Optimale Therapie mit Trastuzumab in Kombination mit Oxaliplatin /Capecitabin in der Erstlinienbehandlung von fortgeschrittenem HER2-positivem Magenkrebs (CGOG1001): eine multizentrische Phase-II-trial

Optimale Therapie mit Trastuzumab in Kombination mit Oxaliplatin /Capecitabin in der Erstlinienbehandlung von HER2 positivem fortgeschrittenem Magenkrebs (CGOG1001): eine multizentrische Phase-II-Studie
Zusammenfassung
Hintergrund
der Toga Studie zeigte, dass Trastuzumab plus Chemotherapie mit humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2) in Patienten, die mediane Überlebens verlängert -positiver fortgeschrittenem Magenkrebs. Unter Chemotherapie Optionen könnten, Oxaliplatin als Cisplatin so effektiv sein, aber hat mehr tolerierbar erwiesen. Zur weiteren Behandlungsoptionen für Patienten mit fortgeschrittenem Magenkrebs zu verbessern, starteten wir eine Studie über die Wirksamkeit und Sicherheit von Trastuzumab plus Oxaliplatin /Capecitabin bei Patienten mit HER2-positivem fortgeschrittenem Magenkrebs.
Methoden zur Bewertung
CGOG1001 war eine Öffnung Etikett, multizentrischen, prospektiven Phase-II-Studie. Patienten mit Chemotherapie-naiven HER2-positivem fortgeschrittenem Magenkrebs in Betracht kamen. Trastuzumab wurde bei einer Belastungsdosis von 8 verabreicht mg /kg, gefolgt von 6 mg /kg Infusion alle 3 Wochen (q3w). Oxaliplatin wurde als 130 mg /m verwaltet 2 Infusion, q3w, für bis zu 6 Zyklen. Capecitabin 1000 mg /m 2 wurde an den Tagen zweimal täglich oral gegeben 1-14, gefolgt von einer 7-tägigen Ruheintervall. Trastuzumab und Capecitabin wurden bis zum Fortschreiten der Krankheit oder unerträgliche Toxizität fortgesetzt. Der primäre Endpunkt war die objektive Ansprechrate. Simon zweistufige Ausführung (H 0 = 40%, H 1 = 60%, α = 0,05, β = 0,2) durch Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 1.0 angewendet wurde.
Ergebnisse | fifty-One-Patienten wurden aufgenommen. Bestätigt Reaktion wurde bei 46 Patienten aufgenommen. Ein Patient erreichten eine vollständige Reaktion und 33 Patienten erreichten ein partielles Ansprechen (Ansprechrate 34/51 [66,7%] in der Intent-to-Treat-Population). Medianen Follow-up betrug 28,6 Monate, mit einer medianen progressionsfreie Überleben von 9,2 Monate (95% Konfidenzintervall [CI]: 6,5-11,6) und einem medianen Gesamtüberleben (OS) von 19,5 Monate (95% CI: 15.5- 26,0). Patienten mit einer HER2 /CEP17-Verhältnis von mehr als fünf erzielte verbesserte OS (20,9 vs 19,5 Monate, p
= 0,001). Die häufigsten unerwünschten Ereignisse von Grad 3 oder höher waren Thrombozytopenie (21,6%), Neutropenie (13,7%), Anämie (5,9%) und Leukopenie (3,9%).
Fazit
Die Zugabe von Trastuzumab Oxaliplatin /Capecitabin wurde gut vertragen und zeigten die Ergebnisse, die Wirksamkeit zu fördern.
Test Anmeldung
ClinicalTrials.gov NCT01364493.
Schlüsselwörter fortgeschrittenem Magenkrebs HER2-positivem Oxaliplatin Trastuzumab Capecitabine Hintergrund
der Toga-Studie war eine Phase III, Open-Label-, randomisierten, kontrollierten Studie, die festgestellt, dass Patienten mit humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2) - positivem fortgeschrittenem Magen-oder gastroösophagealen Krebs, die bessere Ergebnisse Trastuzumab und Capecitabin (a fluoropyrimidine) und Cisplatin erhalten hatten, im Vergleich zu Patienten, die eine Chemotherapie erhielten [1]. Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) in der Trastuzumab plus Chemotherapie-Gruppe betrug 6,7 Monate im Vergleich mit 5,5 Monaten in der Chemotherapie-Gruppe nur. Das mediane Gesamtüberleben (OS) wurde auch in der Trastuzumab-Gruppe (13,8 vs 11,1 Monate in der Chemotherapie-Gruppe nur) verbessert. Eine explorative Analyse von Patienten, deren Tumoren hatten hohe Konzentrationen von HER2-Protein für die mit Trastuzumab plus Chemotherapie im Vergleich zu 11,8 Monate für die mit Chemotherapie allein behandelt wurden eine mediane OS von 16 Monaten unter Beweis gestellt.
In der klinischen Praxis erfordert die Verwendung von Cisplatin Trink und wirkt sich auf die Nieren und Magen-Darm-Trakt, wodurch die Verträglichkeit besonders herausfordernd für Magenkrebs-Patienten. Die REAL2 Studie zeigte, dass Oxaliplatin mindestens gleichwertige Wirksamkeit und ist besser verträglich als in fortgeschrittenem Magenkrebs Cisplatin [2]. Eine Meta-Analyse der ML17032 und REAL2 Studien gezeigt, dass Capecitabin-Therapie überlegen OS Vorteile im Vergleich zu 5-FU-Kombinationen bei Patienten mit fortgeschrittenem gastroösophagealen Krebs [3, 4] hatte. In der ToGA Studie erhielten die Mehrheit der Patienten Capecitabin eher als 5-FU [1]. Ferner wird oral und somit bequemer als intravenös verabreichtem 5-FU Capecitabin verabreicht. Laut Ressourcengeschichteten Richtlinien für die Behandlung von Magenkrebs aus dem asiatischen Oncology Summit 2013 ist Capecitabin /Oxaliplatin eine bevorzugte First-Line-Behandlung von fortgeschrittenem Magenkrebs in ostasiatischen Ländern [5]. Jing et al. gezeigt, dass die Zugabe Trastuzumab Oxaliplatin erhöht Antitumorwirkung in vitro
[6]. Allerdings gibt es keine etablierten positive Ergebnisse für dieses Doublet-Therapie mit Trastuzumab bei fortgeschrittenem Magenkrebs kombiniert. Daher leitete die chinesische Magen-Darm-Oncology Group (CGOG) dieser multizentrischen Phase-II, prospektive klinische Studie (CGOG1001), um die Wirksamkeit und Sicherheit von Trastuzumab plus Oxaliplatin /Capecitabin als Erstlinientherapie zur Behandlung von HER2-positivem fortgeschrittenem Magenkrebs zu bewerten.
Methoden
Patienten Förderfähigkeit
Patienten mit zuvor unbehandeltem, HER2-positivem (immunhistochemischen [IHC] 2 + /Dual-Silber in situ Hybridisierung
[DSISH] -positive oder IHC 3+, durch das Zentrallabor bewertet in der Fudan-Universität Shanghai Cancer Center), histologisch Adenokarzinom des Magens oder gastroösophagealen Übergang mit metastasiertem /irresectable Läsion (en) in Betracht kamen. Patienten mit messbarer Krankheit nach den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1,0, Alter ≥18 Jahre, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Partitur 0-2, und eine ausreichende Organfunktion von Knochenmark, Leber und Nieren wurden eingeschlossen. Eingeschriebene Patienten hatten der Lage sein, orale Medikation zu nehmen und hatte völlig von jeder Operation wiederhergestellt werden (ohne diagnostische Biopsie) durchgeführt innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn. Die Patienten wurden ausgeschlossen, wenn sie vorherige Oxaliplatin oder eine frühere systemische Therapie für fortgeschrittene Erkrankung (außer adjuvante /neoadjuvante Chemotherapie abgeschlossen mindestens 6 Monate vor der Einschulung) erhalten hatte. Patienten mit Herzinsuffizienz, koronare Herzkrankheit oder Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate (Basis linksventrikuläre Ejektionsfraktion [LVEF] < 50% durch Echokardiographie gemessen), andere vorherige Malignität innerhalb von 5 Jahren (mit Ausnahme von Nicht-Melanom-Hautkrebs) und Gehirn Metastasierung (bekannten oder vermuteten) wurden ebenfalls ausgeschlossen.
Alle Patienten eine Einwilligungserklärung vor Eintritt in die Studie abgeschlossen. Die Studie wurde von der Ethik-Kommissionen von 11 Zentren (Details in der Liste der Ethik-Kommissionen) genehmigt, und alle Verfahren wurden in Übereinstimmung mit den ethischen Normen des zuständigen Ausschusses für Menschenversuche (institutionelle und national) und mit der Erklärung von Helsinki 1964 und spätere Versionen.
Behandlung
Trastuzumab (Herceptin®, Shanghai Roche Pharmaceuticals Limited) wurde in einer Initialdosis von 8 mg /kg, gefolgt von 6 mg /kg Infusion alle 3 Wochen (q3w) verabreicht. Oxaliplatin (Eloxatin®, Sanofi Ltd.) wurde als 130 mg /m verwaltet 2 Infusion, q3w, bis zu 6 Zyklen. Capecitabin 1000 mg /m 2 (Xeloda®, Shanghai Roche Pharmaceuticals Limited) wurde an den Tagen zweimal täglich oral gegeben 1-14, gefolgt von einer 7-tägigen Ruhezeit. Trastuzumab und Capecitabin wurden bis zum Fortschreiten der Krankheit oder unerträgliche Toxizität fortgesetzt. Eine Dosisanpassung von Chemotherapie und Trastuzumab-Therapie Unterbrechung durften Toxizität zu verwalten. Wenn LVEF um 10 Punkte von der Grundlinie fallen gelassen und auf unter 50% wurde Trastuzumab einbehalten und eine Wiederholung LVEF Beurteilung innerhalb ca. 3 Wochen. Wenn LVEF besserte oder verschlechtert nicht, oder wenn eine klinisch signifikante Herzinsuffizienz entwickelt, wurde das Absetzen von Trastuzumab stark berücksichtigt, es sei denn, der Nutzen für den einzelnen Patienten angesehen wurden, um die Risiken überwiegen.
Assessments
Ansprechen des Tumors wurde gemäß RECIST 1.0. Baseline Gesamttumor Bewertungen wurden innerhalb von 21 Tagen vor Behandlungsbeginn durch eine geeignete reproduzierbare Technik (entweder Computertomographie [CT] oder Magnetresonanztomographie [MRT] Scan) für alle Patienten gemacht. Follow-up-Tumor-Bewertungen wurden in 6-wöchentlichen Intervallen durchgeführt (± 7 Tage) während des ersten Jahres. Das Intervall wurde in den folgenden Jahren auf 12 Wochen ausgedehnt. CT oder MRT-Aufnahmen der Brust, Bauch und Becken wurden zu Beginn der Studie durchgeführt und umfasste Scans für metastatischen Läsionen. Wenn keine Läsionen in der Brust sichtbar waren, wurde Röntgen anstelle von CT-Scan bei zukünftigen Besuchen verwendet. CT /MRT wurde auf den Bauch und Becken zu Beginn der Studie und die anschließende Besuche für alle Patienten. Wenn der Patient sich verschlechternden Symptome berichtet, wurde eine Prüfung so bald wie möglich geplant. Zentrale Überprüfung der CT und MRT-Ergebnisse wurde getan, um Responseraten genau bewertet gewährleisten wurden., Die National Cancer Institute Common Toxicity Criteria Version 4.0 verwendet wurde, um die klinische Sicherheit von Behandlungen in dieser Studie zu bewerten. Die Probanden wurden für unerwünschte Ereignisse bei jedem Klinikbesuch bewertet und für 6 Monate nach der letzten Einnahme der Studienmedikation. Ultraschall wurde alle 12 Wochen ausgeführt, um die Herzfunktion zu bewerten. Wenn LVEF ≥10% verringert wurde der Ultraschall innerhalb von 1 Monat wiederholt.
Analyse Statistische
CGOG1001 war eine offene, multizentrische, prospektive Phase-II-Studie. Der primäre Endpunkt war die objektive Ansprechrate (ORR). Sekundäre Endpunkte waren die Verträglichkeit, PFS und OS. Um die Probengröße für die erste Stufe und zugleich reduzieren das Risiko der Non-Responder in dieser Studie zu begrenzen, wir wählten Simon zweistufigen Design, um die Wirksamkeit dieser Therapie zu bewerten [7]. Wegen eines einarmigen Einstellung wäre es genauer sein ORR als PFS zu messen und zu vergleichen. Die Stichprobengröße wurde wie folgt Hypothese bestimmt, unter der Annahme, H 0 = 0,40 (Nullhypothese) und H 1 = 0,60 (alternative Hypothese) mit einem Signifikanzniveau von 0,05 und einer Leistung von 80%. Das Ergebnis spezifiziert eine Stichprobengröße von 46 Patienten in zwei Stufen verteilt. Wenn sieben oder mehr bestätigt ein partielles Ansprechen (PRs) nach den ersten 16 Patienten erzielt wurden, wurde Rekrutierung bis 46 Patienten verlängert. Unter der Annahme einer 10% Drop-out-Rate, eine Gesamtzahl von 51 Patienten waren nicht erforderlich.
PFS ab dem ersten Tag der Chemotherapie bis zum Zeitpunkt der progressiven Krankheit (PD) oder das Datum des Todes wurde berechnet, je nachdem, was zuerst eintrat. Das zensieren Datum war der letzte Tag der Follow-up oder letzte Tumormessung. OS wurde von dem Zeitpunkt der Patient informierte Zustimmung Zeitpunkt des Todes oder das Datum der letzten Bewertung gab, wenn das Datum des Todes unbekannt war. Dauer des Ansprechens (DOR) wurde definiert als das Intervall zwischen dem ersten Ziel Antwort bestätigt (vollständiges Ansprechen [CR] oder PR) und PD oder die letzte Follow-up-Bewertung. PFS, DOR und OS-Kurven wurden erzeugt, um die Kaplan-Meier-Methode. Das Niveau der statistischen Signifikanz wurde bei P <
gesetzt; 0,05. SPSS Version 16.0 wurde für alle Analysen verwendet.
Ergebnisse
Patientendaten und Baseline-Charakteristika
Von Juni 2011 bis August 2012 362 Patienten aus 13 Zentren gezeigt wurden. Zweiundsiebzig Patienten waren IHC 3+ oder IHC 2 + /DSISH-positive und 51 Patienten in die Studie eingeschlossen (Intent-to-treat [ITT] Bevölkerung). Der Stichtag für die Datenanalyse war der 28. Februar 2014. Abbildung 1 zeigt die Gründe für die Sperre und die Zahl der Patienten in die Analyse einbezogen. Ein Patient wurde wegen des Mangels an messbarer Krankheit ausgeschlossen nach RECIST 1,0. Das mittlere Alter betrug 57 Jahre (Bereich 27-78). Einunddreißig Patienten (60,8%) mit Lebermetastasen dargestellt. Vierunddreißig Patienten (66,7%) hatten eine Erkrankung Darm-Typ auf Basis von Lauren Klassifikation [8]. Patienten Baseline-Charakteristika sind in Tabelle 1 gezeigt. 1 Studie Flussdiagramm alle Patienten gescreent für die Aufnahme in die Studie und die Gründe für die Nichtrodungs ​​
Tabelle 1 Patienten zeigt Charakteristika zu Beginn der Studie (N
= 51)
Patientencharakteristika Bei
Median

%
Mittleres Alter, Jahre (Bereich)
57 (27-78)
Sex
Männlich 36
70,6
Weiblich
15
29,4
ECOG Score
0-1
48
94,1
2 3
5.9
Primärtumors
Magen
33
64,7
gastro-Kreuzung
18
35,3
Art von Magenkrebs (von Zentrallabor beurteilt)
intestinalen Typ
34
66,7
Diffuse Typ
10
19,6
Typenmix
7
13,7
HER2-Status
IHC 3+
38
74,5
IHC 2 + Dual SISH +
13
25.5
HER2 /CEP17 Verhältnis von dc-SISH
2,01-5,0
15
29,4
5,1-50
32
62,7
fehlgeschlagen
4
7,8
Histologie
Well-mäßig
24
47,1
schlecht differenzierten (Siegelring Zelle, unbestimmt) differenziert
27
52,9
Umfang von Krankheit
Lokal
7
13,7
Metastasiertem
44
86,3
metastasierten Erkrankung
Leber
31
60,8
Lung fortgeschrittene
13
25.5
Knochen
2
3.9
Ovarian
1 1.9
Lymphknoten
44
86,3
Prior gastrectomy
No
45
88,2
Ja
6 11,8
Prior adjuvante Chemotherapie
No
50
98,1
Ja seite 1 1.9
Wirksamkeit
die mittlere Anzahl der Behandlung gegeben Zyklen betrug 8 (Bereich 1-32, insgesamt 558 Zyklen) und das mittlere Nachbeobachtungszeit betrug 28,6 Monate. Bestätigt Reaktion wurde bei 46 Patienten aufgenommen (ein CR, 1,9%; 33 PR, 64,7%; 10 eine stabile Erkrankung, 19,6%; zwei PD, 3,9%; Abb. 2) Zwei Patienten hatten keine Antwort Bewertung und zwei Patienten hatten ein vorzeitiges Ausscheiden von Behandlung wegen der schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse. Ein Fall war verloren Follow-up, 44 Fälle fortgeschritten und 32 Fälle bis zum Ende der Studie starben. Median PFS betrug 9,2 Monate (95% Konfidenzintervall [CI]:. 6,5-11,6; Bild 3) und erwartete mediane OS betrug 19,5 Monate (95% CI: 15,5-26,0). DOR betrug 10,9 Monate (95% CI: 8,2-12,6). Feige. 2 Wasserfall Grundstück von Gesamt-Ansprechrate der Zielläsionen gemessen durch RECIST 1.0
Abb. 3 Kaplan-Meier-Kurven für das progressionsfreie Überleben (a) und das Gesamtüberleben (b)
Wir haben eine weitere Analyse, die Gruppe zu unterscheiden, die möglicherweise mehr von Trastuzumab plus Oxaliplatin /Capecitabin profitieren würden. Wir fanden eine statistisch signifikante Korrelation zwischen HER2 /CEP17 Verhältnis und verbesserte OS. Median HER2 /CEP17 Verhältnis betrug 20 (Bereich von 2,01 bis 50,0). Patienten, die eine HER2 /CEP17 Verhältnis von >hatte; 5 verlängerte OS erlebt (20,9 gegenüber 19,5 Monate; P
= 0,001, Daten nicht gezeigt). Subgruppenanalysen nach Alter, ECOG-Score, primäre Krankheit Lage, das Ausmaß der Krankheit, Lebermetastasen und vor Gastrektomie wurden nicht mit signifikanten Unterschiede im Überleben verbunden.
Sicherheit, Die Frequenzen von hämatologischen und nicht-hämatologischen unerwünschten Ereignisse gezeigt werden Tabelle 2. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse (alle Qualitäten) waren Leukopenie (66,7%), Neutropenie (64,7%), Thrombozytopenie (56,9%), Übelkeit /Erbrechen (54,9%) und Leberfunktionsstörungen (45,1%). Die häufigsten Grad 3/4 hämatologischen Toxizitäten waren Thrombozytopenie (21,6%), Neutropenie (13,7%), Anämie (5,9%) und Leukopenie (3,9%). Übelkeit /Erbrechen (3,9%), Durchfall (3,9%), Hand-Fuß-Syndrom (3,9%) und Neurotoxizität (3,9%) waren an der Tagesordnung Grad 3/4 nicht-hämatologischen Toxizitäten. Acht Patienten hatten schwere Nebenwirkungen einschließlich septischem Schock, Lungentuberkulose, Erbrechen, Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt, Duodenal papillär Läsion (nicht durch Pathologie bestätigt), gastroösophagealen Anastomoseninsuffizienz, Thrombozytopenie und Pylorusstenose. Die duodenalen papillären Läsion wurde nicht studieren Behandlung in Zusammenhang stehen; deshalb wurde die Behandlung nach einer vorübergehenden Unterbrechung wieder eingeführt. Tuberkulose und Anastomoseninsuffizienz waren potenziell behandlungsbedingte und Behandlung ausgesetzt wurde. Obere Magen-Darm-Blutungen und Pylorusstenose kann aufgrund von PD gewesen. Erbrechen und Thrombozytopenie wurden möglicherweise auf eine Chemotherapie im Zusammenhang, um ein vorzeitiges Ausscheiden der Behandlung führt. Ein Patient starb an einem septischen Schock während des zweiten Zyklus der Chemotherapie. Der Patient zu Beginn der Studie mit Lebermetastasen präsentiert, schlechte Performance-Status, Hypoproteinämie und hypoglycemia.Table 2 Toxizität möglicherweise, wahrscheinlich oder eindeutig auf Chemotherapie (n
= 51) Ereignisse
Adverse

Grade 1
Grade 2
Grad 3
Grad 4
Gesamt
No. der Patienten
(%)
No. der Patienten
(%)
No. der Patienten
(%)
No. der Patienten
(%)
No. der Patienten
(%)
Hämatologische
Leukopenie
15
29,4
17
33,3
1 1,96
1
1,96
34
66,7
Neutropenie
13
25.5
13
25.5
5
9.8
2 3.9
33
64,7
Anemia
12
23,5 10
19,6
3
5.9
0
0
25
49,0
Thrombocytopenia
7
13.7
11
21.6
7
13.7
4
7.8
29
56.9
Non-hematological
Leberfunktionsstörungen
19
37,3
3
5.9
1 1.9
0
0
23
45,1
Übelkeit /Erbrechen

29,3
11
21.6
2 3.9
0
0
28
54,9
Neurotoxicity
12
23,5
3
5.9
2 3.9
0
0
17
13,7
Hand-Food-Syndrom
12
23,5
5
9.8
2 3.9
0
0
19
37,3
Anorexia
8 15,7
0
0
1 | 1,9
0
0
9
17.6
Diarrhoe
5
9.8
4 7.8 2

3.9 0
0
11
21.6
Infusionsreaktion
3
5.9
2 3.9
0
0
0
0
5
9.8
Fatigue
1 1,9
3
5.9
1 1.9
0
0
5
9.8
Arrhythmie
2
3.9
3
5.9
0
0
0
0
5
9.8
Sechs Patienten hatten asymptomatische LVEF ≥10% vom Ausgangswert zu verringern; fünf von ihnen hatten LVEF Niveau von größer als 60% (drei in den Wochen 12, 24 und 36 und zwei während des Follow-up-Periode). Der sechste Patient abgesetzt Trastuzumab aufgrund asymptomatischen LVEF unter 50% während der Woche 12. Trastuzumab wurde vorübergehend bei zwei Patienten aufgrund von Arrhythmien während des 13. Zyklus unterbrochen, wurde aber auch im weiteren Verlauf der Behandlung natürlich verträglich. Kein Herzversagen wurde berichtet,
Die Dosis von Oxaliplatin hatte bei 12 Patienten wegen Nebenwirkungen reduziert werden. Neun Patienten hatten hämatologische Toxizität (meist Thrombozytopenie und Neutropenie) und zwei Patienten kam es nicht hämatologischen Toxizitäten. Die Mehrheit der Capecitabin Dosisreduktionen aufgrund von nicht hämatologischen Toxizitäten waren (15 Patienten), während zwei bis hämatologischen Toxizitäten zurückzuführen waren, nämlich Anämie.
Diskussion
Trastuzumab, ein Anti-HER2-Rezeptor-monoklonalen Antikörper, wurde als erstes entstanden gezielte Wirkstoff-OS zu verbessern, wenn sie mit einer Chemotherapie bei fortgeschrittenem HER2-positivem Magenkrebs kombiniert [1]. Aufgrund der viel versprechenden Ergebnisse der ToGA Versuch, neue, Cisplatin frei, weniger toxisch, bequemer, Trastuzumab-basierten First-Line-Therapien in der Phase werden II getestet Studien (NCT01359397, NCT01191697, NCT01503983, NCT01228045, NCT01461057) [9] . Die Ergebnisse dieser Studie sind vergleichbar mit einer Studie von Ryu et al, die zeigten, dass Trastuzumab plus Oxaliplatin /Capecitabin als gute Wirksamkeit hatte First-Line-Chemotherapie bei fortgeschrittenem HER2-positivem Magenkrebs [10]. Für die ITT-Population beobachtet die ORR in unserer Studie betrug 66,7%, mediane PFS betrug 9,2 Monate und die erwartete mittlere OS betrug 19,5 Monate, Diese vielversprechenden Ergebnisse sind nicht schlechter als die ToGA-Studie [1]. im Zusammenhang mit Chemotherapie Toxizitäten beobachtet in unserer Studie waren ähnlich denen in anderen klinischen Studien beobachtet
[1, 2, 11], mit Thrombozytopenie (21,6%) und Neutropenie (13,7%) gaben als häufigste Grad 3/4 hämatologischen Toxizitäten. Obwohl die häufigsten nicht-hämatologischen Toxizitäten in unserer Studie Leberfunktionsstörungen und Übelkeit /Erbrechen waren, waren meist mild und reversibel. Oxaliplatin bedingte Thrombozytopenie und Leberfunktionsstörung kann leicht durch eine Dosisanpassung verwaltet werden. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse in dieser Studie berichtet, waren etwas höher als Ryu et al. Die meisten dieser Ereignisse wurden nicht mit der Behandlung stehen. Ein Patient mit schlechtem Allgemeinzustand starb an einem septischen Schock, was die Bedeutung von Vorkehrungen und aktiv unterstützende Pflege hervorhebt. Die Zugabe von Trastuzumab hatte keine Auswirkungen auf die Chemotherapie Verträglichkeit. LVEF verringern ≥10% vom Ausgangswert auf eine regelmäßige Überwachung, nur ein Patient abgesetzt Trastuzumab aufgrund LVEF unter 50% Obwohl sechs Patienten asymptomatisch erlebt. Zwei Patienten erholten sich von Arrhythmie nach einer vorübergehenden Unterbrechung von Trastuzumab. Eine regelmäßige Überwachung der Herzfunktion ist ein wichtiger Bestandteil der Patientenversorgung während der Verabreichung von Trastuzumab.
Obwohl Trastuzumab-basierte Behandlung der Standardbehandlung für HER2-positivem Magenkrebs-Patienten darstellt, profitiert von diesem Regime nicht so groß sein kann in bestimmten Untergruppen der Patienten. Umfassende Analysen wurden durchgeführt, Patienten zu identifizieren, die am meisten von Anti-HER2 zielgerichtete Therapie profitieren. Gomez-Martin et al. die Verwendung von HER2-Genamplifikation Ebene berichtet als prädiktiver Faktor für die Reaktion auf Trastuzumab-basierte Behandlung und Überlebensvorteil [12]. In dieser Studie wurden 50 Patienten, die eine HER2 /CEP17 Verhältnis hatte ≥4.45 überlebten länger als 12 Monate. Ihr mittleres OS wurde deutlich verbessert im Vergleich zu Patienten mit einem Verhältnis ≤4.45 (Median 21,3 vs. 13,6 Monate; P
= 0,005). Wir haben eine explorative Analyse von HER2 /CEP17 Verhältnis Patienten zu identifizieren, die sind höchstwahrscheinlich von Trastuzumab plus Oxaliplatin /Capecitabin zu profitieren und fanden heraus, dass Patienten mit einem HER2 /CEP17 Verhältnis > 5 deutlich verbesserte OS als solche mit HER2 /CEP17 Verhältnis erreicht ≤5 (20,9 gegenüber 19,5 Monate; P
= 0,001). Der HER2-Amplifikation Ebene sollte eine signifikant prädiktive Biomarker für die Auswahl der Patienten in Betracht gezogen werden, die am ehesten von einer Therapie mit Trastuzumab-basierte profitieren können. Zum Zeitpunkt der Diagnose
, 4-14% der Patienten mit Magenkrebs hatten Lebermetastasen [13-15 ] und langfristige Überleben ist in der Regel schwierig in diesen Patienten zu erreichen. Li et al. das Überleben von 162 chinesischen Magenkrebs-Patienten mit Lebermetastasen untersucht, die eine systemische Chemotherapie oder lokale Behandlung [16] unterzogen. Die mediane OS betrug 9,5 Monate. One- und 2-Jahres-Überlebensraten betrugen 28,4 und 4,3% betragen. Weiterhin ist in der Subgruppenanalyse der ToGA-Studie wurden Patienten mit viszeraler (Lunge oder Leber) Metastasen profitierten weniger von Trastuzumab in Kombination mit Chemotherapie als die Gesamtbevölkerung [1]. Das Ergebnis unserer Studie zeigte ähnliche mediane PFS (278 Tage) für Patienten, die mit Lebermetastasen dargestellt. Daher sollte es sich lohnen, die optimale Therapie mit Trastuzumab mit Chemotherapie bei Patienten mit Magenkrebs mit synchroner Lebermetastasen kombiniert zu erkunden. Vor kurzem eine randomisierte Phase-III-Studien (NCT01450696, BO27798) wurden auf Anfrage von der US Food and Drug Administration hat die Wirksamkeit einer erhöhten Dosis von Trastuzumab bei Patienten mit fortgeschrittenem Magenkrebs mit Metastasen mit dokumentierten Leber- oder Lungenbeteiligung zu bewerten.
Die Erhaltungstherapie hat mehr Nutzen gezeigt, verglichen mit dem Absetzen der Chemotherapie bei Darmkrebs und Lungenkrebs [17-19]. Es bleibt jedoch die Frage, ob diese Behandlungsstrategie Überleben für fortgeschrittenem Magenkrebs-Patienten verbessern kann. Onkologen "bevorzugte Behandlungsstrategie ist ausreichend Chemotherapie zu verschreiben Reaktion bis zur Progression oder Intoleranz zu halten. Jedoch ist es schwierig, eine Kombinationschemotherapie mit guter Verträglichkeit in der klinischen Praxis fortzusetzen. Außerdem Magenkrebs-Patienten, die haben in der Regel Status schlechte Leistung im fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert werden [5]. In der ToGA Studie wurde entworfen Trastuzumab bis PD verabreicht werden, klinischen Nutzen zu maximieren, ohne sich negativ auf die Lebensqualität beeinflussen [1]. Basierend auf den veröffentlichten vorläufigen Ergebnisse einer Phase-II-Studie, die vielversprechende Wirksamkeit zeigte für First-Line-Paclitaxel plus Capecitabin bei Magenkrebs [20], und wegen der bequemen oralen Verabreichung von Capecitabin optimierten wir das Regime in der aktuellen Studie Trastuzumab fortzusetzen und Capecitabin bis PD und zeigte eine größere Verbesserung des PFS als die in der ToGA Studie beobachtet. Wir reduzierten Oxaliplatin Exploration mit weniger Grad 3-4 periphere Neuropathie Ereignisse (4%) als von Ryu et al. (11%). Daher sind weitere Erforschung dieses Behandlungsmodell bei fortgeschrittenem Magenkrebs-Patienten ist lohnenswert. Auf der Grundlage der klassischen Studie [11], eine adjuvante Chemotherapie mit Oxaliplatin /Capecitabin bei Patienten mit Stadium II-III Magenkrebs empfohlen, die R0-Resektion unterzogen. Unsere Ergebnisse könnten Gründe für weitere Untersuchungen von Trastuzumab plus Chemotherapie als adjuvante Therapie bei HER2-positivem Magenkrebs-Patienten liefern.
Fazit
Die Zugabe von Trastuzumab Oxaliplatin /Capecitabin bei Behandlungs-unerfahrenen HER2-positiven Patienten Magenkrebs war gut ermutigende Wirksamkeit toleriert und die Ergebnisse unter Beweis gestellt. Weitere groß angelegte Studien Überlebensvorteil zu bestimmen, benötigt
Liste der Ethik-Kommissionen
Diese Studie, die von der Ethikkommission der Universität Peking Cancer Hospital genehmigt wurde. Die Ethik-Kommission der Zhongshan Krankenhaus; die Ethikkommission der Erste Affiliated Hospital der Universität Zhengzhou; Die Ethik-Kommission des General Hospital der Befreiungsarmee des chinesischen Volkes; die Ethikkommission von West China Hospital, 81 Krankenhaus der Volksbefreiungsarmee; die Ethikkommission der Krebsklinik Chinesischen Akademie der Medizinischen Wissenschaften; die Ethikkommission der Erste Affiliated Hospital der Medizinischen Fakultät der Universität Zhejiang; Die Ethik-Kommission der Provinz Jilin Cancer Hospital; die Ethikkommission der Krebsklinik Harbin Medical University; die Ethikkommission der Medizinischen Universität Hebei Vierte Krankenhaus; Die Ethik-Kommission der Shanghai Erste Volkskrankenhaus
Abkürzungen
CGOG.
Chinesisch Magen-Darm-Oncology Group
CI:
Konfidenzintervall

CR: CONTACT vollständige Antwort
CT:
Computertomographie
DOR:
Dauer des Ansprechens
DSISH:
Dual Silber in situ Hybridisierung

ECOG:
Eastern Cooperative Oncology Gruppe
HER2:
humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor 2
IHC:
immunhistochemischen

ITT:
Intent-to-treat
LVEF:
linksventrikuläre Ejektionsfraktion
MRT:
Magnetresonanztomographie
ORR:
objektive Ansprechrate
OS:
Gesamtüberleben

PD:
progressive Krankheit
PFS:
progressionsfreie Überleben
PR:
Teilantwort
q3w:
alle drei Wochen
RECIST:
Response Evaluation Criteria in Solid Tumors

SD:
stabile Erkrankung
Erklärungen
Danksagung kaufen Wir Shanghai Roche Pharmaceuticals Limited anerkennen für für die Bereitstellung von Eloxatin Herceptin® /Xeloda® und Sanofi Bereitstellung ® für diese Studie ohne Kosten. Wir danken Professor Weiqi Sheng von Shanghai Cancer Center, der Fudan-Universität für für diese Studie pathologischen Analysen. Wir danken auch Rundo internationalen pharmazeutischen Forschung & Entwicklung Co. Ltd für die Datenerfassung, Studie zu überwachen und statistische Analyse. Wir danken Abigale Miller von Mudskipper Business Consulting Shanghai Ltd, die Bearbeitung Korrekturlesen und Englisch Sprachdienste im Auftrag von Shanghai Roche Pharmaceuticals Ltd. bereitgestellt
Diese Arbeit wurde von National Natural Science Foundation of China (Nr 81172110) National High Technology unterstützt wurde Programm für Forschung und Entwicklung (Nr 2006AA 02A 402-B02, 2012AA 02A 504) und Beijing Municipal Wissenschaft & . Technologie Kommission Programm (Nr Z11110706730000)
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