de la clinique et pour 6 mois après la dernière prise du médicament étudié. L'échographie a été effectuée toutes les 12 semaines pour évaluer la fonction cardiaque. Si la FEVG a diminué ≥10%, l'échographie a été répétée à moins de 1 mois.
Analyse statistique
CGOG1001 était un open-label, étude multicentrique de phase II prospective. Le critère principal était le taux de réponse objective (TRO). Les critères secondaires comprenaient la tolérabilité, PFS et OS. Pour limiter la taille de l'échantillon pour la première étape et dans le même temps de réduire le risque de non-répondeurs dans ce procès, nous avons choisi Simon conception en deux étapes pour évaluer l'efficacité de ce régime [7]. En raison d'un réglage à un seul bras, il serait plus exact de mesurer et de comparer ORR que PFS. La taille de l'échantillon a été déterminée comme hypothèse de suivi, en supposant que H 0 = 0,40 (hypothèse nulle) et H 1 = 0,60 (hypothèse alternative) avec un niveau de signification de 0,05 et une puissance de 80%. Le résultat a spécifié une taille d'échantillon de 46 patients répartis en deux étapes. Si sept ou des réponses partielles confirmées plus (PRS) ont été obtenus après les 16 premiers patients, le recrutement a été prolongée jusqu'à 46 patients. En supposant un taux d'abandon de 10%, un nombre total de 51 patients ont été nécessaires.
PFS a été calculée à partir du premier jour de la chimiothérapie jusqu'à la date de la maladie progressive (PD) ou la date du décès, selon la première occurrence. La date censure était la dernière date de suivi ou de mesure de la tumeur dernière. OS a été calculée à partir de la date du patient a donné son consentement éclairé à la date du décès ou la date de la dernière évaluation si la date du décès était inconnue. Durée de la réponse (DOR) a été défini comme étant l'intervalle entre la première confirmé réponse objective (réponse complète [CR] ou PR) et PD ou la dernière évaluation de suivi. PFS, DOR et courbes OS ont été générés en utilisant la méthode de Kaplan-Meier. Le niveau de signification statistique a été fixé à P
< 0,05. SPSS, version 16.0 a été utilisé pour toutes les analyses de. Résultats
données démographiques des patients et les caractéristiques de base
De Juin 2011 à Août 2012, 362 patients de 13 centres ont été sélectionnés. Soixante-deux patients étaient IHC 3+ ou IHC 2 + /DSISH positif et 51 patients ont été inclus ([ITT] population en intention de traiter). La date limite pour l'analyse des données a été de 28 Février, 2014. La figure 1 montre les raisons d'inéligibilité et le nombre de patients inclus dans l'analyse. Un patient a été exclu en raison de l'absence de maladie mesurable selon les critères RECIST 1.0. L'âge médian était de 57 ans (extrêmes 27-78). Trente et un patients (60,8%) présentaient des métastases hépatiques. Trente-quatre patients (66,7%) avaient-type intestinal maladie basée sur la classification Lauren [8]. les caractéristiques de base des patients sont présentés dans le tableau 1. Fig. organigramme 1 étude montrant tous les patients criblés pour l'inclusion dans l'étude et les raisons de l'inadmissibilité
Tableau 1 Patients de caractéristiques à l'inclusion (N = 51
)
patients de caractéristiques
médian

%
âge médian, années (gamme)
57 (27-78)
36
70,6
Femme
Sexe Homme 15
29,4
score ECOG
0-1
48
94,1
2 3
5.9
site de la tumeur primaire
estomac
33
64,7
Gastroesophageal jonction
18
35,3
Type de cancer gastrique (évaluée par le laboratoire central)
Type Intestinal
34
66,7
diffuse Type
10
19,6
Mix Type
état 7
13,7
HER2
IHC 3+
38
74,5
IHC 2 +, Dual SISH +
13
25,5
HER2 rapport qualité /CEP17 par dc-SISH
2,01 à 5,0
15
29,4

32
5,1 à 50 62,7
Échec
4
7.8
histologie
bien-modérément différencié
24
47,1
mal différencié (chevalière cellule anneau, indéterminée)
27
52,9
étendue de la maladie
localement avancé
7
13,7
44
86,3
maladie métastatique de métastatiques
31
60,8
poumon de foie
13
25,5
Bone
2
3,9
ovarien 1
1.9
44
86,3
Avant gastrectomie
adénopathies Non
45
88,2
Oui
6
11.8
Avant chimiothérapie adjuvante
Non
50
98,1
Oui 1
1.9
efficacité
le nombre médian de cycles de traitement donné était 8 (gamme 1-32, au total 558 cycles) et la durée médiane de suivi était de 28,6 mois. réponse confirmée a été enregistrée chez 46 patients (un CR, 1,9%; 33 PR, 64,7%; 10 maladie stable, à 19,6%, deux PD, 3,9%;. la figure 2) Deux patients ont eu aucune évaluation de réponse et deux patients ont eu le retrait anticipé des le traitement en raison d'événements indésirables graves. Un cas a été perdu au suivi, 44 cas a progressé et 32 ​​cas est mort à la fin de cette étude. La SSP médiane était de 9,2 mois (95% intervalle de confiance [IC]:. 06.05 à 11.06; Fig 3) et OS médian prévu était de 19,5 mois (IC à 95%: 15,5 à 26,0). DOR était de 10,9 mois (IC à 95%: 8,2 à 12,6). Figue. 2 Waterfall parcelle de réponse globale des lésions cibles mesurées par RECIST 1.0
Fig. 3 courbes de Kaplan-Meier pour la survie sans progression (a) et la survie globale (b)
Nous avons fait une analyse plus approfondie de distinguer le groupe qui pourrait bénéficier davantage de trastuzumab plus oxaliplatine /capécitabine. Nous avons trouvé une corrélation statistiquement significative entre le rapport HER2 /CEP17 et l'amélioration de l'OS. Ratio médian HER2 /CEP17 était de 20 (plage de 2,01 à 50,0). Les patients qui ont eu un rapport HER2 /CEP17 > 5 connu OS prolongée (20,9 par rapport à 19,5 mois; P = 0,001
, données non présentées). analyse du sous-groupe par âge, le score ECOG, la localisation de la maladie primaire, étendue de la maladie, des métastases hépatiques et gastrectomie avant ne sont pas associés à des différences significatives dans la survie.
Sécurité
Les fréquences des événements indésirables hématologiques et non hématologiques sont présentées dans Tableau 2. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (tous grades confondus) étaient leucopénie (66,7%), la neutropénie (64,7%), la thrombocytopénie (56,9%), nausées /vomissements (54,9%) et le dysfonctionnement hépatique (45,1%). Les toxicités de grade 3/4 hématologiques les plus fréquents étaient la thrombocytopénie (21,6%), la neutropénie (13,7%), l'anémie (5,9%) et la leucopénie (3,9%). Nausées /vomissements (3,9%), la diarrhée (3,9%), le syndrome main-pied (3,9%) et la neurotoxicité (3,9%) étaient de qualité commune 3/4 toxicités non hématologiques. Huit patients ont connu des effets indésirables graves, y compris le choc septique, la tuberculose pulmonaire, vomissements, hémorragie gastro-intestinale supérieure, lésion papillaire duodénal (non confirmée par la pathologie), fuite anastomotique gastro-oesophagien, la thrombocytopénie et l'obstruction du pylore. La lésion papillaire duodénale n'a pas été liée à étudier le traitement; Par conséquent, le traitement a été réintroduit après l'interruption temporaire. La tuberculose et le anastomotique fuite étaient liés au traitement et traitement potentiellement a été suspendu. hémorragie digestive haute et une obstruction du pylore peuvent être dues à PD. Vomissements et thrombocytopénie étaient potentiellement liés à la chimiothérapie, ce qui conduit à un retrait précoce du traitement. Un patient est décédé d'un choc septique au cours du deuxième cycle de chimiothérapie. Le patient présentait au départ des métastases hépatiques, faible indice de performance, hypoprotéinémie et hypoglycemia.Table 2 Toxicité possiblement, probablement ou certainement attribuable à la chimiothérapie (n = 51)
événements
indésirables
Grade 1
grade 2
grade 3
total
grade 4
No. des patients de la
(%)
No. des patients de la
(%)
No. des patients de la
(%)
No. des patients de la
(%)
No. des patients de la
(%)
hématologique
Leucopénie
15
29,4
17
33,3 1
1,96
1
1,96
34
66,7
neutropénie
13
25,5
13
25,5
5
9.8 2
3.9
33
64,7
anémie
12
23,5
10
19,6 3
5,9
0
0
25
49,0
Thrombocytopenia
7
13.7
11
21.6
7
13.7
4
7.8
29
56.9
Non-hematological
dysfonction hépatique
19
37,3 3
5,9 1
1,9
0
0
23
45,1
Nausées /vomissements
15
29,3
11
21,6 2
3,9
0
0
28
54,9
neurotoxicité
12
23,5 3
5,9 2
3,9
0
0
17
13,7
syndrome
main-alimentaire 12
23,5
5
9,8 2
3,9
0
0
19
37,3
anorexie 8
15,7
0
0
1
1,9
0
0
9
17,6
5
9.8 4
7.8
2
diarrhée 3.9
0
0
11
21,6
réaction de perfusion 3
5,9 2
3,9
0
0
0
0
5
9,8
fatigue 1
1,9 3
5,9 1
1,9
0
0
5
9.8
Arrhythmia 2
3,9 3
5,9
0
0
0
0
5
9.8
Six patients ont asymptomatique FEVG diminuer ≥10% par rapport à la ligne de base; cinq d'entre eux avaient des niveaux FEVG supérieure à 60% (trois aux semaines 12, 24 et 36, et deux pendant la période de suivi). Le sixième patient n'a arrêté le trastuzumab en raison de asymptomatique FEVG inférieure à 50% au cours de la semaine 12. Le trastuzumab a été interrompu temporairement dans deux patients due à une arythmie pendant le cycle 13, mais a été bien toléré dans tout le reste du cours de traitement. Aucune insuffisance cardiaque a été rapportée
La dose d'oxaliplatine a dû être réduite en raison d'événements indésirables chez 12 patients. Neuf patients avaient une toxicité hématologique (la plupart du temps de thrombocytopénie et une neutropénie) et deux patients ont des toxicités non hématologiques. La majorité des réductions de dose de capécitabine étaient dus à des toxicités non hématologiques (15 patients), tandis que deux étaient dus à des toxicités hématologiques, à savoir Discussion
trastuzumab, un d'anticorps monoclonal anti-récepteur HER2 anémie
., A émergé comme le premier médicament ciblé pour améliorer OS lorsqu'il est combiné avec la chimiothérapie dans le cancer avancé de l'estomac HER2-positif [1]. Sur la base des résultats prometteurs de l'essai ToGA, nouvelles, traitements de première ligne sans cisplatine moins toxiques, plus pratiques à base trastuzumab sont testés en phase II des essais (NCT01359397, NCT01191697, NCT01503983, NCT01228045, NCT01461057) [9] . Les résultats de cette étude sont similaires à une étude réalisée par Ryu et al, qui a montré que le trastuzumab plus oxaliplatine /capécitabine ont une bonne efficacité en tant que chimiothérapie de première ligne dans le cancer gastrique avancé HER2-positif [10]. Pour la population ITT, l'ORR observé dans notre étude était de 66,7%, la SSP médiane était de 9,2 mois et le système d'exploitation médian prévu était de 19,5 mois; ces résultats prometteurs ne sont pas inférieurs à l'essai ToGA [1].
toxicités liée à la chimiothérapie observés dans notre étude étaient similaires à ceux observés dans d'autres essais cliniques [1, 2, 11], à la thrombocytopénie (21,6%) et la neutropénie (13,7%) ont indiqué que de grade 3/4 toxicités hématologiques les plus courants. Bien que les toxicités non hématologiques les plus courantes dans notre étude étaient un dysfonctionnement hépatique et des nausées /vomissements, la plupart des cas étaient bénins et réversibles. thrombocytopénie liée oxaliplatine et le dysfonctionnement hépatique peuvent être gérées facilement par une modification de dose. Les événements indésirables graves signalés dans ce procès ont été légèrement plus élevé que Ryu et al ont rapporté. La majorité de ces événements n'a pas été lié au traitement. Un patient ayant le statut de mauvais rendement est mort d'un choc septique, qui met en évidence l'importance des précautions et des soins de soutien actif. L'addition de trastuzumab n'a eu aucune incidence sur la chimiothérapie tolérabilité. Bien que six patients ont asymptomatique FEVG diminuer ≥10% par rapport à la ligne de base sur la surveillance régulière, un seul patient trastuzumab interrompu en raison de la FEVG inférieure à 50%. Deux patients se sont rétablis d'arythmie après l'interruption temporaire de trastuzumab. Une surveillance régulière de la fonction cardiaque est une partie essentielle des soins aux patients pendant l'administration de trastuzumab.
Bien que le traitement à base de trastuzumab représente la norme de soins pour les patients atteints de cancer gastrique HER2-positif, les avantages de ce régime peuvent ne pas être aussi grande dans certains sous-groupes des patients. Des analyses exhaustives ont été menées pour identifier les patients qui bénéficieront le plus de l'anti-HER2 thérapie ciblée. Gomez-Martin et al. a rapporté l'utilisation de HER2 niveau d'amplification du gène en tant que facteur prédictif de la réponse au traitement à base de trastuzumab et des avantages de survie [12]. Dans cette étude, 50 patients qui ont eu un rapport HER2 /CEP17 ≥4.45 ont survécu pendant plus de 12 mois. Leur OS médian a été significativement améliorée par rapport aux patients ayant un rapport ≤4.45 (médiane, 21,3 vs 13,6 mois; P
= 0,005). Nous avons effectué une analyse exploratoire de rapport HER2 /CEP17 pour identifier les patients qui sont les plus susceptibles de bénéficier de trastuzumab plus oxaliplatine /capécitabine et a constaté que les patients ayant un HER2 /rapport CEP17 > 5 a amélioré significativement OS que ceux avec HER2 /rapport CEP17 ≤5 (20,9 par rapport à 19,5 mois, p = 0,001
). Le niveau d'amplification HER2 doit être considéré comme un biomarqueur prédictif de manière significative pour la sélection des patients qui sont les plus susceptibles de bénéficier d'une thérapie à base de trastuzumab.
Au moment du diagnostic, 4-14% des patients atteints de cancer gastrique avait des métastases hépatiques [13-15 ] et la survie à long terme est généralement difficile à réaliser chez ces patients. Li et al. analyser la survie de 162 patients chinois atteints de cancer gastrique présentant des métastases hépatiques qui ont subi une chimiothérapie systémique ou le traitement local [16]. Le système d'exploitation médiane était de 9,5 mois. Les taux de survie à un an et 2 ans étaient de 28,4 et 4,3%, respectivement. En outre, dans l'analyse de sous-groupe de l'essai ToGA, les patients avec viscérale (poumon ou du foie) métastases ont bénéficié de moins de trastuzumab associée à la chimiothérapie que la population globale [1]. Le résultat de notre étude a montré médian similaire PFS (278 jours) pour les patients qui présentaient des métastases hépatiques. Par conséquent, il devrait être intéressant d'explorer le régime optimal de trastuzumab combiné avec la chimiothérapie chez les patients atteints de cancer gastrique avec métastases hépatiques synchrones. Récemment, une étude randomisée, en phase III d'essais (NCT01450696, BO27798) ont été initiés à la demande de la Food and Drug Administration des États-Unis pour évaluer l'efficacité de l'augmentation de la dose de trastuzumab pour les patients atteints de cancer gastrique avancé avec une maladie métastatique au foie documentée ou une atteinte pulmonaire.
Le traitement d'entretien a montré plus d'avantages par rapport à l'arrêt de la chimiothérapie dans le cancer colorectal et le cancer du poumon [17-19]. Cependant, la question reste de savoir si cette stratégie de traitement peut améliorer la survie des patients atteints de cancer gastrique avancé. La stratégie de traitement préféré de oncologues est de prescrire une chimiothérapie suffisante pour maintenir la réponse jusqu'à la progression ou l'intolérance. Cependant, il est difficile de continuer la chimiothérapie combinée avec une bonne tolérance dans la pratique clinique. En outre, les patients atteints de cancer gastrique qui sont diagnostiqués à un stade avancé ont généralement le statut de performance médiocre [5]. Dans l'essai ToGA, trastuzumab a été conçu pour être administré jusqu'à PD afin de maximiser le bénéfice clinique sans influencer négativement la qualité de vie [1]. Sur la base des résultats préliminaires publiés d'un essai de phase II qui ont montré une efficacité prometteuse pour le paclitaxel en première ligne capécitabine dans le cancer gastrique [20], et en raison de l'administration commode par voie orale de la capécitabine, nous avons optimisé le régime dans l'étude actuelle de continuer trastuzumab capécitabine jusqu'à PD et a démontré une plus grande amélioration de la SSP que celle observée dans l'essai ToGA. Nous avons réduit l'exploration de l'oxaliplatine avec moins de grade 3-4 événements de neuropathie périphérique (4%) que rapporté par Ryu et al. (11%). Par conséquent, une exploration plus poussée de ce modèle de traitement chez les patients atteints de cancer gastrique avancé est utile. Sur la base de l'essai CLASSIC [11], la chimiothérapie adjuvante avec l'oxaliplatine /capécitabine est recommandé chez les patients atteints de cancer gastrique stade II-III ayant subi une résection R0. Nos résultats pourraient fournir une justification pour d'autres enquêtes de trastuzumab plus chimiothérapie comme traitement adjuvant chez les patients atteints de cancer gastrique HER2-positif.
Conclusion
L'addition de trastuzumab à l'oxaliplatine /capécitabine pour les patients atteints de cancer gastrique HER2-positif naïfs de traitement a été bien tolérées et les résultats ont démontré l'efficacité encourageante. D'autres études à grande échelle sont nécessaires pour déterminer bénéfice de survie
Liste des comités d'éthique
Cette étude a été approuvée par le comité d'éthique de l'hôpital du cancer Université de Pékin. le comité d'éthique de l'hôpital Zhongshan; le comité d'éthique du premier hôpital affilié de l'Université de Zhengzhou; le comité d'éthique de l'Hôpital général de l'Armée de libération du peuple chinois; le comité d'éthique de l'hôpital Ouest de la Chine, 81 Hôpital de l'Armée populaire de libération; le comité d'éthique de l'hôpital du cancer Académie chinoise des sciences médicales; le comité d'éthique du premier hôpital affilié de l'école de médecine de l'Université de Zhejiang; le comité d'éthique de l'hôpital du cancer provincial de Jilin; le comité d'éthique de l'Université médicale de Harbin Cancer Hospital; le comité d'éthique de la quatrième Medical University Hospital Hebei; le comité d'éthique de l'Hôpital de Shanghai First People
abréviations
CGOG:.
Gastrointestinal Oncology Group chinoise
CI:
intervalle de confiance

CR:
réponse complète
CT: tomographie
calculée
DOR:
durée de la réponse
DSISH:
double d'argent de l'hybridation in situ de
ECOG:
Eastern Cooperative Oncology Groupe
HER2:
récepteur du facteur de croissance épidermique humain 2
IHC:
immunohistochimique

ITT:
l'intention de traiter
FEVG:
fraction d'éjection ventriculaire gauche
IRM:
imagerie par résonance magnétique
ORR:
taux de réponse objective
OS:
survie globale

PD: maladie progressive
PFS:
la survie sans progression
PR:
réponse partielle
Q3W:
toutes les trois semaines
RECIST:
Critères d'évaluation de réponse dans les tumeurs solides

SD:
maladie stable
Déclarations de les Remerciements
Nous reconnaissons Shanghai Roche Pharmaceuticals Limited pour fournir Herceptin® /Xeloda et Sanofi pour fournir Eloxatin ® pour cette étude, sans frais. Nous remercions le Professeur Weiqi Sheng de Shanghai Cancer Center, Université Fudan pour fournir une analyse pathologique pour cette étude. Nous remercions également Rundo recherche &pharmaceutique international; développement Co. Ltd pour la collecte de données, moniteur d'étude, et l'analyse statistique. Nous remercions Abigale Miller de Mudskipper Business Consulting Shanghai Ltd, qui a fourni des services d'édition et de relecture de langue anglaise au nom de Shanghai Roche Pharmaceuticals Ltd.
Ce travail a été soutenu par le National Natural Science Foundation de Chine (n ° 81172110), la haute technologie nationale recherche et développement Programme (n ° 2006AA 02A 402-B02, 2012AA 02A 504), et la municipalité de Beijing science & . L'article Ouvrir AccessThis du programme de technologie de la Commission (n ° Z11110706730000) est distribué sous les termes de la Creative Commons Attribution 4.0 License internationale (http:. //Creativecommons org /licences /par /4. 0 /), qui permet une utilisation sans restriction, la distribution et la reproduction sur tout support, à condition que vous donniez le crédit approprié à l'auteur (s) original et la source, fournir un lien vers la licence Creative Commons, et d'indiquer si des modifications ont été apportées. Dédicace renonciation Creative Commons Public Domain (http:. //Creativecommons org /publicdomain /zéro /1. 0 /) applique aux données mises à disposition dans cet article, à moins d'indication contraire
concurrence. intérêts
les auteurs déclarent qu'ils ont aucun conflit d'intérêts. les contributions de
auteurs
Ce manuscrit a été publié au nom de tous les membres du groupe CGOG.

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