Atrodo, kad TEAD1 baltymas yra svarbus naviko migracijos reguliatorius glioblastomos atveju

Specifinis baltymas, vadinamas TEAD1, yra svarbus naviko migracijos reguliatorius sergant glioblastoma, labiausiai paplitęs suaugusiųjų smegenų auglys, ir išjungus šį baltymą, gali būti sustabdytos naviko ląstelių migracija nuo pagrindinės naviko masės, pagal tyrimus, atliktus Icahn medicinos mokykloje prie Sinajaus kalno ir paskelbta spalio 1 d Gamtos komunikacijos . Šio tyrimo metu surinkti duomenys gali padėti padidinti pacientų, kenčiančių nuo šios pražūtingos naviko formos, sėkmės rodiklį ir bendrą išgyvenamumą po operacijos.

Glioblastoma prognozė yra liūdna, nepaisant agresyvaus gydymo. Viena iš pagrindinių priežasčių, dėl kurių glioblastoma negali būti išgydyta, yra neįprastas naviko gebėjimas greitai nuskaityti ir plisti per paciento smegenis, nuosavybė, vadinama „migracija“ arba „įsiskverbimas“. Nors daugelis chemoterapinių vaistų gali sustabdyti naviko ląstelių dauginimąsi, gydymo galimybių sustabdyti naviko ląstelių migraciją dar nėra. Difuziškai infiltracinis glioblastomos naviko augimo pobūdis yra iššūkis chirurginiam gydymui, nes infiltracinės ląstelės neišvengiamai viršija akivaizdžiai ne navikinio audinio ribą aplink chirurginiu būdu pašalintą naviko masę. Kadangi vidinė šių ląstelių biologija yra menkai suprantama ir jų judėjimas toks niokojantis, labai svarbu geriau suprasti migracijos procesą.

Ankstesni tyrimai įtraukė kelis transkripcijos veiksnius (specialius baltymų tipus, kurie tiesiogiai jungiasi prie DNR tam tikrose genomo vietose, kad suaktyvintų arba išjungtų tam tikrus genus) reguliuojant glioblastomos naviko augimą ir migraciją, tačiau dauguma šių tyrimų buvo atlikti Petri lėkštelėje. Naviko ląstelių aplinka lėkštėje labai skiriasi nuo sergančiojo smegenų smegenų aplinkos. Indelyje, ląstelės yra dirbtinai skatinamos augti ir dalytis, kuris turi įtakos jų judėjimui ir veiklai. Be to, indo viduje esančioms ląstelėms trūksta faktinių smegenų viduje esančių struktūrinių elementų, kuriais migruoja naviko ląstelės.

"Mūsų tyrimas yra vienas iš pirmųjų, kuris iš karto po operacijos paėmė žmogaus glioblastomos ląsteles tiesiai iš naviko ir išskyrė agresyviausius naviko subklonus-gliomos kamienines ląsteles-, kad būtų galima apibūdinti mechanizmus, atsakingus už naviko migraciją, “, - sakė Nadejda Tsankova. MD, Daktaras, Sinajaus kalno Icahno medicinos mokyklos patologijos ir neurologijos docentas ir vyresnysis straipsnio autorius. "Mes nustatėme, kad transkripcijos faktorius TEAD1 vadovauja genų, atsakingų už naviko migraciją, aktyvumui ir ypač, mūsų tyrimas reiškia, kad AQP4 genas yra vienas iš tiesioginių TEAD1 migrantų partnerių “.

Komanda pirmiausia apibūdino agresyvių glioblastomos ląstelių epigenetinį kraštovaizdį (mašinas, atsakingas už genų įjungimą ir išjungimą) ir atrado parašą, kurio pėdsakai yra susiję būtent su naviko migracija. Nustačius, kad TEAD1 turi labiausiai praturtintą pėdsaką šiame migracijos paraše, tyrėjai naudojo genų redagavimo technologiją, žinomą kaip CRISPR, kad pašalintų TEAD1 iš naviko ląstelių. Kai TEAD1 nebuvo, ląstelės prarado gebėjimą migruoti, tiek in vitro (Petri lėkštelėje), tiek in vivo (smegenyse), o jų migraciniai genai tapo neaktyvūs. Kai jie pridėjo TEAD1 atgal, migracijos gebėjimai buvo iš dalies atkurti.

Jessica Tome-Garcia, Daktaras, Vyresnysis postdoktorantas Tsankovos tyrimų laboratorijoje prie Sinajaus kalno ir pagrindinis šio projekto eksperimentinis tyrėjas, tada išbandė kelias galimas genomo vietas, kuriose TEAD1 gali būti privalomas, kad signalizuotų apie migraciją. Viena netikėta prisijungimo vieta buvo prie geno, koduojančio AQP4 baltymą, kuri yra atsakinga už vandens judėjimo kontrolę, leidžiančią ląstelėms keisti savo formą, kai jos prasiskverbia per smegenis. Komanda nustatė, kad naviko ląstelės be TEAD1 aktyvumo (tos, kurios nebegali migruoti) išjungė AQP4 geną. Tačiau, jei ląstelės buvo aprūpintos AQP4, duodami jiems TEAD1 arba tiesiogiai suteikdami AQP4, jie vėl pradėjo migruoti.

„Mūsų tyrimo duomenys pateikia įtikinamų įrodymų, kad TEAD1 signalizuoja per AQP4, kad paskatintų naviko migraciją ir, kad jei galime slopinti TEAD1 aktyvumą, mes galime sustabdyti naviko ląstelių migraciją nuo pagrindinės naviko masės, "sakė dr. Tsankova." Ši nauja informacija turi svarbių pasekmių smegenų auglių gydymui, galbūt padidins viso naviko pašalinimo sėkmės operacijos metu arba bent jau pailgins laiką, per kurį navikas atsinaujins “.

Dr. Tsankovos tyrimų grupė aktyviai testuoja TEAD1 vaistų inhibitorius, norėdama išsiaiškinti, ar jie sustabdo naviko ląstelių migraciją inde ar laboratoriniuose gyvūnuose, su viltimi, kad vieną dieną artimiausioje ateityje, jie galės pasiūlyti naujų vaistų nuo migracijos pacientams, sergantiems infiltraciniais smegenų augliais.

• 3 fazės klinikinis ECHELON-2 tyrimas, kuriame buvo vertinamas ADCETRIS ir CHP, atitinka pirminį rezultatą
• Nustatyta, kad automatinis FMT yra saugus,