Optimal regime af trastuzumab i kombination med oxaliplatin /capecitabin i første linie behandling af HER2-positiv fremskreden mavekræft (CGOG1001): et multicenter, fase II forsøg

Optimal regime af trastuzumab i kombination med oxaliplatin /capecitabin i første linie behandling af HER2-positiv fremskreden mavekræft (CGOG1001): et multicenter, fase II forsøg
Abstract
Baggrund
ToGA undersøgelsen viste, at trastuzumab plus kemoterapi forlænget median overlevelse hos patienter med human epidermal vækstfaktor receptor 2 (HER2) -positiv fremskreden mavekræft. Blandt kemoterapi muligheder, kan oxaliplatin være så effektiv som cisplatin, men har vist sig at være mere tåleligt. For yderligere at forbedre behandlingsmulighederne for patienter med fremskreden mavekræft, indledte vi en undersøgelse for at evaluere effekten og sikkerheden af ​​trastuzumab plus oxaliplatin /capecitabin til patienter med HER2-positiv fremskreden mavekræft.
Metoder
CGOG1001 var en open label, multicenter, prospektiv fase II studie. Patienter med kemoterapi-naive HER2-positiv fremskreden mavekræft var støtteberettigede. Trastuzumab blev indgivet i en støddosis på 8 mg /kg efterfulgt af 6 mg /kg infusion hver 3. uge (hver 3. uge). Oxaliplatin blev administreret som en 130 mg /m 2 infusion hver 3. uge, i op til 6 serier. Capecitabine 1000 mg /m 2 blev givet oralt to gange dagligt på dag 1-14 efterfulgt af 7 dages pause interval. Trastuzumab og capecitabin blev fortsat indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet. Det primære endpoint var objektiv responsrate. Simon totrins design (H 0 = 40%, H 1 = 60%, α = 0.05, β = 0,2) ved respons evalueringskriterier i solide kræftsvulster 1.0 blev anvendt.
Resultater
fifty-én patienter blev inkluderet. Bekræftet respons blev indspillet i 46 patienter. En patient opnåede komplet respons og 33 patienter opnåede delvis respons (svarprocent 34/51 [66,7%] i intent-to-treat population). Median opfølgning tid var 28,6 måneder, med en median progressionsfri overlevelse på 9,2 måneder (95% konfidensinterval [CI]: 6,5 til 11,6) og en median samlet overlevelse (OS) på 19,5 måneder (95% CI: 15.5- 26,0). Patienter med HER2 /CEP17 forhold på mere end fem opnåede forbedret OS (20,9 vs 19,5 måneder, p
= 0,001). De mest almindelige bivirkninger af grad 3 eller derover var trombocytopeni (21,6%), neutropeni (13,7%), anæmi (5,9%) og leukopeni (3,9%).
Konklusion
Tilføjelsen af ​​trastuzumab til oxaliplatin /capecitabin var veltolereret, og resultaterne viste opmuntrende effekt.
Trial registrering
ClinicalTrials.gov NCT01364493.
Keywords
Avanceret mavekræft HER2-positiv Oxaliplatin Trastuzumab Capecitabine Baggrund
ToGA forsøget var et fase III, open-label, randomiseret kontrolleret forsøg, der fastslog, at patienter med human epidermal vækstfaktor receptor 2 (HER2) - positiv fremskreden gastrisk eller gastro cancer, som fik trastuzumab plus capecitabin (fluoropyrimidin) og cisplatin havde bedre resultater i forhold til patienter, som fik kemoterapi alene [1]. Median progressionsfri overlevelse (PFS) i trastuzumab plus kemoterapi gruppe var 6,7 måneder sammenlignet med 5,5 måneder i kemoterapi-eneste gruppe. Median samlet overlevelse (OS) blev også forbedret i trastuzumab-gruppen (13,8 vs 11,1 måneder i kemoterapi eneste gruppe). En eksplorativ analyse af patienter, hvis tumorer havde høje niveauer af HER2 protein viste en median OS på 16 måneder for patienter i behandling med trastuzumab og kemoterapi sammenlignet 11,8 måneder for patienter i behandling med kemoterapi alene.
I klinisk praksis, brug af cisplatin kræver hydrering og påvirker nyre- og mave-tarmkanalen, hvilket gør tolerabilitet særligt udfordrende for mavecancerpatienter. Den REAL2 forsøg har vist, at oxaliplatin har mindst samme effekt og er bedre tolereret end cisplatin i fremskreden ventrikelkræft [2]. En meta-analyse af ML17032 og REAL2 forsøg viste, at capecitabin-baseret behandling havde overlegne OS fordele sammenlignet med 5-FU kombinationer i patienter med fremskreden gastroøsofageal kræft [3, 4]. I ToGA forsøget, de fleste patienter modtog capecitabin stedet [1] 5-FU. Yderligere er capecitabin administreres oralt og dermed mere praktisk end intravenøs 5-FU. Ifølge ressource-lagdelt retningslinjer for forvaltning af mavekræft fra topmødet i asiatiske Oncology 2013, capecitabin /oxaliplatin er en foretrukken førstevalgsbehandling for avanceret gastrisk kræft i østlige asiatiske lande [5]. Jing et al. viste, at tilsætning af trastuzumab til oxaliplatin øger antitumorvirkning in vitro
[6]. Men der er ingen etablerede positive resultater for denne dublet regime kombineret med trastuzumab i fremskreden mavekræft. Derfor den kinesiske Gastrointestinal Oncology Group (CGOG) indledte denne multicenter, fase II, prospektivt klinisk studie (CGOG1001) at evaluere effekten og sikkerheden af ​​trastuzumab plus oxaliplatin /capecitabin som førstevalg til behandling af HER2-positiv fremskreden mavekræft.
Metoder
Patient berettigelse
Patienter med tidligere ubehandlet, HER2-positiv (immunhistokemisk [IHC] 2 + /dobbelt sølv in situ
hybridisering [DSISH] -positiv eller IHC 3+, vurderet af den centrale laboratorium i Fudan University Shanghai Cancer center), histologisk bekræftet adenocarcinom i maven eller gastroøsofageal krydset med metastaserende /irresektabel læsion (r) var støtteberettigede. Patienter med målbar sygdom i henhold til de svar evalueringskriterier i solide kræftsvulster (RECIST) 1.0, alder ≥18 år, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) score 0-2, og tilstrækkelig organfunktion af knoglemarv, lever og nyre var inkluderet. Inkluderede patienter skulle være i stand til at tage oral medicin og måtte blive fuldt tilbagebetalt fra enhver operation (ekskl diagnostisk biopsi) udføres inden 4 uger før studere post. Patienter blev udelukket, hvis de havde modtaget tidligere oxaliplatin eller forrige systemisk terapi for fremskreden sygdom (undtagen adjuverende /neoadjuverende kemoterapi afsluttet mindst 6 måneder før indskrivning). Patienter med hjertesvigt, koronararteriesygdom eller myokardieinfarkt inden for de sidste 6 måneder (baseline venstre uddrivningsfraktion ventrikel [LVEF] < 50% målt ved ekkokardiografi), anden tidligere malignitet inden for 5 år (bortset fra ikke-melanom hudkræft) og hjerne metastaser (kendt eller mistænkt), blev også udelukket.
Alle patienter gennemførte et informeret samtykke form forud for at studere indrejse. Undersøgelsen blev godkendt af de etiske komiteer på 11 centre (detaljer på listen over etiske udvalg), og alle procedurer var i overensstemmelse med de etiske standarder i det kompetente udvalg på menneskers eksperimenter (institutionelle og nationale) og med Helsinki-erklæringen af ​​1964 og senere versioner.
Behandling
Trastuzumab (Herceptin®, Shanghai Roche Pharmaceuticals Limited) blev indgivet i en støddosis på 8 mg /kg efterfulgt af 6 mg /kg infusion hver 3. uge (hver 3. uge). Oxaliplatin (Eloxatin®, Sanofi Ltd.) blev administreret som en 130 mg /m 2 infusion, hver 3. uge, op til 6 serier. Capecitabine 1000 mg /m 2 (Xeloda®, Shanghai Roche Pharmaceuticals Limited) blev givet oralt to gange dagligt på dag 1-14 efterfulgt af 7 dages pause. Trastuzumab og capecitabin blev fortsat indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet. Dosisjustering af kemoterapi og trastuzumab terapi afbrydelse fik lov til at styre toksicitet. Hvis LVEF faldt med 10 point fra baseline og til under 50%, blev trastuzumab tilbageholdt og en gentagelse LVEF vurdering udføres indenfor ca. 3 uger. Hvis LVEF ikke forbedre eller forværret, eller hvis klinisk signifikant hjerteinsufficiens udviklet, blev seponering af trastuzumab kraftigt overvejes, medmindre fordelene for den enkelte patient blev anset for at opveje risikoen.
Vurderinger
Tumor respons blev evalueret i henhold til RECIST 1.0. Baseline overordnede tumor vurderingerne inden for 21 dage før behandlingen starter med en egnet reproducerbar teknik (enten computertomografi [CT] eller magnetisk resonans [MR] scanning) for alle patienter. Opfølgende tumor evalueringer blev udført ved 6-ugers intervaller (± 7 dage) i løbet af det første år. Intervallet blev udvidet til 12 uger i løbet af de efterfølgende år. CT eller MR scanninger af bryst, mave og bækken blev udført ved baseline og omfattede scanninger for metastatiske læsioner. Hvis ingen læsioner var synlige i brystet, blev røntgen anvendt i stedet for CT-scanning eller tilbagevendende besøg. CT /MR blev brugt på maven og bækken ved baseline og efterfølgende besøg for alle patienter. Hvis patienten rapporteret forværrede symptomer, blev en vurdering planlagt så hurtigt som muligt. Central gennemgang af CT og MR resultater blev gjort for at sikre responsrater blev evalueret præcist. Salg The National Cancer Institute fælles terminologi Kriterier for uønskede hændelser version 4.0 blev anvendt til at vurdere den kliniske sikkerhed af behandlinger i denne undersøgelse. Individer blev vurderet for bivirkninger ved hvert besøg på klinikken og i 6 måneder efter sidste indtagelse af forsøgsmedicinen. Ultralyd blev udført hver 12. uge for at evaluere hjertefunktionen. Hvis LVEF faldt ≥10%, blev ultralyd gentages inden 1 måned.
Statistisk analyse
CGOG1001 var et åbent, multicenter, prospektiv fase II studie. Det primære endpoint var objektiv responsrate (ORR). Sekundære endepunkter omfattede tolerabilitet, PFS og OS. For at begrænse antallet af stikprøver for den første fase og samtidig reducere risikoen for ikke-respondere i dette forsøg, vi valgte Simon totrins design at evaluere effekten af ​​dette regime [7]. På grund af en enkelt arm indstilling, ville det være mere præcist at måle og sammenligne ORR end PFS. Prøven størrelse blev bestemt som følger hypotese, antager H 0 = 0,40 (nulhypotesen) og H 1 = 0,60 (alternativ hypotese) med et signifikansniveau på 0,05 og en effekt på 80%. Resultatet er angivet en stikprøve på 46 patienter fordelt i to etaper. Hvis syv eller flere bekræftede partielle responser (PRS) blev opnået efter de første 16 patienter, blev rekrutteringen forlænges op til 46 patienter. Antages en 10% frafald, blev i alt 51 patienter kræves.
PFS blev beregnet ud fra den første dag i kemoterapi frem til datoen for progressiv sygdom (PD) eller dato for død, alt efter hvilken indtraf først. Den censurerer dato var den sidste dato for opfølgning eller sidste tumor måling. OS blev beregnet ud fra den dato, patienten gav informeret samtykke til dødsdagen eller dato for sidste vurdering, hvis datoen for død var ukendt. Varighed af respons (DOR) blev defineret som intervallet mellem den første bekræftede objektiv respons (komplet respons [CR] eller PR) og PD eller den sidste opfølgende vurdering. PFS, DOR og OS-kurver blev genereret under anvendelse af Kaplan-Meier-metoden. Niveauet af statistisk signifikans blev sat til P
< 0,05. SPSS-version 16.0 blev brugt til alle analyser.
Resultater
Patientdemografi og baseline karakteristika
Mellem juni 2011 til August 2012, blev 362 patienter fra 13 centre screenet. Halvfjerds-to patienter var IHC 3+ eller IHC 2 + /DSISH-positive og 51 patienter blev inkluderet (intent-to-treat [ITT] population). Den Skæringsdato til dataanalyse var 28. februar 2014. Figur 1 viser årsagerne til manglende valgbarhed og antallet af patienter inkluderet i analysen. En patient blev udelukket på grund af manglende målbar sygdom i henhold til RECIST 1.0. Den mediane alder var 57 år (spændvidde 27-78). Enogtredive patienter (60,8%) præsenteret med levermetastaser. Tredive-fire patienter (66,7%) havde tarm-typen sygdom baseret på Lauren klassifikation [8]. Patienternes baseline karakteristika er vist i tabel 1. Fig. 1 Undersøgelse flowdiagram, som viser alle patienter screenes for inklusion i studiet og årsager til manglende valgbarhed
Tabel 1 Patienters karakteristika ved baseline (N
= 51)
Patienternes egenskaber
Median

%
Median alder, år (interval)
57 (27-78)
Sex
Mand
36
70,6
Female
15
29,4
ECOG score
0-1
48
94,1
2
3
5,9
primær tumor
mave
33
64,7
gastroesophageal junction
18
35,3
Type af gastrisk cancer (vurderet ved central laboratorium)
Intestinal typen
34
66,7
Diffus typen
10
19,6
Bland typen
7
13,7
HER2 status
IHC 3+
38
74,5
IHC 2 +, Dual SISH +
13
25,5
HER2 /CEP17 ratio med dc-SISH
2,01-5,0
15
29,4
5,1-50
32
62,7
mislykkedes
4
7,8
Histologi
godt moderat differentieret
24
47,1
Dårligt differentierede (signetring celle, ubestemt)
27
52,9
Omfang af sygdom
lokalt avanceret
7
13,7
metastatisk
44
86,3
metastatisk sygdom
Lever
31
60,8
Lung
13
25,5
Bone
2
3,9
æggestokkene
1
1,9
lymphnodes
44
86,3
Prior gastrektomi
ingen
45
88,2
Ja
6
11,8
Prior adjuverende kemoterapi
ingen
50
98,1
Ja
1
1.9
Effekt
mediane antal behandlingscyklusser givet var 8 (interval 1-32, alt 558 cykler) og den mediane follow-up tid var 28,6 måneder. Bekræftet respons blev indspillet i 46 patienter (en CR, 1,9%, 33 PR, 64,7%; 10 stabil sygdom, 19,6%, to PD, 3,9%;. Figur 2) To patienter havde intet svar evaluering og to patienter havde tidlig tilbagetrækning af behandling på grund af alvorlige bivirkninger. En sag blev tabt til opfølgning, 44 sager skred frem, og 32 tilfælde døde i slutningen af ​​denne undersøgelse. Median PFS var 9,2 måneder (95% konfidensinterval [CI]:. 6,5-11,6, Fig 3) og forventede median OS var 19,5 måneder (95% CI: 15,5-26,0). DOR var 10,9 måneder (95% CI: 8,2-12,6). Fig. 2 Vandfald plot af den samlede respons af target-læsioner målt ved RECIST 1.0
Fig. 3 Kaplan-Meier kurver for progressionsfri overlevelse (a) og samlet overlevelse (b)
Vi gjorde en yderligere analyse for at skelne den gruppe, der potentielt ville gavne mere fra trastuzumab plus oxaliplatin /capecitabin. Vi fandt en statistisk signifikant sammenhæng mellem HER2 /CEP17 forholdet og forbedret OS. Median HER2 /CEP17 forholdet var 20 (interval fra 2,01 til 50,0). Patienter, som havde en HER2 /CEP17 forholdet mellem > 5 oplevede længerevarende OS (20,9 versus 19,5 måneder; P
= 0,001, data ikke vist). Undergruppe-analyser efter alder, blev ECOG score, primær sygdom placering, omfang af sygdom, levermetastaser og tidligere gastrektomi ikke forbundet med betydelige forskelle i overlevelse.
Sikkerhed
Hyppigheden af ​​hæmatologiske og ikke-hæmatologiske bivirkninger er vist i tabel 2. De hyppigst rapporterede bivirkninger (alle grader) var leukopeni (66,7%), neutropeni (64,7%), trombocytopeni (56,9%), kvalme /opkastning (54,9%) og leverdysfunktion (45,1%). De mest almindelige grad 3/4 hæmatologiske toksiciteter var trombocytopeni (21,6%), neutropeni (13,7%), anæmi (5,9%) og leukopeni (3,9%). Kvalme /opkastning (3,9%), diarré (3,9%), hånd-fod syndrom (3,9%) og neurotoksicitet (3,9%) var almindelige klasse 3/4 ikke-hæmatologiske toksiciteter. Otte patienter oplevede alvorlige bivirkninger, herunder septisk chok, lungetuberkulose, opkastning, øvre gastrointestinal blødning, duodenal papillær læsion (ikke bekræftet af patologi), gastroøsofageal anastomotiske lækage, trombocytopeni og pylorus obstruktion. Den duodenal papillære læsion var ikke relateret til at studere behandling; derfor behandlingen blev genindført efter midlertidig afbrydelse. Tuberkulose og anastomotisk læk var potentielt behandlingsrelaterede og behandlingen blev suspenderet. Øvre gastrointestinal blødning og pylorus obstruktion kan have været på grund af PD. Opkastning og trombocytopeni var potentielt relateret til kemoterapi, hvilket fører til tidlig tilbagetrækning af behandlingen. En patient døde af septisk shock i anden cyklus af kemoterapi. Patienten præsenteret ved baseline med levermetastaser, dårlig performance status, hypoproteinæmi og hypoglycemia.Table 2 Toksicitet muligvis, sandsynligvis eller helt sikkert tilskrives kemoterapi (n
= 51)
Bivirkninger
Grade 1
Grade 2
Grad 3
Grade 4
Total
No. af patienterne
(%)
No. af patienterne
(%)
No. af patienterne
(%)
No. af patienterne
(%)
No. af patienterne
(%)
Hæmatologisk
Leukopeni
15
29,4
17
33,3
1
1,96
1
1,96
34
66,7
Neutropeni
13
25,5
13
25,5
5
9,8
2
3.9
33
64,7
Anæmi
12
23,5
10
19,6
3
5,9
0
0
25
49,0
Thrombocytopenia
7
13.7
11
21.6
7
13.7
4
7.8
29
56.9
Non-hematological
Hepatisk dysfunktion
19
37,3
3
5.9
1
1,9
0
0
23
45,1
Kvalme /opkastning
15
29,3
11
21,6
2
3.9
0
0
28
54,9
Neurotoksicitet
12
23,5
3
5,9
2
3.9
0
0
17
13,7
Hand-food syndrom
12
23,5
5 fotos 9,8
2
3.9
0
0
19
37,3
Anoreksi
8
15,7
0
0
1
1,9
0
0
9
17,6
Diarré
5
9,8
4
7,8
2
3.9
0
0
11
21,6
Infusion reaktion
3
5,9
2
3.9
0
0
0
0
5
9,8
Træthed
1
1,9
3
5.9
1
1,9
0
0
5
9,8
arytmi
2
3.9
3
5,9
0
0
0
0
5
9.8
Seks patienter oplevede asymptomatisk LVEF falde ≥10% fra baseline; fem af disse havde LVEF mængder større end 60% (tre i uge 12, 24, og 36, og to under opfølgningsperioden). Den sjette patient ophørte trastuzumab grund asymptomatisk LVEF under 50% i uge 12. Trastuzumab blev afbrudt midlertidigt i to patienter på grund af arytmi i det 13. cyklus, men blev godt tolereret i resten af ​​behandlingsforløbet. Ingen hjertesvigt blev rapporteret
dosis oxaliplatin måtte reduceres på grund af bivirkninger hos 12 patienter:. Ni patienter havde hæmatologisk toksicitet (for det meste trombocytopeni og neutropeni) og to patienter oplevede ikke-hæmatologiske toksiciteter. De fleste af capecitabin dosisreduktioner skyldtes ikke-hæmatologiske toksiciteter (15 patienter), mens to var på grund af hæmatologiske toksiciteter, nemlig anæmi.
Diskussion
Trastuzumab, et anti-HER2-receptoren monoklonalt antistof, har vist sig som den første målrettet lægemiddel til at forbedre OS når det kombineres med kemoterapi i avanceret HER2-positiv mavekræft [1]. Baseret på de lovende resultater af ToGA forsøget, er nye, cisplatin-fri, mindre giftige, mere bekvem, trastuzumab-baserede first-line regimer blive afprøvet i fase II-forsøg (NCT01359397, NCT01191697, NCT01503983, NCT01228045, NCT01461057) [9] . Resultaterne af denne undersøgelse svarer til en undersøgelse foretaget af Ryu et al, som viste, at trastuzumab plus oxaliplatin /capecitabin havde god effekt som førstevalg kemoterapi i HER2-positiv fremskreden mavekræft [10]. For ITT-populationen, ORR observeret i vores undersøgelse var 66,7%, median PFS var 9,2 måneder, og den forventede median OS var 19,5 måneder; disse lovende resultater er ikke ringere end den ToGA retssagen [1].
Kemoterapi-relaterede toksiciteter observeret i vores undersøgelse var magen til dem observeret i andre kliniske forsøg [1, 2, 11], med trombocytopeni (21,6%) og neutropeni (13,7%) rapporteret som mest almindelige grad 3/4 hæmatologiske toksiciteter. Selv de mest almindelige ikke-hæmatologiske toksiciteter i vores undersøgelse var nedsat leverfunktion og kvalme /opkastning, de fleste tilfælde var milde og reversible. Oxaliplatin-relaterede trombocytopeni og hepatisk dysfunktion kan styres let ved dosismodifikation. Alvorlige bivirkninger rapporteret i dette forsøg var lidt højere end Ryu et al rapporteret. De fleste af disse hændelser var ikke relateret til behandlingen. En patient med dårlig performance status døde af septisk shock, hvilket understreger betydningen af ​​forholdsregler og aktiv understøttende behandling. Tilføjelsen af ​​trastuzumab ikke havde nogen indvirkning på kemoterapi tolerabilitet. Selvom seks patienter oplevede asymptomatisk LVEF falde ≥10% fra baseline på regelmæssig overvågning, kun én patient ophørte trastuzumab grund LVEF under 50%. To patienter genvundet fra arytmi efter midlertidig afbrydelse af trastuzumab. Regelmæssig monitorering af hjertefunktionen er en vital del af patientbehandlingen under administration af trastuzumab.
Selvom trastuzumab-baserede behandling repræsenterer standard for pleje af HER2-positiv mavecancerpatienter kan fordele fra dette regime ikke være så stor i visse undergrupper af patienterne. Omfattende analyser er udført for at identificere patienter, som vil drage størst fordel af anti-HER2 målrettet terapi. Gomez-Martin et al. rapporterede brug af HER2-genamplifikation niveau som en prædiktiv faktor for respons på trastuzumab-baserede behandling og overlevelse fordel [12]. I denne undersøgelse, 50 patienter, som havde en HER2 /CEP17 forholdet ≥4.45 overlevede i mere end 12 måneder. Deres median OS blev væsentligt forbedret sammenlignet med patienter med et forhold ≤4.45 (median, 21,3 vs. 13,6 måneder P
= 0,005). Vi har udført en eksplorativ analyse af HER2 /CEP17 forhold til at identificere de patienter, som vil er mest sandsynligt at drage fordel af trastuzumab plus oxaliplatin /capecitabin og fandt, at patienter med en HER2 /CEP17 forholdet > 5 opnået væsentligt forbedret OS end dem med HER2 /CEP17 forholdet ≤5 (20,9 versus 19,5 måneder; p
= 0,001). HER2 forstærkning niveau bør betragtes som en væsentlig prædiktiv biomarkør for udvælgelse af patienter, der er mest tilbøjelige til at drage fordel af trastuzumab-terapi.
På tidspunktet for diagnosen, 4-14% af mavecancerpatienter havde levermetastaser [13-15 ] og langtidsoverlevelse er normalt vanskeligt at opnå i disse patienter. Li et al. analyseret overlevelsen af ​​162 kinesiske mavecancerpatienter med levermetastaser, som gennemgik systemisk kemoterapi eller lokal behandling [16]. Den mediane OS var 9,5 måneder. En- og to-årige overlevelsesrater var 28,4 og 4,3% hhv. Desuden i undergruppen analyse af ToGA forsøget, patienter med visceral (lunge eller lever) metastaser nydt mindre fra trastuzumab kombineret med kemoterapi end den samlede befolkning [1]. Resultatet af vores undersøgelse viste lignende median PFS (278 dage) for patienter, der præsenteres med levermetastaser. Derfor bør det være værd at udforske den optimale regime af trastuzumab i kombination med kemoterapi i mavecancerpatienter med synkrone levermetastaser. For nylig blev et randomiseret, fase III-forsøg (NCT01450696, BO27798) indledes efter anmodning fra den amerikanske Food and Drug Administration til at evaluere effekten af ​​øget dosis af trastuzumab til patienter med fremskreden mavekræft med metastatisk sygdom med dokumenteret lever eller lunge involvering.
Vedligeholdelse terapi har vist mere gavn i forhold til afbrydelse af kemoterapi i kolorektal cancer og lungekræft [17-19]. Men spørgsmålet er stadig, om denne behandling strategi kan forbedre overlevelsen for avancerede mavecancerpatienter. Onkologer 'foretrukne behandling strategi er at ordinere tilstrækkelig kemoterapi til at opretholde respons indtil progression eller intolerance. Det er dog svært at fortsætte kombinationskemoterapi med god tolerance i klinisk praksis. Desuden gastrisk kræftpatienter, der er diagnosticeret på et fremskredent stadium generelt har dårlig performance status [5]. I ToGA forsøg blev trastuzumab designet til at blive administreret indtil PD at maksimere klinisk fordel uden negativ påvirkning af livskvaliteten [1]. På baggrund af de offentliggjorte foreløbige resultater af et fase II forsøg, der viste lovende effekt for første-line paclitaxel plus capecitabin i gastrisk kræft [20], og på grund af den bekvemme oral administration af capecitabin, vi optimeret regime i den aktuelle undersøgelse, at fortsætte trastuzumab plus capecitabin indtil PD og demonstrerede større forbedring i PFS end observeret i ToGA forsøget. Vi reducerede oxaliplatin udforskning med færre grad 3-4 perifer neuropati arrangementer (4%) end rapporteret af Ryu et al. (11%). Derfor yderligere udforskning af denne behandling model i avanceret gastrisk kræftpatienter er umagen værd. På grundlag af den CLASSIC forsøg [11], er adjuverende kemoterapi med oxaliplatin /capecitabin anbefales til patienter med stadie II-III mavekræft, der undergik R0 resektion. Vores resultater kan give rationale for yderligere undersøgelser af trastuzumab plus kemoterapi som adjuverende behandling i HER2-positiv mavecancerpatienter.
Konklusion
Tilføjelsen af ​​trastuzumab til oxaliplatin /capecitabin til HER2-positiv gastrisk patienter behandling-naive kræft var godt tolereret og viste resultaterne opmuntrende effekt. Yderligere store undersøgelser er at bestemme overlevelse
Liste over etiske komiteer
Denne undersøgelse blev godkendt af den etiske komité i Peking University Cancer Hospital.; den etiske komité i Zhongshan Hospital; den etiske komité af The First Affiliated Hospital i Zhengzhou University; den etiske komité af General Hospital af den kinesiske Folkets Befrielseshær; den etiske komité i West China Hospital, 81 Hospital Folkets Befrielseshær; den etiske komité for Cancer Hospital kinesiske Academy of Medical Sciences; den etiske komité af The First Affiliated Sygehus af Medical School of Zhejiang University; den etiske komité i Jilin provinsen Cancer Hospital; den etiske komité for Cancer Hospital Harbin Medical University; den etiske komité i Hebei Medical University Fjerde Hospital; den etiske komité i Shanghai First Folkets Hospital
Forkortelser
CGOG:.
Kinesisk Gastrointestinal Oncology Group
CI:
konfidensinterval

CR:
komplet respons
CT:
computertomografi
DOR:
responsvarighed
DSISH:
dobbelt sølv in situ
hybridisering
ECOG:
Eastern Cooperative Oncology Gruppe
HER2:
human epidermal vækstfaktor receptor 2
IHC:
immunhistokemisk

ITT:
intent-to-treat
LVEF:
venstre ventrikel uddrivningsfraktion
MR:
magnetisk resonans
ORR:
objektiv responsrate
OS:
samlede overlevelse

PD:
progressiv sygdom
PFS:
progressionsfri overlevelse
PR:
partielt respons
hver 3. uge:
hver tredje uge
RECIST:
respons evalueringskriterier solide tumorer


SD:
stabil sygdom
erklæringer
Taksigelser
Vi anerkender Shanghai Roche Pharmaceuticals Limited for at give Herceptin® /Xeloda® og Sanofi for at give Eloxatin ® til denne undersøgelse uden omkostninger. Vi takker professor Weiqi Sheng fra Shanghai Cancer Center, Fudan University for at yde patologisk analyse for denne undersøgelse. Vi takker også Rundo international farmaceutisk forskning & udvikling Co. Ltd til dataindsamling, studie monitor, og statistisk analyse. Vi takker Abigale Miller fra Mudskipper Business Consulting Shanghai Ltd, som forudsat korrekturlæsning og engelsksprogede redigering tjenesteydelser på vegne af Shanghai Roche Pharmaceuticals Ltd.
Dette arbejde blev støttet af National Natural Science Foundation of China (nr 81.172.110), National High Technology forsknings- og udviklingsprogram (nr 2006AA 02A 402-B02, 2012AA 02A 504), og Beijing Municipal Science & . Teknologi Kommissionen Program (nr Z11110706730000)
Open AccessThis artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution 4.0 International License (http:. //Creativecommons org /licenser /ved /4. 0 /), som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat du give passende kredit til den oprindelige forfatter (e) og kilden, give et link til Creative Commons-licensen, og angive, om der er sket ændringer. Creative Commons Public Domain Dedication frafald (http:. //Creativecommons org /public domain /nul /1. 0 /) gælder for de data, der stilles til rådighed i denne artikel, medmindre andet er angivet
Konkurrerende. interesser
forfatterne erklærer de har ingen konkurrerende interesser.
forfattere bidrag
Dette håndskrift blev offentliggjort på vegne af alle medlemmer af CGOG gruppen. Alle forfattere givet vigtig information til papiret ved hjælp af revisioner og har læst og godkendt den endelige manuskript.

• Betydningen af ​​attrap-receptor 3 (DcR3) og eksterne signal reguleret kinase 1/2 (Erk1 /2) i gastrisk cancer
• Aegle marmelos frugtekstrakt dæmper Helicobacter pylori Lipopolysaccharid induceret oxidativt stress i Sprague Dawley-rotter