Proteín TEAD1 sa zdá byť dôležitým regulátorom migrácie nádoru v glioblastóme

Špecifický proteín nazývaný TEAD1 je dôležitým regulátorom migrácie nádoru pri glioblastóme, najčastejší nádor na mozgu u dospelých, a deaktivácia tohto proteínu môže zastaviť migráciu nádorových buniek mimo hlavnú nádorovú masu, podľa výskumu uskutočneného na Icahnovej lekárskej fakulte na vrchu Sinaj a publikovaného 1. októbra v časopise Prírodné komunikácie . Údaje získané prostredníctvom tejto štúdie môžu pomôcť zvýšiť úspešnosť a celkový čas prežitia po chirurgickom zákroku u pacientov, ktorí sú postihnutí touto devastujúcou formou nádoru.

Glioblastóm má zlú prognózu, napriek agresívnemu zaobchádzaniu. Jedným z hlavných dôvodov, prečo sa glioblastóm nedá vyliečiť, je neobvyklá schopnosť nádoru rýchlo sa plaziť a šíriť mozgom pacienta, vlastnosť označovaná ako „migrácia“ alebo „infiltrácia“. Aj keď mnohé lieky na chemoterapiu môžu zastaviť množenie nádorových buniek, možnosti liečby na zastavenie migrácie nádorových buniek zatiaľ neexistujú. Difúzne infiltračná povaha rastu nádoru glioblastómu je výzvou pre chirurgickú terapiu, pretože infiltratívne bunky nevyhnutne presahujú okraj zdanlivo nenádorového tkaniva okolo nádorovej hmoty, ktorá bola chirurgicky odstránená. Pretože vnútorná biológia týchto buniek je zle pochopená a ich pohyb je tak zničujúci, je zásadne potrebné lepšie porozumieť procesu migrácie.

Predchádzajúci výskum implikoval niekoľko transkripčných faktorov (špeciálne typy proteínov, ktoré sa viažu priamo na DNA na konkrétnych miestach pozdĺž genómu, aby aktivovali alebo vypli konkrétne gény) v regulácii rastu a migrácie nádoru glioblastómu, ale väčšina týchto štúdií bola vykonaná na Petriho miske. Prostredie nádorových buniek v miske sa veľmi líši od prostredia v chorom mozgu pacienta. V miske, bunky sú umelo stimulované k rastu a deleniu, čo má vplyv na ich pohyb a aktivitu. Navyše, bunkám vo vnútri misky chýbajú skutočné štruktúrne prvky prítomné vo vnútri mozgu, pozdĺž ktorých migrujú nádorové bunky.

„Naša štúdia je jednou z prvých, ktorá odobrala glioblastómové bunky ľudského pacienta priamo z nádoru bezprostredne po chirurgickom zákroku a izolovala najagresívnejšie subklony nádorov-kmeňové bunky gliómu-na špecifickú charakterizáciu mechanizmu zodpovedného za migráciu nádoru, “povedala Nadejda Tsankova, MD, PhD., Docent patológie a neurovedy na Icahnovej lekárskej fakulte na vrchu Sinaj a hlavný autor príspevku. „Zistili sme, že transkripčný faktor TEAD1 riadi aktivitu génov zodpovedných za migráciu nádoru a obzvlášť, náš výskum implikuje gén AQP4 ako jedného z priamych promigračných partnerov TEAD1. “

Tím najskôr charakterizoval epigenetickú krajinu (mechanizmus zodpovedný za zapínanie a vypínanie génov) agresívnych buniek glioblastómu a objavil podpis, ktorého stopy sa špecificky týkajú migrácie nádoru. Po identifikácii TEAD1 ako najbohatšej stopy v tomto migračnom podpise vedci použili technológiu úpravy génov známu ako CRISPR na odstránenie TEAD1 z nádorových buniek. Keď TEAD1 chýbal, bunky stratili migračnú schopnosť, in vitro (na Petriho miske) aj in vivo (v mozgu), a ich migračné gény sa stali neaktívnymi. Keď pridali TEAD1 späť, migračné schopnosti boli čiastočne obnovené.

Jessica Tome-Garcia, PhD., Vedúci postdoktorand vo výskumnom laboratóriu Tsankova na hore Sinai a vedúci experimentálny výskumník tohto projektu, potom testoval niekoľko potenciálnych miest v genóme, kde sa TEAD1 môže viazať, aby signalizoval migráciu. Jedno neočakávané miesto väzby bolo v géne kódujúcom proteín AQP4, ktorý je zodpovedný za riadenie pohybu vody, ktorý umožňuje bunkám meniť svoj tvar, keď prenikajú mozgom. Tím zistil, že nádorové bunky bez aktivity TEAD1 (tie, ktoré už nemohli migrovať) vypli gén AQP4. Avšak, ak boli bunkám poskytnuté AQP4, buď tým, že im dáte TEAD1 alebo priamo AQP4, začali znova migrovať.

"Naše údaje zo štúdie poskytujú presvedčivé dôkazy o tom, že TEAD1 signalizuje prostredníctvom AQP4, aby podporil migráciu nádoru a navyše, že ak dokážeme inhibovať aktivitu TEAD1, môžeme potenciálne zabrániť migrácii nádorových buniek mimo hlavnej nádorovej masy, "povedala doktorka Tsankova." Tieto novo nájdené informácie majú dôležité dôsledky pre liečbu nádoru na mozgu, potenciálne zvýšiť úspešnosť odstránenia celého nádoru počas chirurgického zákroku alebo aspoň predĺžiť čas potrebný na návrat nádoru. “

Výskumný tím doktorky Tsankovej aktívne testuje inhibítory liečiv TEAD1, aby zistil, či zabraňujú migrácii nádorových buniek v miske alebo na laboratórnych zvieratách, s nádejou, že jedného dňa v blízkej budúcnosti, budú môcť ponúkať novú protimigračnú liečbu pre pacientov s infiltratívnymi nádormi mozgu.

• Klinická štúdia fázy 3 ECHELON-2 hodnotiaca ADCETRIS plus CHP spĺňa primárny koncový bod
• Auto-FMT sa považuje za bezpečný,