Optimal diett av trastuzumab i kombinasjon med oksaliplatin /kapecitabin i førstelinjebehandling av HER2-positiv avansert magekreft (CGOG1001): en multisenter, fase II trial

optimal diett av trastuzumab i kombinasjon med oksaliplatin /kapecitabin i førstelinjebehandling av HER2- positiv avansert magekreft (CGOG1001): en multisenter, fase II studie
Abstract
Bakgrunn
toga studien viste at trastuzumab pluss kjemoterapi forlenget median overlevelse hos pasienter med human epidermal vekstfaktor-reseptor 2 (HER2) -positivt avansert magekreft. Blant kjemoterapi alternativer, kan oksaliplatin være like effektivt som cisplatin, men har vist seg å være mer utholdelig. For ytterligere å forbedre behandlingstilbud for pasienter med avansert magekreft, innledet vi en studie for å evaluere effekt og sikkerhet av trastuzumab pluss oksaliplatin /kapecitabin hos pasienter med HER2-positiv avansert magekreft.
Metoder
CGOG1001 var en åpen , multisenter, prospektiv fase II studie. Pasienter med kjemoterapi-naive HER2-positiv avansert magekreft var kvalifisert. Trastuzumab ble gitt med en startdose på 8 mg /kg etterfulgt av 6 mg /kg infusjon hver 3. uke (hver 3.uke). Oksaliplatin ble administrert som en 130 mg /m 2 infusjon, hver 3.uke, for opptil 6 sykluser. Kapecitabin 1000 mg /m 2 ble gitt oralt to ganger daglig på dagene 1-14, etterfulgt av en 7-dagers hvile intervall. Trastuzumab og kapecitabin fortsatte inntil sykdomsprogresjon eller ikke tolererbare bivirkninger. Det primære endepunktet var objektiv responsrate. Simon to-scenografi (H 0 = 40%, H 1 = 60%, α = 0.05, β = 0,2) ved Response evalueringskriterier i solide svulster 1.0 ble brukt.
Resultater
femtien pasienter ble inkludert. Bekreftet svar ble spilt inn i 46 pasienter. En pasient oppnådde komplett respons og 33 pasienter oppnådde partiell respons (responsrate 34/51 [66,7%] i intent-to-treat populasjonen). Median oppfølgingstid var 28,6 måneder, med en median progresjonsfri overlevelse på 9,2 måneder (95% konfidensintervall [CI]: 06.05 til 11.06) og en median total overlevelse (OS) på 19,5 måneder (95% KI: 15.5- 26,0). Pasienter med HER2 /CEP17 forhold på mer enn fem oppnådd bedre OS (20,9 vs 19,5 måneder, p
= 0,001). De vanligste bivirkningene av grad 3 eller høyere var trombocytopeni (21,6%), nøytropeni (13,7%), anemi (5,9%) og leukopeni (3,9%).
Konklusjon
tillegg av trastuzumab til oksaliplatin /kapecitabin ble godt tolerert, og resultatene viste oppmuntrende effekt.
Trial registrering
ClinicalTrials.gov NCT01364493.
nøkkelord
Avansert magekreft HER2-positiv Oxaliplatin Trastuzumab Capecitabine Bakgrunn
toga rettssaken var en fase III, åpen, randomisert kontrollert studie som fastslo at pasienter med human epidermal vekstfaktor-reseptor 2 (HER2) - positiv avansert mage eller gastroøsofageal kreft som fikk trastuzumab pluss kapecitabin (en fluoropyrimidin) og cisplatin hadde bedre resultater sammenlignet med pasienter som fikk kjemoterapi alene [1]. Median progresjonsfri overlevelse (PFS) hos pasienter behandlet med trastuzumab pluss kjemoterapi gruppen var 6,7 måneder, sammenlignet med 5,5 måneder i kjemoterapi-eneste gruppen. Median total overlevelse (OS) ble også forbedret i trastuzumab-gruppen (13,8 vs 11,1 måneder i kjemoterapi-eneste gruppen). En eksplorativ analyse av pasienter med tumorer hadde høye nivåer av HER2 protein viste en median OS på 16 måneder for de som ble behandlet med trastuzumab pluss kjemoterapi versus 11,8 måneder for de som ble behandlet med kjemoterapi alene.
I klinisk praksis, bruk av cisplatin krever hydrering og påvirker nyre og mage-tarmkanalen, noe som gjør toleranse spesielt utfordrende for mage kreftpasienter. Den real2 test viste at oksaliplatin har minst tilsvarende effekt og er bedre tolerert enn cisplatin ved avansert ventrikkelcancer [2]. En meta-analyse av ML17032 og real2 studier vist at kapecitabin-basert terapi hadde superior OS fordeler sammenlignet med 5-FU kombinasjoner hos pasienter med avansert gastroøsofageal kreft [3, 4]. I Toga rettssaken, de fleste av pasientene fikk kapecitabin i stedet for 5-FU [1]. Videre er kapecitabin oralt og dermed mer praktisk enn intravenøs 5-FU. Ifølge ressurs stratifisert retningslinjer for forvaltningen av magekreft fra den asiatiske Oncology Summit 2013, er kapecitabin /oksaliplatin en foretrukket førstelinjebehandling for avansert magekreft i Øst-asiatiske land [5]. Jing et al. viste at å legge trastuzumab til oksaliplatin øker antitumor effekt in vitro product: [6]. Det er imidlertid ingen etablerte positive resultater for dublett diett kombinert med trastuzumab i avansert magekreft. Derfor den kinesiske Gastrointestinal Oncology Group (CGOG) innledet denne multisenter, fase II, prospektiv klinisk studie (CGOG1001) for å evaluere effekt og sikkerhet av trastuzumab pluss oksaliplatin /kapecitabin som førstelinjebehandling for HER2-positiv avansert magekreft.
Metoder
Pasient valgbarhet
pasienter med tidligere ubehandlet, HER2-positiv (immunhistokjemiske [IHC] 2 + /dual sølv in situ
hybridisering [DSISH] -positivt, eller IHC 3+, vurdert av sentrallaboratoriet i Fudan University i Shanghai Cancer Center), histologisk bekreftet adenokarsinom i magen eller gastroøsofageal krysset med metastatisk /irresectable lesjon (er) var kvalifisert. Pasienter med målbar sykdom i henhold til de Response evalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) 1.0, alder ≥ 18 år, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) scorer 0-2, og tilstrekkelig organfunksjon av beinmarg, lever og nyre ble inkludert. Inkluderte pasientene måtte være i stand til å ta oral medisin og måtte bli helt frisk fra alle kirurgi (unntatt diagnostisk biopsi) utført innen 4 uker før studiestart. Pasienter ble ekskludert dersom de hadde fått tidligere oksaliplatin eller tidligere systemisk behandling ved avansert sykdom (unntatt adjuvant /neoadjuvant kjemoterapi fullført minst 6 måneder før innmelding). Pasienter med hjertesvikt, koronarsykdom eller hjerteinfarkt i løpet av de siste 6 måneder (baseline venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon [LVEF] < 50% målt med ekkokardiografi), andre tidligere malignitet i løpet av 5 år (med unntak av ikke-melanom hudkreft) og hjernen metastase (kjent eller mistenkt) ble også ekskludert.
Alle pasienter fullførte et informert samtykkeskjema før studiestart. Studien ble godkjent av etikkomiteer av 11 sentre (detaljer i listen over etiske komiteer), og alle prosedyrer var i tråd med de etiske standarder for ansvarlig komiteen på menneskelig eksperimentering (institusjonell og nasjonalt) og med Helsinkideklarasjonen av 1964 Behandling
Trastuzumab og nyere versjoner.
(HERCEPTIN, Shanghai Roche Pharmaceuticals Limited) ble administrert med en startdose på 8 mg /kg etterfulgt av 6 mg /kg infusjon hver 3. uke (hver 3.uke). Oksaliplatin (Eloxatin®, Sanofi Ltd.) ble administrert som en 130 mg /m 2 infusjon, hver 3.uke, opp til 6 sykluser. Kapecitabin 1000 mg /m 2 (Xeloda®, Shanghai Roche Pharmaceuticals Limited) ble gitt oralt to ganger daglig på dag 1-14 etterfulgt av en 7 dagers hvileperiode. Trastuzumab og kapecitabin fortsatte inntil sykdomsprogresjon eller ikke tolererbare bivirkninger. Justering av dosen av kjemoterapi og trastuzumab avbrudd i behandlingen, fikk lov til å administrere toksisitet. Hvis LVEF falt med 10 poeng fra baseline og til under 50%, ble trastuzumab holdt tilbake og en ny LVEF måling foretas innen ca 3 uker. Hvis LVEF ikke forbedret eller forverret, eller hvis klinisk signifikant hjertesvikt utvikles, seponering av trastuzumab ble sterkt vurdert, med mindre fordelene for den enkelte pasient ble ansett for å oppveie risikoen.
Assessments
Tumor respons ble evaluert i henhold til RECIST 1.0. Baseline samlede kreft Vurderingene ble gjort innen 21 dager før behandlingen starter med en egnet reproduserbar teknikk (enten computertomografi [CT] eller magnetisk resonanstomografi [MR] scan) for alle pasienter. Oppfølgings tumor evalueringer ble utført ved 6-ukers intervaller (± 7 dager) i løpet av det første året. Intervallet ble utvidet til 12 uker i løpet av de påfølgende årene. CT eller MR av bryst, mage og bekken ble utført ved baseline og inkludert skanner for metastatiske lesjoner. Hvis ingen lesjoner var synlige i brystet, ble X-ray brukes i stedet for CT scan ved senere besøk. CT /MR ble brukt på mage og bekken ved baseline og tilbakevendende besøk for alle pasienter. Hvis pasienten rapportert forverrede symptomer, ble det vurdert planlagt så snart som mulig. Central gjennomgang av CT og MR resultatene ble gjort for å sikre responsrater ble evaluert nøyaktig.
The National Cancer Institute Common Terminologi Kriterier for bivirkninger versjon 4.0 ble brukt til å evaluere den kliniske sikkerheten til behandlinger i denne studien. Forsøkspersonene ble vurdert for uønskede hendelser på hver lege og i 6 måneder etter siste inntak av studiemedisin. Ultralyd ble utført hver 12. uke for å vurdere hjertefunksjon. Hvis LVEF redusert ≥10%, ble ultralyd gjentatt innen 1 måned.
Statistisk analyse
CGOG1001 var en åpen, multisenter, prospektiv fase II studie. Det primære endepunktet var objektiv responsrate (ORR). Sekundære endepunkter inkluderte toleranse, PFS og OS. For å begrense prøvestørrelsen for det første trinn og samtidig redusere faren for den ikke-respondere i denne studien, valgte vi Simon to-trinns konstruksjon for å evaluere effekten av denne diett [7]. På grunn av en enkelt arm innstilling, ville det være mer korrekt å måle og sammenligne ORR enn PFS. Prøvestørrelsen ble bestemt som følger hypotese, forutsatt H 0 = 0,40 (nullhypotese) og H 1 = 0,60 (alternativ hypotese) med et signifikansnivå på 0,05 og en kraft på 80%. Resultatet er angitt en utvalgsstørrelse på 46 pasienter fordelt på to etapper. Hvis sju eller flere bekreftede partielle responser (PRS) ble oppnådd etter de første 16 pasienter, ble rekrutteringen forlenges opp til 46 pasienter. Forutsatt en 10% frafall, ble pålagt et totalt antall på 51 pasienter.
PFS ble beregnet ut fra den første dagen av kjemoterapi frem til dato for progressiv sykdom (PD) eller dødsdato, avhengig av hva som skjedde først. Den sensurere datoen var den siste datoen for oppfølging eller siste svulst måling. OS ble beregnet fra datoen pasienten ga informert samtykke til dødsdato eller dato for siste vurdering dersom dødsdato var ukjent. Varighet av respons (DOR) ble definert som intervallet mellom første bekreftede objektiv respons (komplett respons [CR] eller PR) og PD eller siste oppfølging vurdering. PFS, DOR og OS Kurver ble generert ved hjelp av Kaplan-Meier metoden. Nivået av statistisk signifikans ble satt til P
< 0,05. SPSS versjon 16.0 ble brukt for alle analyser.
Resultater
Pasient demografi og baseline karakteristika
Fra juni 2011 til august 2012, ble 362 pasienter fra 13 sentre skjermet. Sytti-to pasientene var IHC 3+ eller IHC 2 + /DSISH-positive og 51 pasienter ble inkludert (intent-to-treat [ITT] befolkningen). Cut-off date for dataanalyse var 28. februar 2014. Figur 1 viser årsakene til ineligibility og antall pasienter inkludert i analysen. En pasient ble ekskludert på grunn av mangel på målbar sykdom ifølge RECIST 1,0. Median alder var 57 år (27-78). Trettien pasienter (60,8%) presenteres med levermetastaser. Tretti-fire pasienter (66,7%) hadde intestinal-type sykdom basert på Lauren klassifisering [8]. Pasientenes individuelle karakteristika er vist i tabell 1. Fig. 1 Study flytdiagram som viser alle pasienter screenet for inkludering i studien og årsaker til ineligibility
Tabell 1 Pasient egenskaper ved baseline (N
= 51)
pasientegenskaper
Median

%
Median alder, antall år (range)
57 (27-78)
Sex
Mann fra 36
70,6
Kvinne
15
29,4
ECOG poengsum
0-1
48
94,1
2
3
5,9
primær tumorlokalisering
magen
33
64,7
gastroøsofageal krysset
18
35,3
Type magekreft (vurdert ved sentrallaboratoriet)
Tarm typen
34
66,7
Diffuse typen
10
19,6
Bland typen
7
13,7
HER2 status
IHC 3+
38
74,5
IHC 2 +, Dual SISH +
13
25,5
HER2 /CEP17 ratio av dc-SISH
2,01 til 5,0
15
29,4
5,1 til 50
32
62,7
Kunne
4
7,8
Histologi
Godt moderat differensiert
24
47,1
dårlig differensiert (signetring celle, ubestemt)
27
52,9
omfang av sykdom
Lokalavansert
7
13,7
metastatisk
44
86,3
Metastastic sykdom
Liver
31
60,8
Lung
13
25,5
Bone
2
3,9
Ovarian
1 1,9
lymphnodes
44
86,3
Prior gastrektomi
Ingen
45
88,2
Ja
6
11,8
Før adjuvant kjemoterapi
Ingen
50
98,1
Ja
1 1,9
Effekt
median antall behandlingssykluser gitt var 8 (range 1-32, totalt 558 sykluser) og median oppfølgingstid var 28,6 måneder. Bekreftet svar ble spilt inn i 46 pasienter (en CR, 1,9%, 33 PR, 64,7%, 10 stabil sykdom, 19,6%, to PD, 3,9%, Fig. 2) To pasienter hadde ingen respons evaluering og to pasienter hadde tidlig tilbaketrekking av behandling på grunn av alvorlige bivirkninger. Den ene saken var tapt for oppfølging, 44 tilfeller kommet og 32 tilfeller døde i slutten av denne studien. Median PFS var 9,2 måneder (95% konfidensintervall [CI]:. 06.05 til 11.06, fig 3) og forventet median overlevelse var 19,5 måneder (95% KI: 15,5 til 26,0). DOR var 10,9 måneder (95% KI: 08.02 til 12.06). Fig. 2 Waterfall tomt på generelle responsen fra mållesjoner målt ved RECIST 1.0
Fig. 3 Kaplan-Meier kurver for progresjonsfri overlevelse (a) og total overlevelse (b)
Vi gjorde en videre analyse for å skille den gruppen som potensielt ville ha mer nytte av trastuzumab pluss oksaliplatin /kapecitabin. Vi fant en statistisk signifikant sammenheng mellom HER2 /CEP17 forhold og bedre OS. Median HER2 /CEP17 forholdet var 20 (område 2,01 til 50,0). Pasienter som hadde et HER2 /CEP17 forhold på > 5 opplevde langvarig OS (20,9 versus 19,5 måneder; P
= 0,001, data ikke vist). Subgruppeanalyser etter alder, ble ECOG score, primær sykdom plassering, omfang av sykdom, levermetastaser og før gastrektomi ikke forbundet med store forskjeller i overlevelse.
Safety
Frekvensen av hematologiske og ikke-hematologiske bivirkninger er vist i Tabell 2. De hyppigst rapporterte bivirkningene (alle klassetrinn) var leukopeni (66,7%), nøytropeni (64,7%), trombocytopeni (56,9%), kvalme /oppkast (54,9%) og nedsatt leverfunksjon (45,1%). De vanligste grad 3/4 hematologisk toksisitet var trombocytopeni (21,6%), nøytropeni (13,7%), anemi (5,9%) og leukopeni (3,9%). Kvalme /oppkast (3,9%), diaré (3,9%), hånd-fot syndrom (3,9%) og nevrotoksisitet (3,9%) var vanlig klasse 3/4 ikke-hematologisk toksisitet. Åtte pasienter opplevde alvorlige bivirkninger, inkludert septisk sjokk, lungetuberkulose, oppkast, øvre gastrointestinal blødning, duodenal papillær lesjon (ikke bekreftet av patologi), gastroøsofageal anastomotic lekkasje, trombocytopeni og pyloric obstruksjon. Duodenal papillær lesjon var ikke relatert til studiebehandling; derfor behandlingen ble gjeninnført etter midlertidig avbrudd. Tuberkulose og anastomotic lekkasjen var potensielt behandlingsrelaterte og behandling ble suspendert. Øvre gastrointestinal blødning og pyloric obstruksjon kan ha vært på grunn av PD. Oppkast og trombocytopeni var potensielt relatert til kjemoterapi, som fører til tidlig tilbaketrekking av behandling. En pasient døde av septisk sjokk under den andre syklus av kjemoterapi. Pasienten presentert på baseline med levermetastaser, nedsatt allmenntilstand, hypoproteinemia og hypoglycemia.Table 2 Toxicity mulig, sannsynlig eller definitivt skyldes kjemoterapi (n
= 51)
Bivirkninger Book Grade 1
Grad 2
Grad 3
Grad 4
Total
No. av pasientene product: (%)
No. av pasientene product: (%)
No. av pasientene product: (%)
No. av pasientene product: (%)
No. av pasientene product: (%)
Hematologisk
Leukopeni 15
29,4
17
33,3
1 1.96
1
1.96
34
66,7
Nøytropeni
13
25,5
13
25,5
5
9,8
2
3,9
33
64,7
Anemi
12
23,5
10
19,6
3
5,9
0
0
25
49,0
Thrombocytopenia
7
13.7
11
21.6
7
13.7
4
7.8
29
56.9
Non-hematological
Nedsatt leverfunksjon
19
37,3
3
5,9
1 1,9
0
0
23
45,1
Kvalme /oppkast
15
29,3
11
21,6
2
3,9
0
0
28
54,9
Nevro
12
23,5
3
5,9
2
3,9
0
0
17
13,7
Hånd mat syndrom
12
23,5
5
9,8
2
3,9
0
0
19
37,3
Anoreksi
8
15,7
0
0
1
1,9
0
0
9
17,6
Diaré
5
9,8
4
7,8
2
3,9
0
0
11
21,6
infusjonsreaksjoner
3
5,9
2
3,9
0
0
0
0
5
9,8
Fatigue
1 1,9
3
5,9
1 1,9
0
0
5
9,8
arytmi
2
3,9
3
5,9
0
0
0
0
5
9.8
Seks pasienter opplevde asymptomatisk LVEF reduseres ≥10% fra baseline; fem av disse hadde LVEF nivåer høyere enn 60% (tre i uke 12, 24 og 36, og to i løpet av oppfølgingsperioden). Den sjette pasient avviklet trastuzumab grunn asymptomatisk LVEF under 50% i løpet av uke 12. trastuzumab ble avbrutt midlertidig i to pasienter på grunn av arytmi i det 13. syklus, men ble godt tolerert i hele resten av behandlingsforløpet. Ingen hjertesvikt ble rapportert
dose av oksaliplatin måtte bli redusert på grunn av bivirkninger hos 12 pasienter. Ni pasientene hadde hematologisk toksisitet (for det meste trombocytopeni og nøytropeni) og to pasienter opplevde ikke-hematologisk toksisitet. Flertallet av kapecitabin dosereduksjon var på grunn av ikke-hematologisk toksisitet (15 pasienter), mens to var på grunn av hematologisk toksisitet, nemlig anemi.
Diskusjon
Trastuzumab, en anti-HER2-reseptor monoklonalt antistoff, har dukket opp som den første målrettet medikament for å bedre OS når den kombineres med kjemoterapi ved avansert HER2-positiv magekreft [1]. Basert på de lovende resultatene fra Toga rettssaken, er nye, cisplatin-fri, mindre giftige, mer praktisk, trastuzumab baserte førstelinje regimer blir testet i fase II-studier (NCT01359397, NCT01191697, NCT01503983, NCT01228045, NCT01461057) [9] . Resultatene av denne studien er lik en studie av Ryu et al, som viste at trastuzumab pluss oksaliplatin /kapecitabin hadde god effekt som førstelinje kjemoterapi ved HER2-positiv avansert magekreft [10]. For ITT-populasjonen, ORR observert i vår studie var 66,7%, median PFS var 9,2 måneder og forventet median OS var 19,5 måneder; disse lovende resultatene er ikke dårligere enn toga rettssaken [1].
Kjemoterapi-Relaterte bivirkninger observert i vår studie var lik de som ble observert i andre kliniske studier [1, 2, 11], med trombocytopeni (21,6%) og nøytropeni (13,7%) rapportert som vanligste karakteren 3/4 hematologisk toksisitet. Selv om de mest vanlige ikke-hematologisk toksisitet i vår studie var leverfunksjon og kvalme /oppkast, de fleste tilfellene var milde og reversible. Oxaliplatin relatert trombocytopeni og leverfunksjon kan lett administreres ved dosejustering. rapportert i denne rettssaken alvorlige bivirkninger var litt høyere enn Ryu et al rapportert. De fleste av disse hendelsene er ikke relatert til behandling. En pasient med nedsatt allmenntilstand døde av septisk sjokk, som fremhever viktigheten av forholdsregler og aktiv støttende behandling. Tillegg av trastuzumab hadde ingen innvirkning på kjemoterapi toleranse. Selv om seks pasienter opplevde asymptomatisk LVEF reduseres ≥10% fra baseline på regelmessig oppfølging, bare en pasient avviklet trastuzumab grunn LVEF under 50%. To pasienter utvinnes fra arytmi etter midlertidig avbrudd av trastuzumab. Regelmessig monitorering av hjertefunksjonen er en viktig del av pasientbehandlingen under administrering av trastuzumab.
Selv trastuzumab-basert behandling representerer standard vare for HER2-positiv mage kreftpasienter, kan ytelser fra dette regimet ikke være så stor i visse undergrupper av pasientene. Omfattende analyser er gjennomført for å identifisere pasienter som vil dra mest nytte anti-HER2 rettet behandling. Gomez-Martin et al. rapporterte bruken av HER2 genamplifisering nivå som en prediktiv faktor for respons på trastuzumab basert behandling og overlevelsesfordel [12]. I den studien, 50 pasienter som hadde en HER2 /CEP17 forholdet ≥4.45 overlevd i mer enn 12 måneder. Deres median OS ble betydelig forbedret sammenlignet med pasienter med en ratio ≤4.45 (median, 21,3 vs. 13,6 måneder; P
= 0,005). Vi gjennomførte en utforskende analyse av HER2 /CEP17 forholdet til å identifisere pasienter som ville mest sannsynlig å dra nytte av trastuzumab pluss oksaliplatin /kapecitabin og fant at pasienter med HER2 /CEP17 ratio > 5 oppnådd betydelig bedre OS enn de med HER2 /CEP17 ratio ≤5 (20,9 versus 19,5 måneder; P
= 0,001). HER2 amplifikasjon nivå bør betraktes som en betydelig prediktiv biomarkør for valg av pasienter som er mest sannsynlig å dra nytte av trastuzumab-basert terapi.
På tidspunktet for diagnose, 4-14% av magekreftpasienter hadde levermetastaser [13-15 ] og langsiktig overlevelse er vanligvis vanskelig å oppnå i disse pasientene. Li et al. analysert overlevelsen av 162 kinesiske magekreftpasienter med levermetastaser som gjennomgikk systemisk kjemoterapi eller lokal behandling [16]. Median OS var 9,5 måneder. En- og to-års overlevelse var 28,4 og 4,3%, henholdsvis. Videre i subgruppeanalyse av toga rettssaken, pasienter med visceral (lunge eller lever) metastaser nytte mindre fra trastuzumab i kombinasjon med kjemoterapi enn den generelle befolkningen [1]. Resultatet av vår studie viste lignende median PFS (278 dager) for pasienter som hadde hatt levermetastaser. Derfor bør det være verdt å utforske den optimale diett av trastuzumab i kombinasjon med kjemoterapi i mage kreftpasienter med synkrone levermetastaser. Nylig ble en randomisert, fase III-studier (NCT01450696, BO27798) innledet på anmodning av US Food and Drug Administration for å evaluere effekten av økt dose av trastuzumab hos pasienter med avansert magekreft med metastatisk sykdom med dokumentert lever eller lunge engasjement.
Vedlikeholdsbehandling behandling~~POS=HEADCOMP har vist mer nytte sammenlignet med seponering av kjemoterapi i tykktarmskreft og lungekreft [17-19]. Imidlertid gjenstår spørsmålet om hvorvidt denne behandlingsstrategien kan forbedre overlevelse for avansert mage kreftpasienter. Onkologer 'foretrukne behandlingsstrategi er å foreskrive tilstrekkelig cellegift for å opprettholde respons inntil progresjon eller intoleranse. Men det er utfordrende å fortsette kombinasjonskjemoterapi med god toleranse i klinisk praksis. Videre mage kreftpasienter som er diagnostisert i avansert stadium har generelt nedsatt allmenntilstand [5]. I Toga rettssaken, ble trastuzumab designet for å gis til PD for å maksimere klinisk nytte uten negativt påvirke livskvaliteten [1]. Basert på publiserte foreløpige resultatene av en fase II-studie som viste lovende effekt for førstelinje paclitaxel + kapecitabin i magekreft [20], og på grunn av den praktiske oral administrering av kapecitabin, optimalisert vi regimet i denne studien å fortsette trastuzumab + kapecitabin til PD og viste større forbedring i PFS enn det som ble observert i toga rettssaken. Vi reduserte oksaliplatin leting med færre grad 3-4 perifer nevropati hendelser (4%) enn rapportert av Ryu et al. (11%). Derfor er videre utforskning av denne behandlingen modellen i avanserte magekreftpasienter verdt. På bakgrunn av den klassiske studie [11], er adjuvant kjemoterapi med oksaliplatin /kapecitabin anbefales hos pasienter med stadium II-III magekreft som gjennomgikk R0 reseksjon. Våre resultater kan gi begrunnelse for videre undersøkelser av trastuzumab pluss kjemoterapi som adjuvant behandling i HER2-positiv mage kreftpasienter.
Konklusjon
tillegg av trastuzumab til oksaliplatin /kapecitabin for behandlingsnaive HER2-positiv mage kreftpasienter var godt tolerert og resultatene viste oppmuntrende effekt. Videre store studier er nødvendig for å fastslå overlevelsesgevinst
Liste over etikk komiteer
Denne studien ble godkjent av etisk komité av Peking University Cancer Hospital.; den etiske komité av Zhongshan Hospital; den etiske komité av The First Affiliated Hospital of Zhengzhou universitet; den etiske komité av General Hospital av den kinesiske Folkets Frigjøringshær; den etiske komité for West Kina Hospital, 81 Sykehuset i Folkets frigjøringshær; den etiske komité for Cancer Hospital Chinese Academy of Medical Sciences; den etiske komité av The First Affiliated Hospital Medical School of Zhejiang University; den etiske komité i Jilin-provinsen Cancer Hospital; den etiske komité for Cancer Hospital Harbin Medical University; den etiske komité for Hebei Medical University Fjerde Hospital; den etiske komité av Shanghai First Folkets sykehus
Forkortelser
CGOG.
Kinesisk Gastrointestinal Oncology Group
CI:
konfidensintervall

CR:
fullstendig respons
CT:
computertomografi
DOR:
responsvarighet
DSISH:
dobbelt sølv i situ
hybridisering
ECOG:
Eastern Cooperative Oncology Gruppe
HER2:
human epidermal vekstfaktor-reseptor 2
IHC:
immunhistokjemiske

ITT:
intent-to-treat
LVEF:
venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon
MR:
magnetic resonance imaging
ORR:
objektiv responsrate
OS:
total overlevelse

PD:
progressiv sykdom
PFS:
progresjonsfri overlevelse
PR:
delvis respons
hver 3.uke:
hver tredje uke
RECIST:
Response evalueringskriterier i solide svulster
<.no> SD:
stabil sykdom
Erklæringer
Takk
Vi erkjenner Shanghai Roche Pharmaceuticals Limited for å gi HERCEPTIN /Xeloda® og Sanofi for å gi Eloxatin ® for denne studien uten kostnad. Vi takker professor Weiqi Sheng fra Shanghai Cancer Center, Fudan University for å gi patologisk analyse for denne studien. Vi takker også Rundø internasjonal farmasøytisk forskning & utvikling Co Ltd for datainnsamling, studier monitor, og statistisk analyse. Vi takker Abigale Miller fra mudskipper Business Consulting Shanghai Ltd, som ga korrekturlesing og engelsk redigering tjenester på vegne av Shanghai Roche Pharmaceuticals Ltd.
Dette arbeidet ble støttet av National Natural Science Foundation of China (No. 81172110), National High Technology forskning og Utvikling Program (No. 2006AA 02A 402-B02, 2012AA 02A 504), og Beijing Municipal Science & . Technology Commission Program (No. Z11110706730000)
Åpne AccessThis artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution 4.0 Internasjonale lisens (http:. //Creative org /lisenser /ved /4. 0 /), som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt at du gir riktig kreditt til den opprinnelige forfatteren (e) og kilde, gi en link til Creative Commons-lisens, og angi om endringer ble gjort. Creative Commons Public Domain Dedication waiver (http:. //Creative org /offentlig eiendom /null /1. 0 /) gjelder for data som gjøres tilgjengelig i denne artikkelen, med mindre annet er angitt
Konkurrerer. Alle forfatterne gitt betydelig innspill til papiret ved hjelp av revisjoner og har lest og godkjent den endelige manuskriptet.

• Betydningen av lokkefugl receptor 3 (Dcr3) og ekstern signalregulert kinase 1/2 (ERK1 /2) i magekreft
• Aegle marmelos frukt ekstrakt demper Helicobacter pylori Lipopolysaccharide indusert oksidativt stress i Sprague Dawley rotter