Optimale regime van trastuzumab in combinatie met oxaliplatine /capecitabine in de eerste lijn behandeling van HER2-positieve gevorderde maagkanker (CGOG1001): een multicenter, fase II trial

optimale regime van trastuzumab in combinatie met oxaliplatine /capecitabine in de eerste lijn behandeling van HER2- positieve gevorderde maagkanker (CGOG1001): een multicenter fase II trial
Abstracte achtergrond
De toGA studie toonde aan dat trastuzumab plus chemotherapie verlengde mediane overleving bij patiënten met een humane epidermale groeifactor receptor 2 (HER2) -positieve gevorderde maagkanker. Onder chemotherapie opties, kan oxaliplatin even werkzaam als cisplatina, maar blijkt meer aanvaardbaar zijn. Verdere verbetering behandelingsmogelijkheden voor patiënten met gevorderde maagkanker, begonnen we een onderzoek om de werkzaamheid en veiligheid van trastuzumab plus oxaliplatin /capecitabine bij patiënten met HER2-positieve gevorderde maagkanker evalueren.
Methods
CGOG1001 was een open- label, multicenter, prospectieve fase II studie. Patiënten met chemotherapie-naïeve HER2-positieve gevorderde maagkanker in aanmerking kwamen. Trastuzumab werd toegediend in een oplaaddosis van 8 mg /kg gevolgd door 6 mg /kg infuus elke 3 weken (q3w). Oxaliplatin werd toegediend als een 130 mg /m 2 infuus, q3w, voor maximaal 6 cycli. Capecitabine 1000 mg /m 2 werd oraal tweemaal daags op dagen 1-14, gevolgd door een 7-rustdag interval. Trastuzumab en capecitabine werden voortgezet tot progressie van de ziekte of ondraaglijke toxiciteit. Het primaire eindpunt was objectieve respons. Simon twee-traps design (H 0 = 40%, H 1 = 60%, α = 0.05, β = 0,2) door Response Beoordelingscriteria in solide tumoren 1,0 werd toegepast.
Resultaten
Fifty-one patiënten werden ingeschreven. Bevestigd respons werd opgenomen in 46 patiënten. Eén patiënt bereikt volledige respons en 33 patiënten bereikten een gedeeltelijke respons (respons 34/51 [66,7%] in de intent-to-treat populatie). De mediane follow-up tijd was 28,6 maanden, met een mediane progressievrije overleving van 9,2 maanden (95% betrouwbaarheidsinterval [BI]: 6,5-11,6) en een mediane overleving (OS) van 19,5 maanden (95% CI: 15.5- 26,0). Patiënten met een HER2 /CEP17 verhouding groter dan vijf verkregen verbeterde OS (20,9 versus 19,5 maanden, p
= 0,001). De meest voorkomende bijwerkingen van graad 3 of hoger waren trombocytopenie (21,6%), neutropenie (13,7%), anemie (5,9%) en leukopenie (3,9%).
Conclusie Ondernemingen De toevoeging van trastuzumab aan oxaliplatin /capecitabine werd goed verdragen en de resultaten toonden aan het stimuleren van de werkzaamheid.
Trial registratie &ClinicalTrials.gov NCT01364493.
Trefwoorden
Geavanceerd maagkanker HER2-positieve Oxaliplatine Trastuzumab Capecitabine Achtergrond
ToGA proef was een fase III, open-label, gerandomiseerde gecontroleerde trial dat vastgesteld dat patiënten met een humane epidermale groeifactor receptor 2 (HER2) - positieve geavanceerde maag- of gastro-kanker die trastuzumab plus capecitabine (een fluoropyrimidine) en cisplatine kregen hadden betere resultaten in vergelijking met patiënten die alleen chemotherapie kregen [1]. De mediane progressievrije overleving (PFS) in de trastuzumab plus chemotherapie groep was 6,7 maanden in vergelijking met 5,5 maanden in de chemotherapie-enige groep. De mediane totale overleving (OS) werd ook verbeterd in de trastuzumab groep (13,8 versus 11,1 maanden in de chemotherapie-enige groep). Een verkennende analyse van patiënten met tumoren met hoge niveaus van HER2 eiwit toonde een mediane OS van 16 maanden voor patiënten behandeld met trastuzumab plus chemotherapie versus 11,8 maanden voor patiënten behandeld met chemotherapie alleen.
In de klinische praktijk, het gebruik van cisplatine vereist hydratatie en invloed op de nieren en het maag-darmkanaal, waardoor de tolerantie in het bijzonder uitdagend voor maagkanker patiënten. De reëel2 onderzoek is gebleken dat oxaliplatin ten minste gelijkwaardige doeltreffendheid en beter getolereerd dan cisplatine bij gevorderde maagkanker [2]. Een meta-analyse van de ML17032 en reëel2 studies aangetoond dat capecitabine-gebaseerde therapie hadden superieure OS voordelen in vergelijking met 5-FU combinaties bij patiënten met gevorderde gastro-oesofageale kanker [3, 4]. In de ToGA proef, de meeste patiënten ontvingen capecitabine plaats [1] 5-FU. Verder wordt oraal capecitabine en dus toediening geschikter dan intraveneuze 5-FU. Volgens resource-gelaagde richtsnoeren voor het beheer van maagkanker van de Top Aziatische Oncology 2013, capecitabine /oxaliplatin is een voorkeur eerstelijns behandeling van gevorderde maagkanker in Oost-Aziatische landen [5]. Jing et al. aangetoond dat de toevoeging van trastuzumab oxaliplatine verhoogt antitumoreffect in vitro
[6]. Er zijn echter geen vaste positieve resultaten doublet regime gecombineerd met trastuzumab bij gevorderde maagkanker. Daarom is de Chinese Maag-Oncology Group (CGOG) geïnitieerd deze multicenter, fase II, prospectieve klinische studie (CGOG1001) om de werkzaamheid en veiligheid van trastuzumab plus oxaliplatin /capecitabine als eerstelijns behandeling voor HER2-positieve gevorderde maagkanker te evalueren.
Methods
patiënt in aanmerking te komen
Patiënten met niet eerder behandelde, HER2-positieve (immunohistochemische [IHC] 2 + /dual silver in situ
hybridisatie [DSISH] -positieve of IHC 3+, vastgesteld door het centraal laboratorium Fudan University in Shanghai Cancer Center), histologisch bevestigd adenocarcinoom van de maag of gastro-kruising met uitgezaaide /irresectabel letsel (s) kwamen in aanmerking. Patiënten met meetbare ziekte volgens de Response Beoordelingscriteria in Solid Tumors (RECIST) 1.0, leeftijd ≥18 jaar, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) score 0-2, en adequate orgaanfuncties van beenmerg, lever en nieren werden opgenomen. Ingeschreven patiënten hadden in staat om orale medicatie te zijn en moest volledig hersteld van een operatie (met uitzondering van diagnostische biopsie) uitgevoerd binnen 4 weken voorafgaand aan deelname aan de studie. Patiënten werden uitgesloten indien zij previous previous oxaliplatine of systemische therapie voor gevorderde ziekte hebben ontvangen (behalve adjuvante /neoadjuvante chemotherapie afgerond ten minste 6 maanden voor inschrijving). Patiënten met hartfalen, coronaire hartziekte of myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden (baseline links ejectiefractie [LVEF] < 50% gemeten door echocardiografie), andere eerdere maligniteit binnen 5 jaar (met uitzondering van non-melanoma huidkanker) en de hersenen metastase (bekende of vermoedelijke) werden eveneens uitgesloten. Leer Alle patiënten voltooide een formulier voor geïnformeerde toestemming voorafgaand aan deelname aan de studie. De studie werd goedgekeurd door de ethische commissie van de 11 centra (details in de lijst van de ethische commissies), en alle procedures waren in overeenstemming met de ethische normen van de bevoegde commissie op de menselijke experimenten (institutioneel en nationaal) en met de Verklaring van Helsinki van 1964 en latere versies.
Behandeling
Trastuzumab (Herceptin®, Shanghai Roche Pharmaceuticals Limited) werd toegediend in een oplaaddosis van 8 mg /kg gevolgd door 6 mg /kg infuus elke 3 weken (q3w). Oxaliplatin (Eloxatin®, Sanofi Ltd.) werd toegediend als een 130 mg /m 2 infuus, q3w, tot 6 cycli. Capecitabine 1000 mg /m 2 (Xeloda®, Shanghai Roche Pharmaceuticals Limited) werd oraal tweemaal daags op dagen 1-14, gevolgd door een 7-daagse rustperiode. Trastuzumab en capecitabine werden voortgezet tot progressie van de ziekte of ondraaglijke toxiciteit. Dosisaanpassingen van chemotherapie en trastuzumab therapie onderbroken mochten toxiciteit te beheren. Als LVEF daalde met 10 punten vanaf de basislijn en tot minder dan 50%, werd trastuzumab ingehouden en een herhaald onderzoek naar LVEF uitgevoerd binnen ongeveer 3 weken. Als LVEF niet verbeterd of verslechterd is, of als klinisch significant hartfalen ontwikkelde, werd het staken van trastuzumab sterk beschouwd, tenzij de voordelen voor de individuele patiënt werden geacht om de risico's opwegen tegen.
Assessments
Tumor respons werd geëvalueerd aan de hand aan RECIST 1.0. Baseline totale tumor evaluaties werden gemaakt binnen 21 dagen voor aanvang van de behandeling door een geschikte reproduceerbare techniek (ofwel computertomografie [CT] of magnetic resonance imaging [MRI] scan) voor alle patiënten. Follow-up tumor evaluaties werden uitgevoerd bij 6-wekelijkse intervallen (± 7 dagen) gedurende het eerste jaar. Het interval werd uitgebreid tot 12 weken in latere jaren. CT- of MRI-scans van de borst, buik en bekken werden uitgevoerd bij basislijn uitgevoerd en opgenomen scans voor metastatische laesies. Indien geen laesies zichtbaar waren in de borst, werd röntgenfoto gebruikt in plaats van CT scan volgende bezoeken. CT /MRI werd gebruikt op de buik en bekken bij aanvang en latere bezoeken voor alle patiënten. Als de patiënt gemeld verslechterende symptomen, werd een evaluatie zo snel mogelijk gepland. Centrale evaluatie van de CT en MRI resultaten werd gedaan om respons nauwkeurig werden geëvalueerd. Ondernemingen De National Cancer Institute Common Terminology Criteria voor bijwerkingen versie 4.0 werd gebruikt om de klinische veiligheid van behandelingen in deze studie geëvalueerd. De proefpersonen werden beoordeeld op bijwerkingen bij elk bezoek aan de kliniek en gedurende 6 maanden na de laatste inname van de studie drug. Ultrasound werd elke 12 weken uitgevoerd om de hartfunctie te evalueren. Als LVEF daalde ≥10%, werd de echo herhaald binnen 1 maand.
Statistische analyse
CGOG1001 was een open-label, multicenter, prospectieve fase II studie. Het primaire eindpunt was objectieve respons (ORR). Secundaire eindpunten omvatten verdraagbaarheid, PFS en OS. De monstergrootte voor de eerste fase te beperken en tegelijkertijd het risico van niet-responders in deze proef, kozen we Simon tweetraps ontwerp om de werkzaamheid van dit regime evalueren [7]. Als gevolg van een enkele arm setting, zou het nauwkeuriger te meten en te vergelijken ORR dan PFS. Elk monster werd als volgt bepaald hypothese aangenomen H 0 = 0,40 (nulhypothese) en H 1 = 0,60 (alternatieve hypothese) met een significantieniveau van 0,05 en een vermogen van 80%. Het resultaat gespecificeerde een steekproefomvang van 46 patiënten verdeeld in twee fasen. Wanneer zeven of meer bevestigd gedeeltelijke respons (PR's) werden bereikt na de eerste 16 patiënten, werd de aanwerving verlengd tot 46 patiënten. Uitgaande van een 10% uitval, een totaal aantal van 51 patiënten nodig waren.
PFS werd berekend vanaf de eerste dag van de chemotherapie tot de datum van progressieve ziekte (PD) of de datum van overlijden, wat het eerst optrad. Het censureren datum was de laatste dag van de follow-up of laatste tumor meting. OS werd berekend vanaf de datum van de patiënt gaf informed consent tot datum van overlijden of de datum van de laatste beoordeling indien overlijdensdatum onbekend was. Duur van de respons (DOR) werd gedefinieerd als het interval tussen de eerste objectieve respons (complete respons [CR] of PR) en PD of de laatste follow-up evaluatie bevestigd. PFS, DOR en OS krommen werden gegenereerd met behulp van de Kaplan-Meier-methode. Het niveau van de statistische significantie werd vastgesteld op P Restaurant < 0,05. SPSS versie 16.0 werd gebruikt voor alle analyses.
Resultaten
Patient demografie en baselinekenmerken
Van juni 2011 tot en met augustus 2012, werden 362 patiënten uit 13 centra gescreend. Zeventig-twee patiënten waren IHC 3+ of IHC 2 + /DSISH-positieve en 51 patiënten werden ingeschreven (intent-to-treat [ITT] bevolking). De cut-off datum voor data-analyse was 28 februari 2014. Figuur 1 toont de redenen van onverkiesbaarheid en het aantal patiënten opgenomen in de analyse. Eén patiënt werd uitgesloten wegens gebrek aan meetbare ziekte volgens RECIST 1.0. De mediane leeftijd was 57 jaar (range 27-78). Eenendertig patiënten (60,8%) gepresenteerd met leveruitzaaiingen. Vierendertig patiënten (66,7%) had darm-ziekte type gebaseerd op Lauren indeling [8]. baselinekenmerken patiënten zijn weergegeven in tabel 1. Fig. 1 Studie stroomdiagram dat alle patiënten gescreend voor opname in de studie en de redenen voor onverkiesbaarheid
Tabel 1 Patiënten 'kenmerken bij aanvang (N
= 51)
patiënten kenmerken
Median

%
mediane leeftijd, jaren (bereik)
57 (27-78)
Sex
Man
36
70,6
Female
15
29.4
ECOG score
0-1
48
94,1 2
3
5.9
primaire tumorplaats
maag
33
64,7
Gastro-junction
18
35,3
Type van maagkanker (geëvalueerd door de centrale laboratorium)
Intestinale soort
34
66,7
Diffuse het type
10 | 19.6
Meng soort
7
13,7
HER2-status
IHC 3+
38
74,5
IHC 2 +, Dual SISH +
13
25,5
HER2 /CEP17 ratio met dc-SISH
2,01-5,0
15
29,4
5,1-50
32
62,7
mislukt
4
7.8
histologie
Goed matig gedifferentieerde
24
47,1
slecht gedifferentieerde (zegelring cel, onbepaald)
27
52,9
Omvang van de ziekte
lokaal gevorderde
7
13,7
gemetastaseerde
44
86,3
gemetastaseerde ziekte
lever
31
60,8
Lung
13
25,5
Bone 2
3,9
Ovarian 1
1.9
lymfeklieren
44
86,3
Prior gastrectomy
geen
45
88,2
Ja
6
11,8
Voorafgaand adjuvante chemotherapie verhuur No
50
98,1
Yes 1
1.9
werkzaamheid Ondernemingen de mediane aantal behandelingscycli gegeven was 8 (bereik 1-32, in totaal 558 cycli) en de mediane follow-up tijd was 28,6 maanden. Bevestigd respons werd opgenomen in 46 patiënten (één CR, 1,9%, 33 PR, 64,7%; 10 stabiele ziekte, 19,6%, twee PD, 3,9%; fig. 2) Twee patiënten geen respons evaluatie en twee patiënten hadden vervroegde uittreding van behandeling vanwege ernstige bijwerkingen. Eén zaak werd verloren voor de follow-up, 44 gevallen gevorderd en 32 gevallen stierven aan het einde van deze studie. De mediane PFS was 9,2 maanden (95% betrouwbaarheidsinterval [BI]:. 6,5-11,6; Figuur 3) en de verwachte mediane OS was 19,5 maanden (95% CI: 15,5-26,0). DOR was 10,9 maanden (95% CI: 8,2-12,6). Fig. 2 Waterval plot van de totale respons van het doel laesies gemeten door RECIST 1,0
Fig. 3 Kaplan-Meier curves voor progressievrije overleving (a) en algehele overleving (b)
We hebben een verdere analyse met de groep die potentieel zouden profiteren van trastuzumab plus oxaliplatin /capecitabine onderscheiden. We vonden een statistisch significante correlatie tussen HER2 /CEP17 ratio en verbeterde OS. Mediane HER2 /CEP17 verhouding was 20 (range 2,01-50,0). Patiënten die een HER2 /CEP17 verhouding van >gehad; 5 ervaren langdurige OS (20,9 versus 19,5 maanden; p = 0,001
, gegevens niet getoond). Subgroepanalyses leeftijd, werden ECOG score, primaire locatie ziekte, omvang van de ziekte, leveruitzaaiingen en voorafgaande gastrectomie niet geassocieerd met significante verschillen in overleving.
Veiligheid Ondernemingen De frequentie van hematologische en niet-hematologische bijwerkingen zijn weergegeven in tabel 2. De meest frequent gemelde bijwerkingen (alle graden) waren leukopenie (66,7%), neutropenie (64,7%), thrombocytopenie (56,9%), misselijkheid /braken (54,9%) en leverfunctiestoornissen (45,1%). De meest voorkomende graad 3/4 hematologische toxiciteiten waren trombocytopenie (21,6%), neutropenie (13,7%), anemie (5,9%) en leukopenie (3,9%). Misselijkheid /braken (3,9%), diarree (3,9%), hand-foot syndroom (3,9%) en neurotoxiciteit (3,9%) waren voorkomende graad 3/4 niet-hematologische toxiciteit. Acht patiënten ernstige bijwerkingen waaronder septische shock, longtuberculose, braken, gastro-intestinale bloeding, duodenale papillaire laesie (niet bevestigd door de pathologie), gastro-anastomotische lekken, trombocytopenie en pylorus obstructie. De duodenale papillaire laesie was niet gerelateerd aan de behandeling te bestuderen; Daarom werd de behandeling opnieuw na een tijdelijke onderbreking. Tuberculose en anastomotisch lek waren potentieel de behandeling gerelateerde en de behandeling werd opgeschort. Gastro-intestinale bloeding en pylorus obstructie kan zijn geweest als gevolg van PD. Braken en trombocytopenie waren mogelijk gerelateerd aan chemotherapie, wat leidt tot vroegtijdige stopzetting van de behandeling. Een patiënt stierf aan septische shock tijdens de tweede cyclus van de chemotherapie. De patiënt gepresenteerd bij aanvang met leveruitzaaiingen, slechte performance status, hypoproteinemia en hypoglycemia.Table 2 toxiciteit mogelijk, waarschijnlijk of zeker toe te schrijven aan chemotherapie (n
= 51)
Bijwerkingen
Grade 1
Grade 2
Grade 3
Graad 4
Totaal
No. van de patiënten
(%)
No. van de patiënten
(%)
No. van de patiënten
(%)
No. van de patiënten
(%)
No. van de patiënten
(%)
Hematological
Leukopenie
15
29,4
17
33,3 1
1.96
1
1.96
34
66,7
neutropenie
13
25,5
13
25.5
5
9.8 2
3,9
33
64,7
Anemie
12
23,5
10 | 19.6
3
5.9
0
0
25 | 49.0
Thrombocytopenia
7
13.7
11
21.6
7
13.7
4
7.8
29
56.9
Non-hematological
Leverfunctiestoornissen
19
37,3
3
5.9 1
1.9
0
0
23
45,1
misselijkheid /braken
15
29,3
11
21.6 2
3,9
0
0
28
54,9
Neurotoxiciteit
12
23.5
3
5.9 2
3,9
0
0
17
13,7
Hand-food syndroom
12
23,5
5
9.8 2
3,9
0
0
19
37,3
Anorexia
8
15,7
0
0
1
1.9
0
0
9
17,6
Diarree
5
9.8 verhuur 4
7.8 2
3.9
0
0
11
21,6
Infusion reactie
3
5.9 2
3,9
0
0
0
0
5
9.8
Vermoeidheid 1
1,9
3
5.9 1
1.9
0
0
5
9.8
aritmie 2
3.9
3
5.9
0
0
0
0
5
9.8
Zes patiënten ervaren asymptomatische LVEF afname ≥10% ten opzichte van baseline; vijf van deze had LVEF concentraties van meer dan 60% (drie in week 12, 24 en 36, en twee tijdens de follow-up periode). De zesde patiënt beëindigde trastuzumab door asymptomatische LVEF dan 50% in week 12. Trastuzumab tijdelijk onderbroken twee patiënten als gevolg van aritmie tijdens de 13e cyclus, maar werd goed verdragen gedurende de rest van de behandelingskuur. Geen hartfalen werd gemeld Ondernemingen De dosis van oxaliplatine moest worden verminderd als gevolg van bijwerkingen bij 12 patiënten. Negen patiënten hadden hematologische toxiciteit (vooral trombocytopenie en neutropenie) en twee patiënten niet-hematologische toxiciteit. De meeste capecitabine Dosisverlagingen gevolg van niet-hematologische toxiciteiten (15 patiënten) Twee werden door hematologische toxiciteiten, namelijk bloedarmoede.
Discussie
Trastuzumab, een anti-HER2-receptor monoklonaal antilichaam, is uitgegroeid tot de eerste gericht geneesmiddel OS verbeteren in combinatie met chemotherapie in gevorderde HER2-positieve maagkanker [1]. Op basis van de veelbelovende resultaten van de ToGA proef, zijn nieuwe, cisplatine-vrij, minder giftig, handiger, trastuzumab-gebaseerde eerstelijns regimes getest in Fase II studies (NCT01359397, NCT01191697, NCT01503983, NCT01228045, NCT01461057) [9] . De resultaten van dit onderzoek zijn vergelijkbaar met een studie van Ryu et al, waaruit bleek dat trastuzumab plus oxaliplatin /capecitabine had goede werkzaamheid als eerstelijns chemotherapie in HER2-positieve gevorderde maagkanker [10]. Voor de ITT-populatie, de ORR waargenomen in onze studie was 66,7%, mediane progressievrije overleving was 9,2 maanden en de verwachte mediane OS was 19,5 maanden; deze veelbelovende resultaten zijn niet onderdoen voor de ToGA proces [1].
-chemotherapie-gerelateerde toxiciteit waargenomen in onze studie waren vergelijkbaar met die waargenomen in andere klinische studies [1, 2, 11], met trombocytopenie (21,6%) en neutropenie (13,7%) gerapporteerd als meest voorkomende graad 3/4 hematologische toxiciteit. Hoewel de meest voorkomende niet-hematologische toxiciteit in onze studie waren leverfunctiestoornissen en misselijkheid /braken, de meeste gevallen waren mild en reversibel. -Oxaliplatine gerelateerde trombocytopenie en leverfunctiestoornissen kunnen gemakkelijk worden beheerd door dosisaanpassing. Ernstige bijwerkingen die in dit onderzoek waren iets hoger dan Ryu et al. De meerderheid van deze gebeurtenissen waren niet gerelateerd aan de behandeling. Een patiënt met een slechte performance status stierf aan septische shock, waarin het belang van voorzorgsmaatregelen en actieve ondersteunende zorg belicht. De toevoeging van trastuzumab had geen invloed op chemotherapie verdraagbaarheid. Hoewel zes patiënten asymptomatische LVEF afname ≥10% ten opzichte van baseline op de reguliere surveillance, slechts één patiënt stopgezet trastuzumab als gevolg van LVEF minder dan 50%. Twee patiënten herstelden van aritmie na de tijdelijke onderbreking van trastuzumab. Regelmatige controle van de hartfunctie is een essentieel onderdeel van de zorg voor de patiënt tijdens de toediening van trastuzumab.
Hoewel trastuzumab-based behandeling van de kwaliteit van de zorg voor de HER2-positieve maagkanker patiënten vertegenwoordigt, kan de voordelen van dit regime niet zo groot in bepaalde subgroepen zijn patiënten. Uitvoerige analyses uitgevoerd op patiënten die het meest zullen profiteren van anti-HER2 gerichte therapie te identificeren. Gomez-Martin et al. melding gemaakt van het gebruik van HER2 genamplificatie niveau als een voorspellende factor voor de respons op trastuzumab-based behandeling en overleving voordeel [12]. In deze studie, 50 patiënten met een HER2 /CEP17 quotiënt ≥4.45 overleefden langer dan 12 maanden. Hun mediane OS was significant verbeterd in vergelijking met patiënten met een verhouding ≤4.45 (mediaan, 21,3 versus 13,6 maanden; P
= 0.005). We voerden een verkennende analyse van HER2 /CEP17 verhouding aan patiënten die zou de meeste kans om te profiteren van trastuzumab plus oxaliplatin /capecitabine identificeren en gevonden dat patiënten met een HER2 /CEP17 verhouding > 5 bereikt aanzienlijk verbeterde OS dan die met HER2 /CEP17 verhouding ≤5 (20,9 versus 19,5 maanden; P
= 0,001). De HER2-amplificatie niveau moet worden beschouwd als een significant voorspellend biomarker voor de selectie van patiënten die de meeste kans om te profiteren van trastuzumab-gebaseerde therapie.
Op het moment van de diagnose, 4-14% van maagkanker patiënten hadden leveruitzaaiingen [13-15 ] en lange-termijn overleving is gewoonlijk moeilijk te bereiken bij deze patiënten. Li et al. analyseerde de overleving van 162 Chinese maagkanker patiënten met leveruitzaaiingen die systemische chemotherapie of lokale behandeling [16] onderging. De mediane OS was 9,5 maanden. Een- en 2-jaars overleving tarieven waren 28,4 en 4,3% respectievelijk. Bovendien, in de subgroep analyse van de ToGA proef, patiënten met viscerale (long of lever) metastasen profiteerden minder van trastuzumab in combinatie met chemotherapie dan de totale bevolking [1]. Het resultaat van onze studie toonde vergelijkbare mediane PFS (278 dagen) voor patiënten die met leveruitzaaiingen gepresenteerd. Daarom moet het de moeite waard zijn om de optimale behandeling met trastuzumab in combinatie met chemotherapie bij maagkanker patiënten met synchrone levermetastasen verkennen. Recent werden een gerandomiseerde, fase III studies (NCT01450696, BO27798) op verzoek geïnitieerd door de Amerikaanse Food and Drug Administration om de werkzaamheid van een verhoogde dosis van trastuzumab te evalueren bij patiënten met gevorderde maagkanker met metastasen met gedocumenteerde lever of long betrokkenheid.
Onderhoud therapie heeft aangetoond meer voordeel ten opzichte van het staken van de chemotherapie bij darmkanker en longkanker [17-19]. Maar de vraag blijft of deze behandeling strategie overleving voor gevorderde maagkanker patiënten kunnen verbeteren. behandelstrategie oncologen 'voorkeur is om voldoende chemotherapie om respons tot progressie of intolerantie houden voorschrijven. Het is echter een uitdaging om combinatiechemotherapie goed verdragen in de klinische praktijk blijven. Bovendien maagkanker patiënten die gediagnosticeerd in het gevorderde stadium het algemeen verzwakte toestand [5]. In de ToGA studie werd trastuzumab ontworpen om te worden toegediend totdat PD klinisch voordeel te maximaliseren zonder negatieve invloed levenskwaliteit [1]. Gebaseerd op de gepubliceerde voorlopige resultaten van een fase II studie die veelbelovende werkzaamheid voor eerstelijns paclitaxel plus capecitabine bij maagkanker [20], en door de gunstige orale toediening van capecitabine toonde geoptimaliseerd we het regime in de huidige studie verder trastuzumab plus capecitabine tot PD en gedemonstreerd grotere verbetering in PFS dan die waargenomen in de toGA trial. We reduceerden oxaliplatin verkenning met minder graad 3-4 perifere neuropathie evenementen (4%) dan gerapporteerd door Ryu et al. (11%). Daarom is verdere exploratie van deze behandeling model in gevorderde maagkanker patiënten is de moeite waard. Op basis van de klassieke proef [11], is adjuvante chemotherapie met oxaliplatin /capecitabine aanbevolen bij patiënten met stadium II-III maagkanker die R0 resectie ondergingen. Onze resultaten kunnen reden voor verder onderzoek van trastuzumab plus chemotherapie als adjuvante behandeling in HER2-positieve maagkanker patiënten.
Conclusie Ondernemingen De toevoeging van trastuzumab aan oxaliplatine /capecitabine voor de behandeling-naïeve HER2-positieve maagkanker patiënten goed was verdragen en de resultaten toonden bemoedigend werkzaamheid. Verdere grootschalige studies nodig zijn om te overleven voordeel bepalen Nederlands Lijst van ethische commissies in Inloggen Deze studie werd door de ethische commissie van de Universiteit van Peking kanker ziekenhuis goedgekeurd.; de ethische commissie van Zhongshan ziekenhuis; de ethische commissie van de Eerste Affiliated Hospital van Zhengzhou University; de ethische commissie van het General Hospital van de Chinese People's Liberation Army; de ethische commissie van West China Hospital, 81 Ziekenhuis van de People's Liberation Army; de ethische commissie van kanker ziekenhuis Chinese Academie van Medische Wetenschappen; de ethische commissie van de Eerste Affiliated Hospital van de Medical School van Zhejiang University; de ethische commissie van Jilin Provincial kanker ziekenhuis; de ethische commissie van kanker ziekenhuis Harbin Medical University; de ethische commissie van Hebei Medical University Hospital vierde; de ethische commissie van Shanghai First People's Hospital
Afkortingen
CGOG:.
Chinees Maag-Oncology Group
CI:
betrouwbaarheidsinterval

CR:
volledige respons
CT:
computertomografie
DOR:
duur van de respons
DSISH:
dual silver in situ
hybridisatie
ECOG:
Eastern Cooperative Oncology groep
HER2:
humane epidermale groeifactor receptor 2
IHC:
immunohistochemische

ITT:
intent-to-treat
LVEF:
linkerventrikelejectiefractie
MRI:
magnetic resonance imaging
ORR:
objectieve respons
OS:
totale overleving

PD:
progressieve ziekte
PFS:
progressievrije overleving
PR:
gedeeltelijke respons
q3w:
om de drie weken
RECIST:
response Beoordelingscriteria In Solid Tumoren


SD:
stabiele ziekte
verklaringen
Dankwoord
Wij erkennen Shanghai Roche Pharmaceuticals Limited voor het leveren van Herceptin® /Xeloda® en Sanofi voor het verstrekken van Eloxatin ® voor deze studie zonder kosten. Wij danken Professor Weiqi Sheng van Shanghai Cancer Center, Fudan University voor het verstrekken van pathologische analyse voor deze studie. We danken ook Rundo internationale farmaceutische research & Development Co Ltd voor het verzamelen van gegevens, studie monitor, en statistische analyse. Wij danken Abigale Miller van Mudskipper adres Shanghai Ltd, die voorzien proeflezen en Engels taal editing diensten ten behoeve van Shanghai Roche Pharmaceuticals Ltd.
Dit werk werd ondersteund door de National Natural Science Foundation of China (nr 81172110), National High Technology Research and Development Program (nr 2006AA 02A 402-B02, 2012AA 02A 504), en Beijing Municipal Science & . Technology Program Commissie (nr Z11110706730000) logo VPRO AccessThis artikel wordt gedistribueerd onder de voorwaarden van de Creative Commons Attribution 4.0 International License (http:. //Creativecommons org /licenties /door /4. 0 /), die onbeperkt gebruik, distributie en reproductie in elk medium toestaat, mits u de juiste krediet aan de oorspronkelijke auteur (s) en de bron te geven, een link naar de Creative Commons-licentie, en aangeven of wijzigingen zijn aangebracht. De Creative Commons Public Domain Dedication waiver (http:. //Creativecommons org /publicdomain /zero /1 0 /) van toepassing op de ter beschikking gestelde in dit artikel, tenzij anders vermeld data
Competing.

• Betekenis van decoy receptor 3 (Dcr3) en externe-signaal gereguleerd kinase 1/2 (Erk1 /2) bij maagkanker
• Slijmappel fruit extract verzwakt Helicobacter pylori Lipopolysaccharide oxidatieve stress in Sprague Dawley ratten