La protéine TEAD1 semble être un régulateur important de la migration tumorale dans le glioblastome

Une protéine spécifique appelée TEAD1 est un régulateur important de la migration tumorale dans le glioblastome, la tumeur cérébrale la plus fréquente chez l'adulte, et la désactivation de cette protéine peut empêcher les cellules tumorales de migrer hors de la masse tumorale principale, selon une recherche menée à l'école de médecine Icahn du mont Sinaï et publiée le 1er octobre dans la revue Communication Nature . Les données recueillies grâce à cette étude peuvent aider à augmenter le taux de réussite et la durée de survie globale après la chirurgie pour les patients atteints de cette forme dévastatrice de tumeur.

Le glioblastome a un pronostic sombre, malgré un traitement agressif. L'une des principales raisons pour lesquelles le glioblastome ne peut pas être guéri est la capacité inhabituelle de la tumeur à ramper rapidement et à se propager dans le cerveau du patient, une propriété appelée « migration » ou « infiltration ». Alors que de nombreux agents chimiothérapeutiques peuvent empêcher les cellules tumorales de se multiplier, les options de traitement pour arrêter la migration des cellules tumorales n'existent pas encore. La nature infiltrante diffuse de la croissance tumorale du glioblastome est un défi pour le traitement chirurgical car les cellules infiltrantes s'étendent inévitablement au-delà de la marge du tissu apparemment non tumoral autour d'une masse tumorale qui a été enlevée chirurgicalement. Parce que la biologie intrinsèque de ces cellules est mal comprise et que leur mouvement est si dévastateur, il est indispensable de mieux comprendre le processus de migration.

Des recherches antérieures ont impliqué plusieurs facteurs de transcription (types spéciaux de protéines qui se lient directement à l'ADN à des sites spécifiques le long du génome pour activer ou désactiver des gènes particuliers) dans la régulation de la croissance et de la migration des tumeurs du glioblastome, mais la plupart de ces études ont été réalisées dans une boîte de Pétri. L'environnement des cellules tumorales dans une boîte est très différent de celui du cerveau malade du patient. Dans un plat, les cellules sont artificiellement stimulées pour croître et se diviser, ce qui a un impact sur leur mouvement et leur activité. En outre, les cellules à l'intérieur d'une boîte manquent des éléments structurels réels présents à l'intérieur du cerveau le long desquels les cellules tumorales migrent.

"Notre étude est l'une des premières à prélever des cellules de glioblastome de patients humains directement de la tumeur immédiatement après la chirurgie et à isoler les sous-clones tumoraux les plus agressifs - les cellules souches de gliome - pour caractériser spécifiquement la machinerie responsable de la migration tumorale, " a déclaré Nadejda Tsankova, MARYLAND, Doctorat, Professeur agrégé de pathologie et de neurosciences à l'école de médecine Icahn du mont Sinaï et auteur principal de l'article. "Nous avons découvert que le facteur de transcription TEAD1 dirige l'activité des gènes responsables de la migration tumorale et, particulièrement, notre recherche implique le gène AQP4 comme l'un des partenaires pro-migratoires directs de TEAD1.

L'équipe a d'abord caractérisé le paysage épigénétique (la machinerie responsable de l'activation et de la désactivation des gènes) des cellules de glioblastome agressives et a découvert une signature dont les empreintes sont spécifiquement liées à la migration tumorale. Après avoir identifié TEAD1 comme ayant l'empreinte la plus enrichie dans cette signature migratoire, les chercheurs ont utilisé la technologie d'édition de gènes connue sous le nom de CRISPR pour supprimer TEAD1 des cellules tumorales. Lorsque TEAD1 était absent, les cellules ont perdu leur capacité à migrer, à la fois in vitro (dans une boîte de Pétri) et in vivo (dans le cerveau), et leurs gènes migrateurs sont devenus inactifs. Quand ils ont rajouté TEAD1, les capacités migratoires ont été partiellement restaurées.

Jessica Tomé-Garcia, Doctorat, Chercheur postdoctoral principal au laboratoire de recherche Tsankova au mont Sinaï et chercheur expérimental principal de ce projet, puis testé plusieurs endroits potentiels sur le génome où TEAD1 peut se lier afin de signaler la migration. Un site de liaison inattendu se trouvait au niveau du gène codant pour la protéine AQP4, qui est responsable du contrôle du mouvement de l'eau qui permet aux cellules de changer de forme lorsqu'elles pénètrent dans le cerveau. L'équipe a découvert que les cellules tumorales sans activité TEAD1 (celles qui ne pouvaient plus migrer) désactivaient le gène AQP4. Cependant, si les cellules étaient munies d'AQP4, soit en leur donnant TEAD1 soit en leur donnant directement AQP4, ils ont recommencé à migrer.

"Les données de notre étude fournissent des preuves convaincantes que TEAD1 signale via AQP4 pour favoriser la migration tumorale et, en outre, que si nous pouvons inhiber l'activité de TEAD1, nous pouvons potentiellement empêcher les cellules tumorales de migrer hors de la masse tumorale principale, " a déclaré le Dr Tsankova. " Cette nouvelle information a des implications importantes pour le traitement des tumeurs cérébrales, augmenter potentiellement le taux de réussite de l'ablation de la totalité de la tumeur pendant la chirurgie ou au moins prolonger le temps qu'il faut pour que la tumeur réapparaisse."

L'équipe de recherche du Dr Tsankova teste activement les inhibiteurs du médicament TEAD1 pour voir s'ils empêchent les cellules tumorales de migrer dans une boîte ou chez des animaux de laboratoire, dans l'espoir qu'un jour prochain, ils pourront proposer de nouveaux traitements anti-migratoires aux patients atteints de tumeurs cérébrales infiltrantes.​

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