TEAD1 -proteiini näyttää olevan tärkeä kasvaimen migraation säätelijä glioblastoomassa

TEAD1 -niminen spesifinen proteiini on tärkeä kasvaimen migraation säätelijä glioblastoomassa, yleisin aivokasvain aikuisilla, ja tämän proteiinin deaktivointi voi estää kasvainsoluja siirtymästä pois kasvaimen päämassasta, Icahnin lääketieteen laitoksella Siinainvuorella tehdyn tutkimuksen mukaan, joka julkaistiin 1. lokakuuta lehdessä Luonnonviestintä . Tämän tutkimuksen kautta kerätyt tiedot voivat auttaa lisäämään onnistumisprosenttia ja yleistä eloonjäämisaikaa leikkauksen jälkeen potilailla, jotka kärsivät tästä tuhoisasta kasvaimen muodosta.

Glioblastoomalla on synkkä ennuste, aggressiivisesta hoidosta huolimatta. Yksi tärkeimmistä syistä glioblastoomaa ei voida parantaa, johtuu kasvaimen epätavallisesta kyvystä ryömiä nopeasti ja levitä potilaan aivojen läpi, "siirtyminen" tai "soluttautuminen". Vaikka monet kemoterapialääkkeet voivat estää kasvainsolujen lisääntymisen, hoitovaihtoehtoja kasvainsolujen siirtymisen estämiseksi ei ole vielä olemassa. Glioblastoomakasvaimen kasvun diffuusi-infiltratiivinen luonne on haaste kirurgiselle hoidolle, koska infiltratiiviset solut ulottuvat väistämättä näennäisesti ei-tuumorisen kudoksen reunan ulkopuolelle kirurgisesti poistetun kasvainmassan ympärille. Koska näiden solujen luonnollinen biologia on huonosti ymmärretty ja niiden liike on niin tuhoisaa, on kriittinen tarve ymmärtää paremmin muuttoliikettä.

Aikaisempi tutkimus on sisällyttänyt useita transkriptiotekijöitä (erityyppisiä proteiineja, jotka sitoutuvat suoraan DNA:han tietyissä kohdissa genomissa joko aktivoimaan tai sammuttamaan tietyt geenit) glioblastooman kasvaimen kasvun ja migraation säätelyyn, mutta suurin osa näistä tutkimuksista tehtiin petrimaljalla. Astian kasvainsolujen ympäristö on hyvin erilainen kuin potilaan sairaiden aivojen. Astiassa, solut stimuloidaan keinotekoisesti kasvamaan ja jakautumaan, joka vaikuttaa heidän liikkeeseensä ja toimintaansa. Lisäksi, astian sisällä olevista soluista puuttuvat aivojen sisällä olevat todelliset rakenneosat, joita pitkin kasvainsolut kulkeutuvat.

"Tutkimuksemme on yksi ensimmäisistä, joka ottaa ihmispotilaan glioblastoomasolut suoraan kasvaimesta heti leikkauksen jälkeen ja eristää aggressiivisimmat tuumorin subkloonit-glioomakantasolut-luonnehtimaan erityisesti kasvaimen migraatiosta vastaavaa konetta, "sanoi Nadejda Tsankova, MD, PhD, Patologian ja neurotieteen apulaisprofessori Icahnin lääketieteellisessä korkeakoulussa Siinailla ja paperin vanhempi kirjoittaja. "Havaitsimme, että transkriptiotekijä TEAD1 ohjaa kasvainten migraatiosta vastaavien geenien toimintaa ja erityisesti, tutkimuksemme mukaan AQP4-geeni on yksi TEAD1:n suorista muuttoliikkeen kumppaneista. "

Ryhmä luonnehti ensin aggressiivisten glioblastoomasolujen epigeneettistä maisemaa (koneita, jotka ovat vastuussa geenien kytkemisestä päälle ja pois) ja löysi allekirjoituksen, jonka jalanjäljet ​​liittyvät nimenomaan kasvaimen migraatioon. Kun olet tunnistanut TEAD1:n olevan rikkain jalanjälki tässä siirtymäallekirjoituksessa, tutkijat käyttivät CRISPR-nimistä geenieditointitekniikkaa TEAD1:n poistamiseksi kasvainsoluista. Kun TEAD1 oli poissa, solut ovat menettäneet kykynsä siirtyä, sekä in vitro (petrimaljassa) että in vivo (aivoissa), ja niiden muuttavat geenit muuttuivat passiivisiksi. Kun he lisäsivät TEAD1:n takaisin, muuttoliikkeen kyky palautui osittain.

Jessica Tome-Garcia, PhD, Vanhempi tutkijatohtori Siinainvuoren Tsankovan tutkimuslaboratoriossa ja tämän hankkeen johtava kokeellinen tutkija, sitten testasi useita mahdollisia paikkoja genomissa, joissa TEAD1 voi olla sitova migraation signaloimiseksi. Yksi odottamaton sitoutumiskohta oli AQP4 -proteiinia koodaavassa geenissä, joka on vastuussa veden liikkeen ohjaamisesta, jolloin solut voivat muuttaa muotoaan tunkeutuessaan aivojen läpi. Tiimi havaitsi, että kasvainsolut, joilla ei ollut TEAD1 -aktiivisuutta (ne, jotka eivät enää voineet siirtyä), sammuttivat AQP4 -geenin. Kuitenkin, jos solut varustettiin AQP4:llä, joko antamalla heille TEAD1 tai suoraan AQP4, he alkoivat muuttaa.

"Tutkimustiedot tarjoavat vakuuttavia todisteita siitä, että TEAD1 antaa signaalin AQP4:n kautta edistääkseen kasvaimen siirtymistä ja lisäksi että jos voimme estää TEAD1:n toimintaa, voimme mahdollisesti estää kasvainsoluja siirtymästä pois pääkasvainmassasta, "sanoi tohtori Tsankova." Tällä uudella tiedolla on merkittäviä vaikutuksia aivokasvaimen hoitoon, mahdollisesti lisätä koko kasvaimen poistamisen onnistumisprosenttia leikkauksen aikana tai ainakin pidentää aikaa, joka kuluu kasvaimen palautumiseen. "

Tohtori Tsankovan tutkimusryhmä testaa aktiivisesti TEAD1 -lääkkeen estäjiä nähdäkseen, estävätkö ne kasvainsolujen kulkeutumisen astiassa tai laboratorioeläimissä, siinä toivossa, että jonain päivänä lähitulevaisuudessa, he voivat tarjota uusia siirtolaishoitoja potilaille, joilla on infiltratiivisia aivokasvaimia.

• Vaiheen 3 kliininen ECHELON-2-tutkimus, jossa arvioidaan ADCETRIS plus CHP, täyttää ensisijaisen päätetapahtuman
• Auto-FMT todettu turvalliseksi,