La proteina TEAD1 sembra essere un importante regolatore della migrazione tumorale nel glioblastoma

Una proteina specifica chiamata TEAD1 è un importante regolatore della migrazione tumorale nel glioblastoma, il tumore cerebrale più comune negli adulti, e la disattivazione di questa proteina può impedire alle cellule tumorali di migrare lontano dalla massa tumorale principale, secondo una ricerca condotta presso la Icahn School of Medicine del Monte Sinai e pubblicata il 1 ottobre sulla rivista Comunicazioni sulla natura . I dati raccolti attraverso questo studio possono aiutare ad aumentare il tasso di successo e il tempo di sopravvivenza globale dopo l'intervento chirurgico per i pazienti affetti da questa devastante forma di tumore.

Il glioblastoma ha una prognosi infausta, nonostante il trattamento aggressivo. Uno dei motivi principali per cui il glioblastoma non può essere curato è l'insolita capacità del tumore di strisciare e diffondersi rapidamente nel cervello del paziente, una proprietà denominata "migrazione" o "infiltrazione". Mentre molti farmaci chemioterapici possono fermare la moltiplicazione delle cellule tumorali, non esistono ancora opzioni di trattamento per fermare la migrazione delle cellule tumorali. La natura diffusamente infiltrativa della crescita del tumore del glioblastoma è una sfida per la terapia chirurgica perché le cellule infiltrative si estendono inevitabilmente oltre il margine del tessuto apparentemente non tumorale attorno a una massa tumorale che è stata rimossa chirurgicamente. Poiché la biologia intrinseca di queste cellule è poco conosciuta e il loro movimento è così devastante, c'è un bisogno critico di una migliore comprensione del processo di migrazione.

La ricerca precedente ha implicato diversi fattori di trascrizione (tipi speciali di proteine ​​che si legano direttamente al DNA in siti specifici lungo il genoma per attivare o disattivare particolari geni) nella regolazione della crescita e della migrazione del tumore del glioblastoma, ma la maggior parte di questi studi sono stati condotti in una capsula di Petri. L'ambiente delle cellule tumorali in un piatto è molto diverso da quello all'interno del cervello malato del paziente. In un piatto, le cellule sono stimolate artificialmente a crescere e dividersi, che ha un impatto sul loro movimento e attività. Inoltre, le cellule all'interno di un piatto mancano degli elementi strutturali reali presenti all'interno del cervello lungo i quali le cellule tumorali migrano.

"Il nostro studio è uno dei primi a prelevare cellule di glioblastoma umano direttamente dal tumore subito dopo l'intervento chirurgico e isolare i subcloni tumorali più aggressivi - le cellule staminali del glioma - per caratterizzare in modo specifico il macchinario responsabile della migrazione del tumore, "ha detto Nadejda Tsankova, dottore, dottorato di ricerca, Professore Associato di Patologia e Neuroscienze presso la Icahn School of Medicine del Monte Sinai e autore senior dell'articolo. "Abbiamo scoperto che il fattore di trascrizione TEAD1 dirige l'attività dei geni responsabili della migrazione del tumore e, particolarmente, la nostra ricerca implica il gene AQP4 come uno dei partner pro-migratori diretti di TEAD1".

Il team ha prima caratterizzato il paesaggio epigenetico (il macchinario responsabile dell'attivazione e disattivazione dei geni) delle cellule di glioblastoma aggressive e ha scoperto una firma le cui impronte si riferiscono specificamente alla migrazione del tumore. Dopo aver identificato TEAD1 come avente l'impronta più arricchita in questa firma migratoria, i ricercatori hanno utilizzato la tecnologia di modifica genetica nota come CRISPR per eliminare TEAD1 dalle cellule tumorali. Quando TEAD1 era assente, le cellule hanno perso la capacità di migrare, sia in vitro (in una capsula di Petri) che in vivo (nel cervello), e i loro geni migratori divennero inattivi. Quando hanno riaggiunto TEAD1, le capacità migratorie sono state parzialmente ripristinate.

Jessica Tome Garcia, dottorato di ricerca, Senior Postdoctoral Fellow nel laboratorio di ricerca Tsankova al Monte Sinai e ricercatore sperimentale leader di questo progetto, ha quindi testato diversi potenziali punti del genoma in cui TEAD1 potrebbe legarsi per segnalare la migrazione. Un sito inaspettato di legame era nel gene che codifica per la proteina AQP4, che è responsabile del controllo del movimento dell'acqua che consente alle cellule di cambiare forma mentre penetrano nel cervello. Il team ha scoperto che le cellule tumorali senza attività TEAD1 (quelle che non potevano più migrare) hanno disattivato il gene AQP4. Però, se le cellule fossero dotate di AQP4, o dando loro TEAD1 o dando loro direttamente AQP4, hanno ricominciato a migrare.

"I dati del nostro studio forniscono prove convincenti che TEAD1 segnala attraverso AQP4 per promuovere la migrazione del tumore e, inoltre, che se possiamo inibire l'attività di TEAD1, possiamo potenzialmente impedire alle cellule tumorali di migrare lontano dalla massa tumorale principale, " ha detto il dottor Tsankova. "Questa nuova informazione ha importanti implicazioni per il trattamento del tumore al cervello, potenzialmente aumentando il tasso di successo della rimozione dell'intero tumore durante l'intervento chirurgico o almeno prolungando il tempo necessario per la ricomparsa del tumore".

Il team di ricerca della dott.ssa Tsankova sta testando attivamente gli inibitori del farmaco TEAD1 per vedere se impediscono alle cellule tumorali di migrare in un piatto o negli animali da laboratorio, con la speranza che un giorno, nel prossimo futuro, saranno in grado di offrire nuovi trattamenti anti-migratori per i pazienti con tumori cerebrali infiltrativi.​

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