TEAD1 -protein ser ud til at være en vigtig regulator for tumorvandring ved glioblastom

Et specifikt protein kaldet TEAD1 er en vigtig regulator for tumorvandring ved glioblastom, den mest almindelige hjernesvulst hos voksne, og deaktivering af dette protein kan stoppe tumorceller fra at migrere væk fra hovedtumormassen, ifølge forskning udført ved Icahn School of Medicine på Mount Sinai og offentliggjort 1. oktober i tidsskriftet Naturkommunikation . De data, der er opnået gennem denne undersøgelse, kan hjælpe med at øge succesraten og den samlede overlevelsestid efter operationen for patienter, der er ramt af denne ødelæggende form for tumor.

Glioblastom bærer en dyster prognose, trods aggressiv behandling. En af hovedårsagerne til, at glioblastom ikke kan helbredes, er på grund af tumorens usædvanlige evne til hurtigt at kravle og sprede sig gennem patientens hjerne, en ejendom kaldet "migration" eller "infiltration." Mens mange kemoterapilægemidler kan stoppe tumorceller fra at formere sig, behandlingsmuligheder for at stoppe tumorceller fra at migrere findes endnu ikke. Den diffust infiltrative karakter af glioblastom tumorvækst er en udfordring for kirurgisk terapi, fordi infiltrative celler uundgåeligt strækker sig ud over margenen for tilsyneladende ikke-tumorøst væv omkring en tumormasse, der er blevet fjernet kirurgisk. Fordi disse cellers egenbiologi er dårligt forstået, og deres bevægelse er så ødelæggende, der er et kritisk behov for bedre forståelse af migrationsprocessen.

Tidligere forskning har impliceret flere transkriptionsfaktorer (særlige typer proteiner, der binder direkte til DNA på bestemte steder langs genomet for enten at aktivere eller lukke bestemte gener) i reguleringen af ​​glioblastom tumorvækst og migration, men de fleste af disse undersøgelser blev udført i en petriskål. Miljøet af tumorceller i en skål er meget forskelligt fra det i patientens syge hjerne. I et fad, celler stimuleres kunstigt til at vokse og dele sig, som har indflydelse på deres bevægelse og aktivitet. Derudover celler inde i en skål mangler de faktiske strukturelle elementer, der er til stede inde i hjernen, langs hvilke tumorceller migrerer.

"Vores undersøgelse er en af ​​de første til at tage humane patientglioblastomceller direkte fra tumoren umiddelbart efter operationen og isolere de mest aggressive tumorsubkloner-glioma stamceller-for specifikt at karakterisere det maskineri, der er ansvarlig for tumorvandring, "sagde Nadejda Tsankova, MD, Ph.d., Lektor i patologi og neurovidenskab ved Icahn School of Medicine på Mount Sinai og seniorforfatter af papiret. "Vi fandt ud af, at transkriptionsfaktoren TEAD1 styrer aktiviteten af ​​gener, der er ansvarlige for tumorvandring, og især, vores forskning implicerer AQP4-genet som en af ​​TEAD1's direkte pro-migrerende partnere. "

Teamet karakteriserede først det epigenetiske landskab (maskinen, der er ansvarlig for at tænde og slukke gener) for aggressive glioblastomceller og opdagede en signatur, hvis fodaftryk specifikt vedrører tumorvandring. Efter at have identificeret TEAD1 som det mest berigede fodaftryk i denne migrerende signatur, forskere brugte genredigerings-teknologien kendt som CRISPR til at slette TEAD1 fra tumorceller. Da TEAD1 var fraværende, celler mistede deres evne til at migrere, både in vitro (i en petriskål) og in vivo (i hjernen), og deres vandrende gener blev inaktive. Da de tilføjede TEAD1 tilbage, vandringsevner blev delvist genoprettet.

Jessica Tome-Garcia, Ph.d., Senior postdoktor i Tsankova Research Laboratory på Sinai -bjerget og førende eksperimentel forsker i dette projekt, testede derefter flere potentielle steder på genomet, hvor TEAD1 kan være bindende for at signalere migration. Et uventet bindingssted var ved genet, der koder for AQP4 -proteinet, som er ansvarlig for at kontrollere vandbevægelse, der tillader celler at ændre deres form, når de trænger gennem hjernen. Teamet fandt ud af, at tumorceller uden TEAD1 -aktivitet (dem, der ikke længere kunne migrere) slukkede for AQP4 -genet. Imidlertid, hvis celler blev forsynet med AQP4, enten ved at give dem TEAD1 eller ved at give dem AQP4 direkte, de begyndte at migrere igen.

"Vores undersøgelsesdata giver overbevisende beviser for, at TEAD1 signalerer gennem AQP4 for at fremme tumormigration og desuden, at hvis vi kan hæmme TEAD1 -aktivitet, vi kan potentielt stoppe tumorceller fra at migrere væk fra hovedtumormassen, "sagde Dr. Tsankova." Denne nyfundne information har vigtige konsekvenser for behandling af hjernetumor, potentielt øge succesraten for at fjerne hele tumoren under operationen eller i det mindste forlænge den tid, det tager for tumoren at komme tilbage. "

Dr. Tsankovas forskerhold tester aktivt TEAD1 -lægemiddelhæmmere for at se, om de forhindrer tumorceller i at migrere i en skål eller i forsøgsdyr, med håb om, at en dag i den nærmeste fremtid, de vil kunne tilbyde nye anti-vandrende behandlinger til patienter med infiltrative hjernetumorer.

• Fase 3 ECHELON-2 kliniske forsøg, der evaluerer ADCETRIS plus CHP, opfylder det primære endepunkt
• Auto-FMT viste sig at være sikkert,