TEAD1-Protein scheint ein wichtiger Regulator der Tumormigration beim Glioblastom zu sein

Ein spezifisches Protein namens TEAD1 ist ein wichtiger Regulator der Tumormigration beim Glioblastom. der häufigste Hirntumor bei Erwachsenen, und die Deaktivierung dieses Proteins kann die Abwanderung von Tumorzellen von der Haupttumormasse stoppen, laut einer Studie, die an der Icahn School of Medicine am Mount Sinai durchgeführt und am 1. Oktober in der Zeitschrift veröffentlicht wurde Naturkommunikation . Die durch diese Studie gesammelten Daten können dazu beitragen, die Erfolgsrate und die Gesamtüberlebenszeit nach der Operation für Patienten zu erhöhen, die von dieser verheerenden Form von Tumor betroffen sind.

Das Glioblastom hat eine düstere Prognose, trotz aggressiver Behandlung. Einer der Hauptgründe, warum das Glioblastom nicht geheilt werden kann, ist die ungewöhnliche Fähigkeit des Tumors, schnell zu kriechen und sich im Gehirn des Patienten auszubreiten. eine Eigenschaft, die als "Migration" oder "Infiltration" bezeichnet wird. Während viele Chemotherapeutika die Vermehrung von Tumorzellen stoppen können, Behandlungsmöglichkeiten, um die Migration von Tumorzellen zu stoppen, existieren noch nicht. Die diffus infiltrative Natur des Glioblastom-Tumorwachstums stellt eine Herausforderung für die chirurgische Therapie dar, da sich infiltrative Zellen unweigerlich über den Rand des scheinbar nicht tumorösen Gewebes um eine chirurgisch entfernte Tumormasse hinaus erstrecken. Da die intrinsische Biologie dieser Zellen kaum bekannt ist und ihre Bewegung so verheerend ist, Es besteht ein entscheidender Bedarf an einem besseren Verständnis des Migrationsprozesses.

Frühere Forschungen haben mehrere Transkriptionsfaktoren (spezielle Arten von Proteinen, die an bestimmten Stellen entlang des Genoms direkt an DNA binden, um bestimmte Gene entweder zu aktivieren oder auszuschalten) an der Regulierung des Wachstums und der Migration von Glioblastom-Tumoren beteiligt. aber die meisten dieser Studien wurden in einer Petrischale durchgeführt. Die Umgebung von Tumorzellen in einer Schale unterscheidet sich stark von der im erkrankten Gehirn des Patienten. In einer Schüssel, Zellen werden künstlich zum Wachstum und zur Teilung angeregt, was sich auf ihre Bewegung und Aktivität auswirkt. Zusätzlich, Zellen in einer Schale fehlen die tatsächlichen Strukturelemente, die im Gehirn vorhanden sind, entlang derer Tumorzellen wandern.

„Unsere Studie ist eine der ersten, die menschliche Glioblastomzellen direkt nach der Operation aus dem Tumor entnimmt und die aggressivsten Tumorsubklone – die Gliomstammzellen – isoliert, um die für die Tumormigration verantwortliche Maschinerie spezifisch zu charakterisieren. " sagte Nadejda Tsankova, MD, Doktortitel, Außerordentlicher Professor für Pathologie und Neurowissenschaften an der Icahn School of Medicine at Mount Sinai und leitender Autor des Artikels. „Wir fanden heraus, dass der Transkriptionsfaktor TEAD1 die Aktivität von Genen steuert, die für die Tumormigration verantwortlich sind und insbesondere, unsere Forschung impliziert das AQP4-Gen als einen der direkten Migrationspartner von TEAD1."

Das Team charakterisierte zuerst die epigenetische Landschaft (die Maschinerie, die für das Ein- und Ausschalten von Genen verantwortlich ist) aggressiver Glioblastomzellen und entdeckte eine Signatur, deren Fußabdrücke sich speziell auf die Tumormigration beziehen. Nachdem TEAD1 als das am stärksten angereicherte Footprint in dieser Migrationssignatur identifiziert wurde, Forscher verwendeten die als CRISPR bekannte Gen-Editing-Technologie, um TEAD1 aus Tumorzellen zu entfernen. Wenn TEAD1 fehlte, Zellen verloren ihre Migrationsfähigkeit, sowohl in vitro (in einer Petrischale) als auch in vivo (im Gehirn), und ihre wandernden Gene wurden inaktiv. Als sie TEAD1 wieder hinzugefügt haben, Migrationsfähigkeiten wurden teilweise wiederhergestellt.

Jessica Tome-Garcia, Doktortitel, Senior Postdoctoral Fellow im Tsankova Research Laboratory am Mount Sinai und leitender experimenteller Forscher dieses Projekts, testete dann mehrere potenzielle Stellen im Genom, an denen TEAD1 binden könnte, um die Migration zu signalisieren. Eine unerwartete Bindungsstelle befand sich am Gen, das für das AQP4-Protein kodiert. die für die Kontrolle der Wasserbewegung verantwortlich ist, die es den Zellen ermöglicht, ihre Form zu ändern, wenn sie durch das Gehirn dringen. Das Team fand heraus, dass Tumorzellen ohne TEAD1-Aktivität (die nicht mehr migrieren konnten) das AQP4-Gen abschalten. Jedoch, wenn Zellen mit AQP4 versehen wurden, entweder indem Sie ihnen TEAD1 oder direkt AQP4 geben, sie begannen wieder zu migrieren.

„Unsere Studiendaten liefern überzeugende Beweise dafür, dass TEAD1-Signale über AQP4 die Tumormigration fördern und darüber hinaus dass, wenn wir die Aktivität von TEAD1 hemmen können, wir können möglicherweise verhindern, dass Tumorzellen von der Haupttumormasse wegwandern, " sagte Dr. Tsankova. "Diese neu gewonnenen Informationen haben wichtige Auswirkungen auf die Behandlung von Hirntumoren, potenziell die Erfolgsrate der Entfernung des gesamten Tumors während der Operation zu erhöhen oder zumindest die Zeit zu verlängern, bis der Tumor zurückkehrt."

Das Forschungsteam von Dr. Tsankova testet aktiv TEAD1-Wirkstoffhemmer, um zu sehen, ob sie Tumorzellen daran hindern, in eine Schale oder in Versuchstiere zu wandern. in der Hoffnung, dass eines Tages in naher Zukunft Sie werden in der Lage sein, Patienten mit infiltrativen Hirntumoren neue Anti-Migrations-Behandlungen anzubieten.​

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