Optimalna režim trastuzumab u kombinaciji s oksaliplatin /kapecitabin u prvoj liniji liječenja HER2-pozitivnim napredni rak želuca (CGOG1001): multicentrično ispitivanje faze II suđenje

Optimalna režim trastuzumab u kombinaciji s oksaliplatin /kapecitabin u prvoj liniji liječenja HER2-pozitivnim uznapredovalog karcinoma želuca (CGOG1001): multicentrično ispitivanje faze II suđenje
apstraktne pregled pozadine
toge istraživanja pokazali su da se trastuzumab plus kemoterapija produžuje medijan preživljenja kod bolesnika s receptor humanog epidermalnog faktora rasta 2 (HER2) pozitivnim uznapredovalim rakom želuca. Među kemoterapije opcije, oksaliplatin može biti kao učinkovit kao cisplatinom, ali je pokazala da se više podnošljivom. Kako bi se dodatno poboljšati mogućnosti za liječenje bolesnika s uznapredovalim karcinomom želuca, pokrenuli smo studiju za procjenu učinkovitosti i sigurnosti trastuzumab plus oksaliplatina /kapecitabin u bolesnika s HER2-pozitivnim uznapredovalim rakom želuca.
Metode pregled CGOG1001 bio otvorenog label, multicentrično, budući ispitivanje faze II. Pacijenti s kemoterapijom naivna HER2-pozitivnim uznapredovalim rakom želuca bili prihvatljivi. Trastuzumab je primijenjen u udarnoj dozi od 8 mg /kg, nakon čega slijedi 6 mg /kg infuzije svaka 3 tjedna (q3w). Oksaliplatina je primijenjena kao 130 mg /m 2 infuzije, q3w, za do 6 ciklusa. Kapecitabin 1000 mg /m 2 je dat oralno dva puta dnevno na slijede intervala odmora od 7 dana dana 1-14. Trastuzumab i kapecitabin su nastavljeno do progresije bolesti ili nedopustivo toksičnosti. Primarni cilj je bio cilj stopa odgovora. Simon dva scenografija (H 0 = 40%, H 1 = 60%, a = 0,05, p = 0,2) odgovorom kriterijima vrednovanja u solidnim tumorima je primijenjeno 1.0. Pregled Rezultati pregled Pedeset i jedan bolesnik je upisano. Potvrđeno odgovor je zabilježen u 46 pacijenata. Jedan pacijent postigao potpuni odgovor i 33 pacijenata postiglo je djelomičan odgovor (odziv 34/51 [66.7%] u populaciji s namjerom da se liječi). Medijan praćenja put je 28,6 mjeseci, a medijan bez progresije opstanak 9,2 mjeseci (95% interval pouzdanosti [CI]: 6.5-11.6), a medijan ukupnog preživljavanja (OS) od 19,5 mjeseci (95% CI: 15.5- 26,0). Pacijenti s omjerom HER2 /CEP17 veći od pet postiže poboljšana OS (20,9 vs 19,5 mjeseci, p
= 0,001). Najčešće nuspojave stupnja 3 ili više bili pregled trombocitopenija (21,6%), neutropenija (13,7%), anemija (5,9%) i leukopenija (3,9%). Zaključak
dodatkom trastuzumab na oksaliplatin /kapecitabin se dobro podnosi, a rezultati su pokazali poticanje učinkovitosti. pregled, registracija Sudsko
clinicaltrials.gov NCT01364493. pregled ključnih riječi pregled, Advanced karcinom želuca HER2-pozitivnim Oksalilplatin trastuzumab Kapecitabin Pozadina pregled toge suđenje je bilo faza III, otvoreno, randomizirano kontrolirano ispitivanje koje utvrdi da pacijenti s ljudski epidermalni receptor faktora rasta 2 (HER2) - pozitivan napredni želuca ili gastroezofagealnog rak koji je dobio trastuzumab plus kapecitabin (fluorpirimidin) i cisplatina je imala bolje rezultate u usporedbi s bolesnicima koji su primali samo kemoterapiju [1]. Medijan preživljenja bez progresije bolesti (PFS) u trastuzumab plus kemoterapije skupine bio je 6,7 mjeseci u usporedbi s 5,5 mjeseci u kemoterapijom samo grupi. Prosječno preživljavanje (OS) je također poboljšana u trastuzumab skupini (13,8 vs 11,1 mjeseci u kemoterapiji samo za skupine). Istraživačka analiza pacijenata čiji su tumori imali visoke razine HER2 proteina pokazala medijan OS od 16 mjeseci za one liječene sa trastuzumab plus kemoterapije u odnosu na 11,8 mjeseci za one liječene samo kemoterapijom.
U kliničkoj praksi, primjena cisplatina zahtijeva hidrataciju i utječe na bolesti bubrega i gastrointestinalnog trakta, čineći podnošljivost osobito izazovan za pacijente s rakom želuca. REAL2 ispitivanje pokazalo je da oksaliplatin ima najmanje jednaka učinkovitost i bolje podnosi od cisplatina u uznapredovalim rakom želuca [2]. Meta-analiza ML17032 i REAL2 ispitivanja pokazala da kapecitabin-based terapija imala vrhunske OS prednosti u usporedbi s 5-FU kombinacija u bolesnika s uznapredovalim rakom gastroezofagealni [3, 4]. U pokusu toga, većina pacijenata primila kapecitabin umjesto [1] 5-FU. Nadalje, kapecitabin primjenjuje oralno i tako, više zgodan nego intravenozne 5-FU. Prema resursima stratificirani smjernicama za liječenje karcinoma želuca iz azijski onkologiju Summit 2013, kapecitabin /oksaliplatin je poželjna prva linija liječenja uznapredovalog raka želuca u azijskim zemljama istočne [5]. Jing et al. pokazalo da dodavanje trastuzumab se oksaliplatin povećava antitumorsko djelovanje in vitro pregled [6]. Međutim, ne postoje uspostavljeni pozitivni rezultati za ovaj dublet režim u kombinaciji s trastuzumab u uznapredovalim rakom želuca. Dakle, kineski Gastrointestinalni Oncology Group (CGOG) pokrenuo ovu multicentrično ispitivanje faze II, budući kliničko ispitivanje (CGOG1001) za procjenu učinkovitosti i sigurnosti trastuzumab plus oksaliplatina /kapecitabin kao prva linija liječenja za HER2-pozitivnim uznapredovalim rakom želuca.
Metode
pacijenta podobnosti pregled bolesnika s prethodno neliječene, HER2-pozitivnim (imunohistokemijske [IHC] 2 + /dual srebro in situ hibridizacije pregled [DSISH] pozitivne, ili IHC 3+, ocjenjuje središnjem laboratoriju na Sveučilištu Fudan Šangaj Cancer Center), histološki potvrđeno adenokarcinom želuca ili gastroezofagealnog spoja s metastatskim /irresectable lezije (e) su bili prihvatljivi. Bolesnici s mjerljivom bolešću prema kriterijima Odgovor procjena u solidnim tumorima (RECIST) 1,0, dobi ≥18 godina, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) rezultat 0-2, i bili uključeni adekvatan organ funkcija koštane srži, jetre i bubrega. Upisani pacijenti morali biti u stanju preuzeti oralne lijekove i morao biti u potpunosti oporavio od bilo koje operacije (osim dijagnostičkog biopsija) obavlja u roku od 4 tjedna prije ulaska u istraživanje. Pacijenti su bili isključeni ako su primili prethodnu oksaliplatin ili prethodni sistemsku terapiju za uznapredovale bolesti (osim adjuvantne /neoadjuvant kemoterapije završen najmanje 6 mjeseci prije upisa). Pacijenti sa zatajenjem srca, bolesti koronarnih arterija i infarkt miokarda unutar prethodnih 6 mjeseci (osnovni lijevog ventrikula Izbacivanje frakcija [LVEF] < 50% mjereno ehokardiografijom), druga prethodna maligniteta unutar 5 godina (osim ne-melanomski kancer kože) i mozak metastaze (zna ili se sumnja) također su isključeni. pregled Svi pacijenti završili obrazac informiranog pristanka prije ulaska u istraživanje. Studija je odobren od strane Etičkog povjerenstva od 11 centara (detalji na popisu etičkih povjerenstava), a svi postupci bili u skladu s etičkim načelima odgovornog povjerenstva o ljudskoj eksperimentiranje (institucionalne i nacionalne) i sa Helsinškom deklaracijom iz 1964 i novije verzije. pregled, tretman pregled trastuzumab (Herceptin®, Šangaj Roche Pharmaceuticals Limited) je primijenjen u dozi za punjenje 8 mg /kg, nakon čega 6 mg /kg infuzije svaka 3 tjedna (q3w). Oksaliplatina (Eloxatin®, Sanofi doo) primijenjena je kao 130 mg /m 2 infuzije, q3w, do 6 ciklusa. Kapecitabin 1000 mg /m 2 (Xeloda®, Šangaj Roche Pharmaceuticals Limited) je dat oralno dva puta dnevno na slijede period od 7 dana mirovanja dana 1-14. Trastuzumab i kapecitabin su nastavljeno do progresije bolesti ili nedopustivo toksičnosti. Podešavanje doze kemoterapije i trastuzumab terapija prekida smjeli upravljati toksičnost. Ako LVEF pao za 10 bodova od početne vrijednosti i na ispod 50%, trastuzumab je zadržano i ponoviti LVEF procjenu za otprilike 3 tjedna. Ako LVEF nije popravio ili pogoršao, ili ako je klinički značajna kongestivnog zatajenja srca razvijena, prekid trastuzumab snažno je uzeti u obzir, osim ako se smatra prednosti za pojedinog pacijenta da nadmašuju rizike.
Procjene pregled tumorskog odgovora procijenjena je prema da RECIST 1.0. Osnovni ukupne procjene tumora su se u roku od 21 dana prije početka tretmana s prikladnim ponovljivo tehnikom (ili kompjutorizirana tomografija [CT] ili magnetska rezonancija [MRI] skeniranja) za sve pacijente. Procjene tumor follow-up obavljena su na 6-tjednim intervalima (± 7 dana) tijekom prve godine. Interval je produžen do 12 tjedana tijekom sljedećih godina. CT ili MRI skeniranje prsima, trbuhu i zdjelice su provedena na početku i uključiti skenira za metastatskih lezija. Ako nema lezija su bili vidljivi u prsima X-zraka je umjesto CT na naknadne posjete. CT /MRI je korišten na trbuh i zdjelice na početku i kasnije posjete za sve pacijente. Ako pacijent prijavio pogoršanja simptoma, procjena je bila zakazana u najkraćem mogućem roku. Središnja pregled CT i MRI rezultata je učinjeno kako bi se osiguralo stope odgovora su ocijenjeni točno.
National Cancer Institute zajedničke terminologije kriterija za štetne pojave verzije 4.0 koristi za procjenu kliničkog sigurnost tretmana u ovoj studiji. Ispitanici su procjenjuju štetne događaje na svakom posjeta liječniku i za 6 mjeseci nakon zadnjeg uzimanja ispitivanog lijeka. Ultrazvuk se svakih 12 tjedana za procjenu srčane funkcije. Ako LVEF smanjena ≥10%, ultrazvuk se ponoviti u roku od 1 mjeseca.
Statistička analiza pregled CGOG1001 je open-label, multicentrično, budući ispitivanje faze II. Primarni cilj je objektivna stopa odgovora (ORR). Sekundarne točke su podnošljivosti, PFS i OS. Za ograničavanje veličine uzorka za prvu fazu i istovremeno smanjiti rizik od onih koji nisu reagirali na ovom suđenju, odabrali smo Simon dvije faze dizajna za procjenu učinkovitosti ovog režima [7]. Zbog jednog okruženju ruku, to bi bilo preciznije izmjeriti i usporediti Orr od PFS. Veličina uzorka određena je kao što slijedi hipoteza, pod pretpostavkom H 0 = 0,40 (nulta hipoteza) i H 1 = 0.60 (alternativna hipoteza) s razinom značajnosti od 0,05 i snage od 80%. Rezultat naveden uzorku od 46 bolesnika raspoređenih u dvije faze. Ako su postignuti sedam ili više potvrđenih djelomični odgovori (PRS) nakon prvih 16 bolesnika, zapošljavanje je produžen do 46 pacijenata. Pretpostavljajući stopa odustajanja 10%, bili su potrebni ukupan broj 51 pacijenata. Pregled PFS je izračunata od prvog dana kemoterapije do datuma progresivne bolesti (PD) ili datum smrti, koje je prvo nastao. Datum cenzuriranja je posljednji datum praćenja ili zadnjeg mjerenja tumora. OS je izračunata od dana kada je pacijent dao pristanak na dan smrti ili datuma zadnjeg procjene ako je datum smrti je nepoznat. Trajanje odgovora (DOR) definirana je kao interval između prvog potvrdio objektivni odgovor (kompletan odgovor [CR] ili PR) i PD ili posljednji nastavak procjene. PFS, DOR i OS krivulje su generirane pomoću Kaplan-Meier metodi. Razina statističke značajnosti postavljena je na P Netlogu < 0.05. SPSS verzija 16.0 je bio korišten za sve analize. Pregled Rezultati
pacijenta demografske i osnovne karakteristike
Od lipnja 2011. godine do kolovoza 2012. godine, 362 pacijenata iz 13 centara su testirane. Sedamdeset i dva bolesnika su IHC 3+ ili IHC 2 + /DSISH-pozitivnih i 51 bolesnika su bili upisani (namjera da se liječi [ITT] populaciju). Odrezani datum za analizu podataka bio je 28. veljače 2014. Slika 1 prikazuje razloge neprihvatljivosti, a broj pacijenata uključenih u analizu. Jedan pacijent je bio isključen zbog nedostatka mjerljive bolesti prema RECIST 1.0. Medijan dobi bio je 57 godina (raspon 27-78). Trideset jedan bolesnika (60,8%) predstavljeni s metastazama u jetru. Trideset i četiri bolesnika (66,7%) imala crijevnu tipa bolesti temelji se na Lauren klasifikaciji [8]. Osnovne karakteristike pacijenata prikazane su u tablici 1. Sl. 1 Studija dijagram toka koji pokazuje sve pacijente prikazan za uključivanje u studiju i razloge za uskraćivanje
tablici 1. pacijenata obilježja na početku (N pregled = 51) pregled pacijenata karakteristike

medijan
pregled%
Medijan dobi, godina (raspon)
57 (27-78)
Sex pregled muški pregled 36 pregled 70.6 pregled Female
15 pregled 29.4 pregled ECOG ocjena pregled 0-1 pregled 48 pregled 94.1 pregled 2 pregled, 3 pregled 5.9 pregled primarnog sijela tumora pregled želuca pregled 33 pregled 64,7 pregled gastroezofagealnog spoja
18 pregled 35.3 pregled vrsta raka želuca (ocjenjuju središnjem laboratoriju)
crijevnih tip pregled 34
66,7 pregled tipa difuznih
10 pregled 19.6 pregled Mix tip pregled statusa 7 pregled 13.7 pregled HER2 pregled IHC 3+ pregled 38
74,5 pregled IHC 2 + Dual SISH +
13 pregled 25.5 pregled HER2 omjer /CEP17 od dC-SISH
2,01-5,0 pregled 15 pregled 29.4 pregled 5,1-50 pregled 32
62,7 pregled nije uspjelo
4 pregled 7.8 pregled Histologija pregled dobro umjereno diferenciran pregled 24. pregled 47,1 pregled Slabo diferencirani (pečatni prsten stanica, neodređena)
27 pregled 52.9 pregled Opseg bolesti pregled lokalno uznapredovalim
7 pregled 13,7 pregled metastatskim pregled 44 pregled 86.3
Metastastic bolesti
jetra pregled 31
60,8
Lung
13 pregled 25.5 pregled koštane
2 pregled 3.9 pregled jajnika pregled 1 pregled 1.9 pregled Lymphnodes pregled 44 pregled 86.3 pregled Prije gastrektomije
Ne pregled 45
88,2 pregled Da
6 pregled 11.8
Prethodna adjuvantne kemoterapije pregled Bez pregled 50
98,1 pregled Da
1
1,9 pregled, Djelotvornost
srednji broj ciklusa liječenja dao je 8 (raspon 1-32, ukupni 558 ciklusa) i medijan praćenja put je 28,6 mjeseci. Potvrđeno odgovor zabilježen je u 46 bolesnika (jedan CR, 1,9%; 33 PR, 64,7%, 10 stabilnom bolesti, 19,6%, dva PD, 3,9%; Sl. 2) Dva pacijenta imala procjenu odziva i dva bolesnika su imala rano povlačenje tretman zbog ozbiljnih nuspojava. Jedan slučaj je bio izgubljen za praćenje, 44 slučaja napredovala i 32 slučajeva umrlo do kraja ove studije. Medijan PFS bio je 9,2 mjeseci (95% interval pouzdanosti [CI]. 6,5-11,6; Slika 3), a očekuje se medijan OS bio 19,5 mjeseci (95% CI: 15,5-26,0). DOR je 10,9 mjeseci (95% CI: 8,2-12,6). Sl. 2. Vodopad zemljište ukupne odgovor ciljnih oštećenja mjerene RECIST 1,0
Sl. 3 Kaplan-Meier krivulje za preživljavanje bez progresije (a) i ukupno preživljavanje (b)
Napravili smo daljnje analize treba razlikovati skupinu koja bi potencijalno imati više koristi od trastuzumab plus oksaliplatina /kapecitabin. Pronašli smo statistički značajnu korelaciju između omjera HER2 /CEP17 i poboljšanu OS. Medijan HER2 /CEP17 omjer je bio 20 (raspon 2,01 do 50,0). Pacijenti koji su imali omjer HER2 /CEP17 od + 5 iskusni produženo OS (20,9 naspram 19,5 mjeseci; P = 0,001 pregled, podaci nisu prikazani). Analiza podskupina prema dobi, ECOG rezultat, mjesto primarne bolesti, stupanj bolesti, jetrene metastaze i prethodne gastrektomije nisu bili povezani sa značajnim razlikama u opstanak. Pregled Sigurnost
frekvencijama hematoloških i ne-hematoloških nuspojava su prikazani u tablica 2. najčešće prijavljeni nepovoljni događaji (svim razredima) su leukopenija (66,7%), neutropenija (64,7%), trombocitopenija (56,9%), mučnina /povraćanje (54,9%) i disfunkcije jetrena (45.1%). Najčešće stupnja 3/4 hematološke toksičnosti bili trombocitopeniju (21,6%), neutropeniju (13,7%), anemija (5,9%) i leukopeniju (3,9%). Mučnina /povraćanje (3,9%), proljev (3,9%), sindrom ruka-noga (3,9%) i neurotoksičnosti (3,9%) bili su česti stupnja 3/4 ne-hematološke toksičnosti. Osam bolesnika pojavile ozbiljne nuspojave, uključujući septički šok, plućne tuberkuloze, povraćanje, gornjeg gastrointestinalnog krvarenja, dvanaesniku papilarni lezije (na patologiji nije potvrđeno), gastroezofagealnog anastomoza curenja, trombocitopenija i pyloric opstrukcije. Duodenalni papilarni lezija nije bio povezan na studij liječenje; Stoga, liječenje je ponovno nakon privremenog prekida. Tuberkuloza i anastomoza curenja su potencijalno liječenje vezanih a tretman je bio suspendiran. Gornjeg gastrointestinalnog krvarenja i pilorisa opstrukcija može biti zbog PD. Povraćanje i trombocitopenija potencijalno su se odnosile na kemoterapiju, što dovodi do ranog prekida liječenja. Jedan pacijent je umro od septičkog šoka tijekom drugog ciklusa kemoterapije. Pacijent predstavljen na početku s metastazama u jetru, lošeg stanja performansi, hipoproteinemija i hypoglycemia.Table 2 Toksičnost možda, vjerojatno ili sigurno pripisati kemoterapijom (n
= 51) pregled Nuspojave pregled
Grade 1
Grade 2
Grade 3
stupanj 4
Ukupno
br bolesnika
(%) pregled
br bolesnika
(%) pregled
br bolesnika
(%) pregled
br bolesnika
(%) pregled
br bolesnika
(%)
hematološke pregled Leukopenija pregled 15 pregled 29.4 pregled 17 pregled 33.3
1 pregled 1,96 pregled 1 pregled 1,96 pregled 34
66,7 pregled Neutropenija pregled 13
25,5 pregled 13
25,5 pregled 5 pregled 9.8 pregled 2 pregled, 3.9
33 pregled 64,7 pregled Anemija pregled 12 pregled 23.5 pregled 10 pregled 19.6 pregled 3 pregled 5.9 pregled, 0
0 pregled 25 pregled 49.0 pregled Thrombocytopenia
7
13.7
11
21.6
7
13.7
4
7.8
29
56.9
Non-hematological
Jetrena disfunkcija pregled 19 pregled 37.3 pregled 3 pregled 5.9 pregled 1 pregled 1.9 pregled, 0
0 pregled 23 pregled 45.1 pregled Mučnina /povraćanje
15 pregled 29.3 pregled 11 pregled 21.6 pregled 2 pregled 3.9 pregled, 0
0 pregled 28
54,9 pregled Neurotoxicity pregled 12 pregled 23.5 pregled 3 pregled 5.9 pregled 2 pregled 3.9 pregled, 0
0 pregled 17 pregled 13.7 pregled sindroma šake i prehrambene pregled 12 pregled 23,5 pregled 5. pregled 9.8 pregled 2 pregled 3.9 pregled, 0
0 pregled 19 pregled 37.3 pregled Anoreksija pregled osam pregled 15.7
0 pregled 0
1 pregled 1.9 pregled, 0
0
9
17,6 pregled proljev pregled 5 pregled 9.8 pregled 4 pregled 7.8 pregled 2 pregled 3,9 pregled, 0
0 pregled 11 pregled 21.6 pregled Infuzija reakcija
3 pregled 5.9 pregled 2 pregled 3.9 pregled, 0
0 pregled 0 pregled, 0 pregled 5 pregled 9.8 pregled Umor pregled 1 pregled 1.9 pregled 3 pregled 5.9 pregled 1 pregled 1.9 pregled, 0 pregled 0
5 pregled 9.8 pregled Aritmija
2 pregled 3.9 pregled 3 pregled 5.9 pregled, 0
0
0
0 pregled 5 pregled 9.8 pregled Šest pacijenata doživjela asimptomatski LVEF smanjenje ≥10% od početne vrijednosti; Pet od tih imao LVEF nivo veći od 60% (tri u tjednima 12, 24, i 36, i dva tijekom perioda praćenja). Šesti pacijenta prekinuta trastuzumab zbog asimptomatične lijeve klijetke ispod 50% tijekom tjedna 12. trastuzumab je nakratko u dva bolesnika zbog aritmije tijekom 13 ciklusa, ali je dobro podnosila tijekom ostatka toku liječenja. Ne zatajenje srca je izvijestio
dozu oksaliplatina je morao biti smanjen zbog nuspojava u 12 bolesnika. Devet pacijenata je imalo hematološki toksičnost (uglavnom trombocitopenija i neutropeniju) i dva pacijenta su imala ne-hematološke toksičnosti. Većina smanjenja kapecitabina doze su zbog ne-hematološke toksičnosti (15 bolesnika), dok dvije su zbog hematološke toksičnosti, odnosno anemije. Pregled Rasprava
trastuzumab, anti-HER2 monoklonskih antitijela receptora, je nastao kao prvi ciljani lijek za poboljšanje OS kada je u kombinaciji s kemoterapijom u naprednim HER2-pozitivnog raka želuca [1]. Na temelju obećavajuće rezultate pokusa toga, novi, cisplatin-free, manje otrovne, praktičniji, trastuzumab-based prva linija režimi su se testira u fazi II ispitivanja (NCT01359397, NCT01191697, NCT01503983, NCT01228045, NCT01461057) [9] , Rezultati ove studije su slični studiji Ryu et al, koja je pokazala da trastuzumab plus oksaliplatin /kapecitabin imao dobru efikasnost kao prva linija kemoterapije u HER2-pozitivnim naprednim rakom želuca [10]. Za ITT populaciji, ORR promatrati u našem istraživanju bila je 66,7%, medijan PFS bio je 9,2 mjeseca, a očekuje se medijan OS je 19,5 mjeseci; ove obećavajuće rezultate nisu inferiorni u toge suđenje [1].
kemoterapije vezane toksičnosti uočene u našem istraživanju su bile slične onima kod ostalih kliničkih ispitivanja [1, 2, 11], s trombocitopenijom (21,6%) i neutropenije (13,7%) navodi kako je najčešća ocjena 3/4 hematoloških toksičnosti. Iako najčešće ne-hematološke toksičnosti u našem istraživanju bili su disfunkcija jetrene i mučnina /povraćanje, u većini slučajeva su blage i reverzibilne. Oksaliplatina vezane trombocitopenija i disfunkcija jetrene može upravljati jednostavno promjenom doze. Ozbiljne nuspojave zabilježene u ovom ispitivanju bili su nešto veći od Ryu i suradnici objavili. Većina tih događaja nisu bile povezane s liječenja. Jedan pacijent sa lošeg stanja performansi umrla od septičkog šoka, koja ističe važnost opreza i aktivno suportivna skrb. Dodatak trastuzumab imao utjecaja na kemoterapije podnošljivosti. Iako je šest pacijenata doživjela asimptomatski LVEF smanjenje ≥10% od početne vrijednosti na redovnoj nadzorom, samo jedan pacijent ukinut trastuzumab zbog lijeve klijetke ispod 50%. Dva pacijenta oporavio od aritmije nakon privremenog prekida trastuzumab. Redovito praćenje srčanih funkcija je vitalni dio njege bolesnika tijekom davanja trastuzumab.
Iako trastuzumab-based tretman predstavlja standard skrbi za pacijente s rakom želuca HER2-pozitivan, ima koristi od tog režima ne može biti tako velik u nekim podskupinama pacijenata. Sveobuhvatna analiza provedena identificirati pacijente koji će imati najviše koristi od anti-HER2 ciljane terapije. Gomez-Martin et al. izvijestio korištenje HER2 razini gena pojačanja kao prediktivni faktor za odgovor na trastuzumab-based liječenje i opstanak korist [12]. U tom istraživanju, 50 pacijenata koji su imali omjer HER2 /CEP17 ≥4.45 preživjela duže od 12 mjeseci. Njihova srednja OS je značajno poboljšana u usporedbi s bolesnicima s omjerom ≤4.45 (medijan, 21,3 vs. 13,6 mjeseci; P pregled = 0,005). Proveli smo istraživački analizu omjera HER2 /CEP17 identificirati pacijente koji će najvjerojatnije imati koristi od trastuzumab plus oksaliplatin /kapecitabin i otkrili da pacijenti s HER2 /CEP17 omjer > 5 postiže znatno poboljšanje OS od onih s HER2 /omjer CEP17 ≤5 (20,9 naspram 19,5 mjesec; P = 0,001 pregled). Razina HER2 pojačanja treba smatrati značajno prediktivni biomarkera za odabir pacijenata koji su najvjerojatnije imati koristi od trastuzumab-based terapije.
U vrijeme dijagnoze, 4-14% bolesnika s rakom želuca ima metastaze jetre [13-15 ] i dugoročni opstanak je obično teško postići u ovih bolesnika. Li et al. Analizirani opstanak 162 kineskih pacijenata s rakom želuca s metastazama u jetru koji su prošli sustavnu kemoterapiju ili lokalnu terapiju [16]. Medijan OS je 9.5 mjeseci. Jedan i dva-godišnje preživljavanje bile su 28,4 i 4,3%, respektivno. Nadalje, u analizi podskupina suđenja toga, bolesnici s visceralne (pluća ili jetre) metastaze profitirao manje od trastuzumab u kombinaciji s kemoterapijom nego u ukupnoj populaciji [1]. Rezultat našeg istraživanja su pokazali sličnu medijan PFS (278 dana) kod pacijenata koji su predstavljeni s metastazama u jetru. Dakle, to bi trebalo biti vrijedno istražiti optimalan režim trastuzumab u kombinaciji s kemoterapijom u bolesnika s karcinomom želuca sa sinkronim metastazama u jetru. Nedavno je randomizirano, faza III studije (NCT01450696, BO27798) pokrenut je na zahtjev SAD-a za hranu i lijekove za procjenu učinkovitosti povećane doze trastuzumab za pacijente s uznapredovalim rakom želuca s metastatske bolesti s dokumentiranim jetre ili sudjelovanja pluća.
terapija održavanja pokazala više koristi u odnosu prekida kemoterapije u debelog crijeva i raka pluća [17-19]. Međutim, ostaje pitanje da li je ova strategija tretmana može poboljšati preživljavanje za pacijenata s uznapredovalim rakom želuca. Onkolozi 'poželjna strategija tretmana je propisati dovoljno kemoterapiju za održavanje odgovor do progresije ili netolerancije. Međutim, to je izazov da i dalje kombinacija kemoterapije s dobrom tolerancijom u kliničkoj praksi. Osim toga, pacijenti s rakom želuca koji se dijagnosticira u poodmakloj fazi općenito loše stanje performansi [5]. U pokusu toga, trastuzumab je osmišljen kako bi se primjenjivati ​​do PD kako bi se povećala kliničku korist, bez negativno utječu na kvalitetu života. [1] Na temelju objavljenih preliminarnih rezultata suđenje faza II koji su pokazali obećavajuće učinkovitost za prvu liniju paklitaksel plus kapecitabin u rakom želuca [20], a zbog povoljne oralne primjene kapecitabina, optimiziran da režim u studiji nastaviti trastuzumab plus kapecitabin do PD i pokazala veće poboljšanje u PFS nego onaj u suđenju toga. smanjili smo oksaliplatin istraživanje sa manje grade 3-4 periferna neuropatija događaja (4%) nego što su prijavili Ryu et al. (11%). Stoga, daljnje istraživanje ovog modela liječenja u pacijenata s uznapredovalim rakom želuca je vrijedno. Na temelju klasične suđenja [11], adjuvantna kemoterapija s oksaliplatin /kapecitabin preporuča u bolesnika s stadiju II-III rakom želuca koji je podvrgnut R0 resekcija. Naši rezultati mogu dati opravdanje za daljnja istraživanja trastuzumab plus kemoterapije kao adjuvantne terapije u bolesnika s rakom želuca HER2-pozitivan. Pregled Zaključak
dodatkom trastuzumab na oksaliplatin /kapecitabinom za pacijente želučanog karcinoma liječenih naivna HER2-pozitivnim dobro podnosi i rezultati su pokazali ohrabrujuće učinkovitost. Nadalje velikih istraživanja su potrebna kako bi se utvrdilo preživljavanje korist
Popis etičkih povjerenstava
Ova studija je odobren od strane etičkog povjerenstva za rak Sveučilišne bolnice u Pekingu. Etičko povjerenstvo Zhongshan bolnice; Etičko povjerenstvo je od prvih u poslovnoj vezi bolnice Sveučilišta u Zhengzhou; Etičko povjerenstvo Općoj bolnici Kineske narodne oslobodilačke vojske; Etičko povjerenstvo West China bolnice, 81 bolnice Narodne oslobodilačke vojske; Etičko povjerenstvo bolnice za rak kineske Akademije medicinskih znanosti; Etičko povjerenstvo je od prvih u poslovnoj vezi bolnice Medicinskog fakulteta Sveučilišta Zhejiang; Etičko povjerenstvo Jilin Provincial Cancer Hospital; Etičko povjerenstvo bolnice za rak Harbin Medicinskom fakultetu Sveučilišta; Etičko povjerenstvo Hebei University Medical Četvrte bolnice; Etičko povjerenstvo Šangaj prvih ljudi bolnica pregled Kratice pregled CGOG. pregled, Kinezi Gastrointestinalni Oncology Group

CI: pregled, interval pouzdanosti Netlogu
CR:
potpuni odgovor
CT: pregled, kompjutorizirana tomografija
DOR:
trajanje odgovora
DSISH: pregled, dual srebra in situ hibridizacije pregled
ECOG: pregled istočne zadruga onkologiju Grupa
HER2: pregled receptora humani faktor rasta epiderma 2
IHC: pregled imunohistokemijski

ITT: pregled namjera-to-treat
LVEF: pregled lijeve klijetke izbacivanje frakcije
MR:
magnetska rezonancija
ORR: pregled objektivna stopa odgovora
OS: pregled ukupnog preživljavanja
pregled PD: pregled, progresivna bolest
PFS: pregled preživljavanje bez progresije
PR:
djelomičan odgovor
q3w: pregled svaka tri tjedna
RECIST: pregled Response kriterijima vrednovanja u solidnim tumorima pregled
pregled SD: pregled, stabilna bolest
deklaracijama
Zahvale pregled priznajemo Šangaj Roche Pharmaceuticals Limited za pružanje Herceptin® /Xeloda® i Sanofi za pružanje Eloxatin ® za ovu studiju bez ikakvih troškova. Zahvaljujemo profesoru Weiqi Sheng iz Šangaja Cancer Center Sveučilišta Fudan za pružanje patološke analize za ovu studiju. Također zahvaljujemo Rundo međunarodna farmaceutska istraživanja & Razvoj Co doo za prikupljanje podataka, studija monitor i statističke analize. Zahvaljujemo Abigale Millera iz oxudercinae Business Consulting Shanghai Ltd, koji je pružio korektura i engleski jezik usluge uređivanje u ime Shanghai Roche Pharmaceuticals Ltd. pregled Ovaj rad je podržan od strane Nacionalne zaklade prirodoslovni Kine (br 81172110), Nacionalni visoke tehnologije Istraživanje i razvoj (br 2006AA 02A 402-B02, 2012AA 02A 504), a Peking Općinski Science & . Tehnologijskog programa Komisije (br Z11110706730000) pregled Otvoreno AccessThis članak se distribuira pod uvjetima Creative Commons Imenovanje 4.0 Međunarodne License (http:. //CreativeCommons org /dozvole /po /4. 0 /), koji omogućuje neograničeno korištenje, distribuciju i reprodukciju u bilo kojem mediju, pod uvjetom da daju odgovarajući bonus do izvornog autora (e) i izvora, dati link na Creative Commons licence, te navesti ako su izvršene promjene. Creative Commons Public Domain Posveta odricanje (http:. //Creativecommons org /javno vlasništvo /zero /1. 0 /) odnosi se na podatke dostupne u ovom članku, osim ako nije drugačije navedeno
natjecanja. interesi
autori proglasiti nemaju suprotstavljene interese. doprinosi
autora
ovaj rukopis je objavljen u ime svih članova CGOG grupe.

• Značaj Receptor mamac 3 (DcR3) i vanjskim signalom regulirane kinaze 1/2 (ERK1 /2) u želučanom cancer
• Aegle marmelos voćnog ekstrakta prigušuje Helicobacter pylori lipopolisaharida induciranu oksidativni stres u Sprague Dawley rats