Zdi se, da je protein TEAD1 pomemben regulator migracije tumorja pri glioblastomu

Poseben protein, imenovan TEAD1, je pomemben regulator migracije tumorja pri glioblastomu, najpogostejši možganski tumor pri odraslih, in deaktiviranje tega proteina lahko ustavi migracijo tumorskih celic od glavne tumorske mase, glede na raziskavo, opravljeno na Medicinski fakulteti Icahn na gori Sinaj in objavljeno 1. oktobra v reviji Nature Communications . Podatki, zbrani s to študijo, lahko pomagajo povečati stopnjo uspešnosti in celoten čas preživetja po operaciji pri bolnikih, ki jih prizadene ta uničujoča oblika tumorja.

Glioblastom ima mračno prognozo, kljub agresivnemu zdravljenju. Eden od glavnih razlogov, da glioblastoma ni mogoče ozdraviti, je nenavadna sposobnost tumorja, da hitro plazi in se širi po bolnikovih možganih, lastnino, imenovano "migracija" ali "infiltracija". Medtem ko lahko številna kemoterapevtska zdravila preprečijo razmnoževanje tumorskih celic, možnosti zdravljenja za preprečevanje migracije tumorskih celic še ne obstajajo. Difuzno infiltrativna narava rasti tumorja glioblastoma je izziv za kirurško terapijo, ker se infiltrativne celice neizogibno raztezajo čez rob očitno ne-tumorskega tkiva okoli tumorske mase, ki je bila kirurško odstranjena. Ker je notranja biologija teh celic slabo razumljena in je njihovo gibanje tako uničujoče, obstaja kritična potreba po boljšem razumevanju procesa migracije.

Prejšnje raziskave so vključevale več transkripcijskih faktorjev (posebne vrste beljakovin, ki se neposredno vežejo na DNK na določenih mestih vzdolž genoma, da bodisi aktivirajo ali zaprejo določene gene) pri uravnavanju rasti in migracije tumorja glioblastoma, večina teh študij pa je bila narejena v petrijevki. Okolje tumorskih celic v jedi se zelo razlikuje od tistega v bolnikovih bolnikih možganih. V posodi, celice se umetno spodbujajo k rasti in delitvi, kar vpliva na njihovo gibanje in aktivnost. Poleg tega, celicam v posodi primanjkuje dejanskih strukturnih elementov v možganih, po katerih se selijo tumorske celice.

"Naša študija je ena prvih, ki je takoj po operaciji odstranila celice glioblastoma pri človeku neposredno iz tumorja in izolirala najbolj agresivne tumorske podklone-matične celice glioma-za natančno opredelitev mehanizmov, odgovornih za migracijo tumorja, "je povedala Nadejda Tsankova, MD, Doktor znanosti, Izredni profesor za patologijo in nevroznanost na Medicinski fakulteti Icahn na gori Sinaj in višji avtor prispevka. "Ugotovili smo, da transkripcijski faktor TEAD1 usmerja aktivnost genov, odgovornih za migracijo tumorja, in zlasti, naša raziskava implicira gen AQP4 kot enega od neposrednih pro-migracijskih partnerjev TEAD1. "

Ekipa je najprej opisala epigenetsko pokrajino (mehanizem, odgovoren za vklop in izklop genov) agresivnih celic glioblastoma in odkrila podpis, katerega odtisi se nanašajo posebej na migracijo tumorja. Potem ko je identificiral TEAD1 kot najbolj obogaten odtis v tem selitvenem podpisu, Raziskovalci so uporabili tehnologijo za urejanje genov, imenovano CRISPR, za brisanje TEAD1 iz tumorskih celic. Ko TEAD1 ni bil, celice so izgubile sposobnost selitve, in vitro (v petrijevki) in in vivo (v možganih), in njihovi selitveni geni so postali neaktivni. Ko so nazaj dodali TEAD1, selitvene sposobnosti so bile delno obnovljene.

Jessica Tome-Garcia, Doktor znanosti, Višji podoktorski sodelavec v raziskovalnem laboratoriju Tsankova na Sinajski gori in vodilni eksperimentalni raziskovalec tega projekta, nato testirali več potencialnih mest na genomu, kjer se TEAD1 lahko veže, da signalizira migracijo. Eno nepričakovano mesto vezave je bilo pri genu, ki kodira protein AQP4, ki je odgovoren za nadzor gibanja vode, ki omogoča celicam, da spremenijo svojo obliko, ko prodrejo skozi možgane. Ekipa je ugotovila, da so tumorske celice brez aktivnosti TEAD1 (tiste, ki se niso mogle več seliti) izklopile gen AQP4. Vendar pa če so celice dobile AQP4, bodisi tako, da jim daste TEAD1 ali pa jim neposredno daste AQP4, so se spet začeli seliti.

"Naši podatki študije zagotavljajo prepričljive dokaze, da TEAD1 signalizira skozi AQP4 za spodbujanje migracije tumorja in nadalje, če lahko zaviramo aktivnost TEAD1, potencialno lahko ustavimo migracijo tumorskih celic stran od glavne tumorske mase, "je dejala dr. Tsankova." Te novoodkrite informacije imajo pomembne posledice za zdravljenje možganskega tumorja, potencialno poveča stopnjo uspešnosti odstranitve celotnega tumorja med operacijo ali vsaj podaljša čas, ki je potreben, da se tumor vrne. "

Raziskovalna skupina dr.Cankove aktivno preizkuša zaviralce zdravil TEAD1, da ugotovi, ali preprečujejo migracijo tumorskih celic v jedi ali pri laboratorijskih živalih, z upanjem, da nekega dne v bližnji prihodnosti, lahko bodo ponudili nova zdravila proti migracijam za bolnike z infiltracijskimi možganskimi tumorji.

• Faza 3 kliničnega preskušanja ECHELON-2, ki ocenjuje zdravilo ADCETRIS plus CHP, ustreza primarni ciljni točki
• Ugotovljeno je bilo, da je samodejni FMT varen,