O glioblastoma carrega um prognóstico sombrio, apesar do tratamento agressivo. Uma das principais razões pelas quais o glioblastoma não pode ser curado é a capacidade incomum do tumor de rastejar rapidamente e se espalhar pelo cérebro do paciente, uma propriedade conhecida como "migração" ou "infiltração". Embora muitos medicamentos de quimioterapia possam impedir a multiplicação das células tumorais, ainda não existem opções de tratamento para impedir a migração das células tumorais. A natureza difusamente infiltrativa do crescimento do tumor de glioblastoma é um desafio para a terapia cirúrgica porque as células infiltrativas inevitavelmente se estendem além da margem de tecido aparentemente não tumoral ao redor de uma massa tumoral que foi removida cirurgicamente. Como a biologia intrínseca dessas células é mal compreendida e seu movimento é tão devastador, há uma necessidade crítica de melhor compreensão do processo de migração.
Pesquisas anteriores implicaram vários fatores de transcrição (tipos especiais de proteínas que se ligam diretamente ao DNA em locais específicos ao longo do genoma para ativar ou desligar genes específicos) na regulação do crescimento e migração do tumor de glioblastoma, mas a maioria desses estudos foi feita em uma placa de Petri. O ambiente das células tumorais em um prato é muito diferente daquele dentro do cérebro doente do paciente. Em um prato, as células são estimuladas artificialmente a crescer e se dividir, que tem um impacto em seu movimento e atividade. Adicionalmente, as células dentro de um prato não possuem os elementos estruturais reais presentes no cérebro ao longo dos quais as células tumorais migram.
"Nosso estudo é um dos primeiros a retirar células de glioblastoma de pacientes humanos diretamente do tumor imediatamente após a cirurgia e isolar os subclones tumorais mais agressivos - as células-tronco de glioma - para caracterizar especificamente o mecanismo responsável pela migração do tumor, "disse Nadejda Tsankova, MD, PhD, Professor Associado de Patologia e Neurociência na Icahn School of Medicine no Mount Sinai e autor sênior do artigo. "Descobrimos que o fator de transcrição TEAD1 direciona a atividade dos genes responsáveis pela migração do tumor e, particularmente, nossa pesquisa implica o gene AQP4 como um dos parceiros pró-migratórios diretos do TEAD1. "
A equipe primeiro caracterizou a paisagem epigenética (a máquina responsável por ligar e desligar os genes) de células de glioblastoma agressivas e descobriu uma assinatura cujas pegadas se relacionam especificamente com a migração do tumor. Depois de identificar TEAD1 como tendo a pegada mais enriquecida nesta assinatura migratória, os pesquisadores usaram a tecnologia de edição de genes conhecida como CRISPR para excluir TEAD1 das células tumorais. Quando TEAD1 estava ausente, as células perderam a capacidade de migrar, tanto in vitro (em uma placa de Petri) e in vivo (no cérebro), e seus genes migratórios tornaram-se inativos. Quando eles adicionaram TEAD1 de volta, habilidades migratórias foram parcialmente restauradas.
Jessica Tome-Garcia, PhD, Bolsista de pós-doutorado sênior no Laboratório de Pesquisa de Tsankova no Monte Sinai e pesquisador experimental líder deste projeto, em seguida, testou vários locais potenciais no genoma onde TEAD1 pode estar se ligando a fim de sinalizar a migração. Um local inesperado de ligação foi no gene que codifica a proteína AQP4, que é responsável por controlar o movimento da água que permite que as células mudem de forma à medida que penetram no cérebro. A equipe descobriu que as células tumorais sem atividade TEAD1 (aquelas que não podiam mais migrar) desligaram o gene AQP4. Contudo, se as células foram fornecidas com AQP4, dando-lhes TEAD1 ou dando-lhes AQP4 diretamente, eles começaram a migrar novamente.
"Nossos dados de estudo fornecem evidências convincentes de que TEAD1 sinaliza através de AQP4 para promover a migração do tumor e, além disso, que se pudermos inibir a atividade de TEAD1, podemos potencialmente impedir que as células tumorais migrem para longe da massa tumoral principal, "disse o Dr. Tsankova." Esta nova informação tem implicações importantes para o tratamento de tumor cerebral, potencialmente aumentando a taxa de sucesso de remoção de todo o tumor durante a cirurgia ou, pelo menos, prolongando o tempo que leva para o tumor voltar. "
A equipe de pesquisa do Dr. Tsankova está testando ativamente os inibidores de drogas TEAD1 para ver se eles impedem que as células tumorais migrem em uma placa ou em animais de laboratório, com a esperança de que um dia no futuro próximo, eles poderão oferecer novos tratamentos anti-migratórios para pacientes com tumores cerebrais infiltrativos.
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