Идентификация сыворотки протеома подписей местно-распространенного и метастатического рака желудка: пилот study

Определение сывороточных подписей протеома местно-распространенного и метастатического рака желудка: экспериментальное исследование
Аннотация
Справочная информация
желудочных рак является одним из наиболее распространенным и смертельной рака во всем мире. Начальное бессимптомное развитие и дальнейшее неспецифические симптомы приводят к диагностике на продвинутой стадии с плохим прогнозом. Тем не менее, никаких клинически полезных биомаркеров не доступны для этой злокачественной опухоли, и инвазивной эндоскопии желудочно-кишечного тракта остается единственным надежным вариантом на данный момент. Следовательно, существует необходимость для обнаружения клинически полезной неинвазивной диагностики и /или прогностический инструмент в качестве альтернативы (или дополнения) для получения диагностических инструментов. Здесь мы стремились искать сывороточных белков, характерных для местной и инвазивного рака желудка
методов
Предварительная обработка брали образцы крови у пациентов с диагностированным аденокарциномы желудка на разной стадии заболевания:. 35 больных с местно-распространенным раком и 18 пациентов с метастатическим раком; 50 здоровых доноров были также включены в качестве контрольной группы. С низким молекулярным весом фракции сыворотки протеома (то есть эндогенная peptidome) был профилированные с помощью масс-спектрометрии MALDI-TOF, и целые компоненты протеома были идентифицированы и количественно подход дробовика LC-MS /MS.
Результаты
Многокомпонентные подписи peptidome было выявлено, что позволило хорошую дискриминацию между здоровыми и онкологических больных, а также между пациентами с местно-распространенным и метастатическим раком. Кроме того, подход ЖХ-МС /МС показал 49 сывороточных белков с различными содержаний между здоровых доноров и онкологических больных (преимущественно белки, ассоциированные с воспалением и острой ФЧХ). Кроме того, было выявлено 19 сывороточные белки с различными содержаний между пациентами с местно-распространенным и метастатическим раком (в том числе белки, связанные с цитокинами /ответ хемокинов и метаболизма нуклеиновых кислот). Тем не менее, ни peptidome профилирование, ни дробовика протеомики подход позволил обнаружения компонентов сыворотки, дискриминирующие между двумя подгруппами пациентов с местным заболеванием, которые либо разработаны или не развиваются метастазы в течение периода наблюдения.
Выводы
Молекулярные различия между местно-распространенным и метастатическим рак желудка, а также более очевидные различия между здоровыми людьми и больных раком, отметили отражение на уровне сывороточного протеомом. Тем не менее, у нас нет никаких доказательств того, что признаки предварительной обработки сыворотки протеомом может предсказать риск распространения рака у пациентов, получавших из-за локального заболевания. Тем не менее, представлены данные подтвердили потенциальную применимость сыворотки протеома на основе сигнатур биомаркеров в диагностике рака желудка.
Ключевые слова
Рак желудка Ранняя диагностика Опухоли Протеомика Биологические маркеры фона
рака желудка является четвертым наиболее распространенным раком и второй ведущей причиной рака, связанных смерти во всем мире. Этот рак особенно поражает население Восточной Азии, Восточной Европы, и в некоторых районах Центральной и Южной Америки, а уровень заболеваемости в два раза выше у мужчин, чем у женщин [1]. Злокачественности связан с неспецифическими симптомами или даже бессимптомной развития на ранних стадиях, что часто приводит к диагностике на поздних стадиях. Стадия рака желудка сильно коррелирует с плохим прогнозом. Согласно отчету Национального онкологического Data Base, 5-летняя выживаемость для стадии IA составила 78%, и она существенно снизилась на каждом этапе до приблизительно 7% для пациентов с диагнозом стадией заболевания IIIB или IV стадии [2]. Таким образом, ранняя диагностика рака желудка может радикально повысить эффективность лечения и улучшить прогноз для этой смертельной болезни. В настоящее время наиболее эффективным диагностическим инструментом для выявления рака желудка остается желудочно-эндоскопия, однако это инвазивный метод не подходит для крупномасштабного скрининга. К сожалению, в настоящее время нет альтернативных неинвазивных биомаркеров доступны, так как обычно используемые опухолевые маркеры желудочно-кишечного тракта, такие как CEA, CA 19-9 или CA 72-4 являются недостаточными для ранней диагностики этого вида рака из-за их низкой чувствительности и специфичности (20-30 %) [3-5]. Большинство случаев рака желудка (выше 90%) классифицируются как аденокарциномы. Совсем недавно четыре молекулярных подтипов аденокарциномы желудка были выделены на основе геномных профилирующими доставленных благодаря проекту Атлас генома рака [6]. Тем не менее, знания о молекулярной гетерогенности и биологии этого вида рака, в том числе его развития и механизмов прогрессии, остается весьма ограниченным пока. Таким образом, острая необходимость в идентификации клинически значимых биомаркеров относится не только ранней диагностики, но и прогноз и прогноз результатов лечения.
Клинической протеомики является важным подходом к открытию биомаркеров рака желудка [7]. Принято считать, что протеом крови является перспективным источником новых биомаркеров этого рака, в том числе особо ценных маркеров для ранней диагностики заболевания и мониторинга ответа на лечение [8]. Масс-спектрометрия на основе профилирование с низким молекулярным весом фракции сыворотки протеомом, так называемый эндогенный peptidome, показал несколько пептидных подписи с потенциальной применимости в классификации и диагностики различных типов рака [9-13]. Несколько работ были опубликованы, что исследовали MALDI /SELDI на основе профилирование сыворотки /плазмы petidome для диагностики рака желудка, в котором предлагалось пептидные подписей, которые позволяли различать здоровых доноров и пациентов с раком желудка, или подписи, связанные с ходом заболевания [ ,,,0],14-22]. Несколько компонентов таких подписей были дополнительно идентифицированы как фрагменты KNG1 [18], APOC1 и APOA2 [19], SAA [20], TBB5 и TYB4 [22] или ФИБА [23, 24]. Совсем недавно, панель биомаркеров, состоящих из белков сыворотки крови предварительно отобранных на основе доклинической модели мыши (afamin, кластерина, VDBP и гаптоглобина) было подтверждено различать больных раком желудка и пациента с доброкачественными заболеваниями желудка [25]. Тем не менее, ни один из предложенных сывороточных протеома сигнатур рака желудка не было широко признано и применяется в клинической практике все же.
Здесь мы стремились охарактеризовать протеомом особенности предварительной обработки сыворотки, связанной с риском метастазирования рака желудка. Проводили два типа протеомическим анализов: (1) с низким молекулярным весом фракции сыворотки протеомом была профилированный с помощью масс-спектрометрии MALDI-TOF, (2) целые компоненты протеома были идентифицированы и количественно оценивали с помощью LC-MS /MS после переваривания трипсином (в "дробовика протеомики" подход). Группы, ранее не леченных пациентов с местно-распространенным раком желудка и метастазами были включены в это исследование (подобранную группу здоровых лиц, была проанализирована в качестве ссылки); такой комплексный протеомики анализ проводили в группе больных кавказца с раком желудка в первый раз. Сыворотка протеом подпись, которая дифференцируется между пациентами с местно-распространенным раком и метастатическим раком был обнаружен в этом экспериментальном исследовании, но возможности, специфичные для пациентов с местно-распространенным заболеванием на момент постановки диагноза, который в итоге был разработан Метастазы не наблюдались на этом уровне.
Методы <бр> Характеристика групп пациентов
Пятьдесят три пациента с ранее необработанной биопсией аденокарциномой желудка были квалифицированы в данном исследовании: 35 пациентов с местно-распространенным раком, в том числе 16 пациентов с метастазами, разработанных в ходе терапии или последующих и 19 пациентов с нет обнаружен метастаз в течение периода наблюдения, и 18 пациентов с метастатическим раком. Последняя группа состояла из четырех пациентов с отдаленными распространением на одном органе и 14 больных с распространением в различных органах; задействованные органы включали брюшины (13 случаев), печень (восемь случаев), легких (три случая), другие места (восемь случаев). В целом, критерии включения участвуют: статус Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) производительность 0-2, возраст 20-85 лет, уровень креатинина сыворотки &л; 1,5 мг /дл, сывороточный уровень билирубина &л; 2,0 мг /дл, количество гранулоцитов > 1500 клеток /мкл и количество тромбоцитов > 100000 клеток /мкл, в то время как критерии исключения: вовлеченные предыдущая злокачественности, предыдущая операция, лучевая терапия или химиотерапия. Предварительная обработка постановка на основе физического обследования, эзофагогастроскопии с биопсией, КТ брюшной полости и грудной клетки обследования с помощью рентгеновской или КТ. Пятьдесят пола и возраста доноров соответствовали безрецидивной были включены в качестве контрольной группы. Все участники исследования были кавказцы (~ 65% мужчин) с возрастом в диапазоне 34-74 лет. В таблице 1 приведены более подробные сведения о анализируемых группах. Исследование было одобрено соответствующим комитетом по этике, а также все лица, принимавшие участие в данном исследовании, при условии информированного согласия с указанием их сознательного и добровольного participation.Table 1 Характеристики групп доноров включены в исследование
Группа /параметр

контрольная группа здоровых людей

Раковые пациенты (все случаи)

пациенты с местно-распространенным раком

пациенты с метастатическим раком
не
нет распространения
<бр> Spread

Number (N) 50

53
19
16
18
Пол (M /F)
30/20
37/16
12/7
13/3
12/6
Возраст (лет)
28-60 (в среднем 50)
34-74 (в среднем 59) <бр> 36-70 (в среднем 59)
34-73 (в среднем 58)
35-74 (в среднем 60)
Опухоль местоположение
Верхняя треть
-
15 (28%)
3 (16%)
6 (37%)
6 (33%)
Средняя треть
-
31 (59%)
13 (68%) <бр> 9 (57%)
9 (50%)
Нижняя треть
-
7 (13%)
3 (16%)
1 (6%) <бр> 3 (17%)
Гистологическое комплектация
G1-G2
-
16 (30%) 10
(53%)
3 (19%)
3 ( 17%)
G3
-
29 (55%)
8 (42%)
11 (69%) 10
(56%)
Не указано <бр> -
8 (15%)
1 (5%)
2 (12%)
5 (27%)
Первичная опухоль
СТ1-T3
-
50 (94%) 19
(100%)
16 (100%) 15
(83%)
CT4
-
3 (6%)
0 (0%)
0 (0%)
3 (17%)
лимфоузлов
cN0
-
20 (38%)
13 (68%)
5 (31%)
2 (11%)
CN1-N3
-
33 (62%)
6 (32%)
11 (69%)
16 (89%)
метастазы (начальная)
cM0
-
35 (66%) 19
(100%) 16
(100%)
0 (0%)
cm1
-
18 (34%)
0 (0%)
0 (0%)
18 (100%)
Группа у пациентов с местно-распространенным раком на момент постановки диагноза были дополнительно разбиты на подгруппы, где либо нет спрэд (контроль) или последовательного распространения рака /распространения (отдаленные метастазы) был обнаружен
Подготовка образцов сыворотки
Предварительная обработка крови собирали в 5 мл Vacutainer трубка (Becton-Dickinson), инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре, чтобы позволить свертывание, а затем центрифугировали при 1000g
в течение 10 мин, чтобы удалить тромб. Сыворотку отбирали аликвоты и хранили при -70 ° С до использования
профилирующей с низким молекулярным весом фракции сыворотки протеома
Перед анализа образцы разводили 1: 5. С буфером, содержащим 20% ацетонитрил (ACN) и 25 мМ бикарбоната аммония, а затем фильтруют путем центрифугирования через ультра единиц Amicon (50 кДа отрезных) для удаления обильных белков с высокой молекулярной массой, особенно альбумина. Непосредственно перед анализа образцы обессоливали и концентрировали путем загрузки на ZipTip С18 микроколонках (EMD Millipore), а затем элюируют с 1 мкл матричного раствора (насыщенного раствора альфа-циано-4-гидрокси-коричной кислоты в 30% ACN /H <суб> 2O и 0,1% TFA) непосредственно на 800 мкм AnchorChip ™ (Bruker Daltonics) обкладки. Анализ проводился с использованием масс-спектрометра UltrafleXtreme MALDI-TOF (Bruker Daltonics); анализатор работал в линейном режиме, а положительные ионы регистрировались в диапазоне масс от 1000 до 12000 Да. Образцы были замечены в двух экземплярах и для каждого пятна были приобретены два спектра. Масс-калибровка была выполнена после каждых четырех образцов с использованием белка Calibration Standard I (Bruker Daltonics). Рандомизации в блоках использовалась в спектрах регистрации, чтобы избежать возможного пакетного эффекта. Затем необработанные данные были экспортированы в TXT-файлы и спектральные компоненты были предварительно обработаны с помощью биоинформатики алгоритмов, созданных в нашей группе, которая включала выравнивание, обнаружение и удаление Outlier профилей с помощью Q теста Диксона (отдельные спектры были удалены от около 5% проб), усреднение технических повторами, базового удаления и нормализации общего ионного тока. Спектры сглаживающий, пик сбор, бининг и статистический анализ проводили с использованием программного обеспечения Spectrolyzer (версия 1.0.21.3590, MedicWave).
ЖХ-МС /МС анализ компонентов протеома сыворотки
Образцы сыворотки были снижены с 5 мМ дитиотреитола для 5 мин при 95 ° с, а затем алкилируют 10 мМ иодацетамида в течение 20 мин в темноте при комнатной температуре, а затем переваривали в течение ночи при 37 ° с с помощью трипсина (Promega). Анализ проводился на Dionex Конечной 3000 RSLC nanoLC системы, подключенной к масс-спектрометр Q Exactive Orbitrap (Thermo Fisher Scientific); Каждый образец анализировали по отдельности. Трипсинизированном пептиды (2,5 мкг пептидов) были разделены на обращенно-фазовой Acclaim PepMap RSLC nanoViper С18 колонку (75 мкм х 25 см, 2 мкм гранулирование) с использованием градиента ацетонитрила (от 4 до 60%, в 0,1% муравьиной кислоты) при 30 ° С и скорости потока 250 л /мин (в течение 230 мин). Спектрометр, работающий в режиме данных зависящих от MS /MS с обзорных сканов, полученных с разрешением 70000 м /з 200 Da в режиме MS и 17500 м /з 200 Da в режиме MS2, соответственно. Спектры регистрировались в диапазоне сканирования m /z 300-2000 в режиме положительных ионов. столкновительная диссоциации (HCD) фрагментации ионов высшей энергии осуществляли с помощью нормированных энергий столкновения установлено значение 25. Идентификация белка проводили с использованием человеческой базы данных Swiss-Prot с точностью допуска 10 частей на миллион для пептидных масс и 0,05 Da для фрагмента масс ионов. Содержания идентифицированных белков были оценены с использованием MaxQuant 1.4.1.1 программного обеспечения.
Статистические и биоинформатики анализ
Для каждого компонента MALDI масс-профилей сравнения между группами доноров проводили с помощью т теста Стьюдента после логарифмического преобразования данных. Многокомпонентные классификаторы были построены и протестированы с SVM-подхода, основанного на использовании программного обеспечения Spectrolyzer (версия 1.0.21.3590, MedicWave). Достоверность различий в содержаний белков количественно с помощью LC-MS /MS оценивали с использованием критерия Стьюдента или теста Манна-Уитни в зависимости от нормальности данных (тип распределения оценивали с помощью теста Шапиро-Wilk, то критерий лиллиефорса и F тест на однородность дисперсий), а тест Неменьи для парных сравнений. В общем, р = 0,05 была выбрана в качестве статистического порога значимости для MALDI профилирования, где была применена коррекция Бонферрони для многократного тестирования, за исключением. Протеомный Base Эмпирические Онтология знаний (EPO-KB), который помечает значения зарегистрированных m /z с известными пептид /белков [26], был применен для назначения гипотетического идентификации компонентов спектров (0,5% предел массы точность была разрешена). Список генов, соответствующих идентифицированных белков аннотированный в терминах GO с помощью gProfiler (HTTP: //biit CS ут EE /gprofiler /...); значение термина перепредставленности оценивали с помощью теста гипергеометрическую распределения. Для того, чтобы визуализировать функциональные отношения между идентифицированных белков, соответствующих генов были аннотированный на плагин GeneMANIA Cytoscape для сетей пути взаимодействия (HTTP:. //Страниц genemania орг /плагин /.)

Результаты Масс. профили сыворотки эндогенных peptidome (низкой молекулярной массы фракции сыворотки протеома) характеризовались MALDI-TOF спектрометрии во всей группе из 53 больных раком желудка и 50 подобранных здоровых доноров. Этот анализ позволил нам ослов общую степень сходства и различия между подгруппами анализируемых индивидуумов. В общем, 255 спектральных составляющих (пептидные ионы) были выделены в анализируемом диапазоне масс (рис. 1а), и Содержания 101 компонентов выявлено статистически значимое различие среди сравниваемых групп (после коррекции Бонферрони против многократного тестирования). В таблице 2 представлены количества компонентов сыворотки peptidome, что дифференцированные определенные группы доноров. Наблюдались существенные различия в распространенности специфических компонентов сыворотки между больных раком и здоровых доноров (около 39% зарегистрированных компонентов упивался статистически значимых различий). Большие различия также были обнаружены между пациентами с местно-распространенным раком (во всех случаях) и у пациентов с метастатическим раком (около 9% зарегистрированных компонентов упивался статистически значимых различий); это Примечательно, что наблюдались аналогичные числа дифференцирующих компонентов, когда у пациентов с метастатическим раком были сопоставлены с обеих подгруппах с местной болезнью отдельно (то есть группа, где дальний распространение рака был обнаружен во время периода наблюдения и группы без признаков заболевания). Когерентно, хорошо выполняющих классификаторы могут быть построены на основе особенностей сыворотки peptidome, отделявших сравниваемые группы здоровых доноров и пациентов с местно-распространенным или метастатическим раком (КАС меры для SVM-классификатор на основе был выше 90% в каждом случае). В противоположность, статистически значимых различий не было обнаружено при сравнении двух подгруппах пациентов с местно-распространенным раком (которые либо развитой или не развитой метастаз во время наблюдения) (АУК SVM-классификатор на основе был ниже 50%). На рисунке 1б представлены примеры компонентов сыворотки peptidome с существенно различными содержаний среди сравниваемых групп. Это примечательно, что среди petidome компонентов, которые дифференцируются как здоровых лиц от онкологических больных и больных с местно-распространенным раком у пациентов с метастазами были несколько компонентов, которые предполагаемо соответствовали фрагменты фибринопептида A (ФИБА). К их числу относятся компоненты с зарегистрированным м /значение г 1088.7, 5903.5 и 5916,6 Da значительно подавлена ​​в сыворотке крови больных раком, а также компонентов 1469.9 и 1626.0 Da с заметно более высокими содержаний в сыворотке крови больных с метастазами, чем у пациентов с местно-распространенным раком (см . 1b; Дополнительный файл 1: Таблица S1). Мы пришли к выводу, что молекулярные различия между местно-распространенным и метастатическим раком желудка (а также различия между здоровыми людьми и пациентами с раком желудка в целом) имеют отражение на уровне сывороточного peptidome. Тем не менее, особенности peptidome предварительной обработки сыворотки может быть вряд ли применяться для прогноза заболевания распространяемых во время /после лечения. Инжир. 1 Профиль эндогенного сыворотки peptidome больных раком желудка. а Средняя масс-спектр в диапазоне 1000-10,000 Da. б Примеры компонентов сыворотки peptidome, которые содержаний отличались между образцами от здоровых лиц и различных групп пациентов с раком желудка.
Показать присущи рефлективный, вербальный минимум, нижний квартиль, медиана, верхний квартиль, максимальные значения и выбросы; Звездочки
отмечены существенные различия (р &л; 0,05 с коррекцией Бонферрони)
Таблица 2 Количество компонентов сыворотки peptidome с содержаний различных между сравниваемыми группами индивидов
групп /различия

Control vs. рак (все случаи)

местно-распространенным раком по сравнению с метастатическим раком

Local /нет распространения метастатического рака против

Local /спред против метастатического рака

не Local /не распространилась против местного рака /спрэд

п
50 против 53
35 против 18
19 против 18
16 против 18
19 против . 16
р &л; 0.05
182
88
74
75
11
FDR
7%
14%
17%
17%
100%
р &л; 0.05 /Бонферони
101
23
11
16
0
ППК (SVM)
0,94
0,91
0,92
0,97
0,48
Показаны номера дифференциации компонентов, которые достигли порога статистической значимости р = 0,05 (с соответствующей оценки FDR) или порог усиленную с коррекцией Бонферрони и мощность SVM классификатор встроенных компонентов peptidome (характеризуется значением AUC) <бр> на втором этапе мы отобрали образцы 12 здоровых доноров и десяти пациентов из каждой подгруппы рака для обеспечения аналогичного возраста (медианы около 56 лет) и доля мужчин и женщин (около 80% мужчин) в сравнении подгрупп. Эти образцы были использованы для дальнейшего анализа на основе дробовика LC-MS /MS подход. В общем, около 450 белков были идентифицированы в анализируемых пробах сыворотки. Уровни 234 сывороточных белков были определены количественно в образцах, взятых от каждого из 42 человек, в том числе 129 уникальных белков сыворотки крови, не связанных с иммуноглобулинами (105 иммуноглобулины и lg-родственных белков, а также предполагаемыми охарактеризованных белков, были исключены из дальнейшего анализа); полные данные представлены в дополнительном файле 1: Таблица S2. Были 49 сывороточные белки с содержаний различных между здоровых доноров и пациентов с раком желудка (значение р &ЛТ; 0,05; расчетное значение FDR = 13%): 41 белки активируются в то время как восемь белки подавляются в крови раковых больных (белков, перечисленных в таблице 3;. примеры на фиг.2). Это примечательно, что аналогичные модели рака, связанных с повышающей регуляцией или понижающей сывороточных белков наблюдалась у всех там подгрупп больных раком (даже несмотря на меньший размер анализируемых групп может привести к уменьшению статистической значимости различий; см дополнительный файл 1: Таблица S3). Кроме того, было 19 сывороточные белки с содержаний различных между пациентами с местно-распространенным и метастатическим раком (значение р &ЛТ; 0,05; расчетное значение FDR = 34%): три белки активируемых в то время как 16 белки подавляются в крови больных с метастазами. Это примечательно, что Содержания С-реактивного белка и ангиогенина как правило, усиливается в раковых образцах дополнительно увеличилось в метастатических образцов, в то время как Содержания карбоангидразы 1 в целом подавляется в образцах рака дополнительно уменьшилось в метастатических образцах (таблица 3). Кроме того, характер различий между образцами от пациентов с метастатическим раком и у всех больных с местной болезнью были сохранены, когда две меньшие подгруппы пациентов с местно-распространенным раком были попарно по сравнению с метастатическим раком (см дополнительный файл 1: Таблица S4). С другой стороны, обилие только одного белка (антитромбин-3) показали статистически значимое различие при сравнении обеих подгруппах пациентов с местно-распространенным раком (обилие этого белка была самой высокой в ​​группе больных с местным заболеванием, которые не растекаются в течение следовать за). Мы пришли к выводу, что мульти-белок подпись может быть определена для классификации предварительной обработки образцов сыворотки больных раком желудка, которые пострадали от любого местно-распространенным или метастатическим. Тем не менее, особенности сывороточного протеома не могли отличить пациентов с местным заболеванием, которые распространяются в течение периода наблюдения после treatment.Table 3 Дифференцируя сывороточных белков
название белка

Белок полное название

имя Gene

Control /рак

Local /метастатического

Ratio

значение р

Ratio

значение р <бр>
A1AG1
Альфа-1-кислого гликопротеина 1
ORM1
0,67

0,0008

1.00
0,5824
A1AG2
Альфа- 1-кислого гликопротеина 2
ORM2
0,68

0,0006

1.00
0,7414
A1AT
Альфа-1-антитрипсина
SERPINA1
0,50

&л; 0,0001

1,03
0,6441
A1BG
Альфа-1B-гликопротеин
A1BG
0,76

0,0072 <бр>
1,04
0,5824
A2GL
лейцин-богатый альфа-2-гликопротеин
LRG1
0,46

0,0016

0,80
0.4414
AACT
Альфа-1-антихимотрипсин
SERPINA3
0,54

0,0007

0,97
0.9124
ADIPO
адипонектина
ADIPOQ
0,41

0,0092

1,60
0,3442
АСАМ
Afamin
AFM
1,30

0,0355
<бр> 1.06
0.5824
ANGI
ангиогенин
анг
0,30

0,0465

0.24

0,0294

APOA1
аполипопротеина
APOA1
0,47

&л; 0,0001

1,31

0,0235

APOC1
аполипопротеина CI <бр> APOC1
0,25

&л; 0,0001

1,52
0,1183
APOC3
аполипопротеина C-III
APOC3
1,82
<бр> 0,0108

1.20
0,5824
APOE
алипопротеина
APOE
0,62

0,0040

1.01
0,6441 <бр> APOF
аполипопротеина F
APOF
0,64

0,0085

0.80
0,5235
апом
аполипопротеина M
апом
0,92
0,4275
1,51

0,0263

C1S
комплемента C1s подкомпонент
C1S
0,70

0,0016

1,22
0,0748
CAH1
карбоангидразы 1
CA1
2.96

0,0173

2,41

0,0143

ЦБС
кортикостероидами глобулина
SERPINA6
0,53

0,0117

1,08
0,7749
CD14
моноцитов Антиген CD14
CD14
0,56

0,0033

1,21
0,1658
Ceru
церулоплазмина
CP
0,67

0,0013

1,05
0,6129
CFAB
комплемента фактор В
CFB
Результаты 0,61

0,0006

1.11
0,6441
CO2
комплемента C2 <бр> C2
0,64

0,0475

1,57
0,0679
CO4A
комплемента C4-A
C4A
0,87

0.0435

0,94
0,7749
CO4B
комплемента C4-B
C4B
0,73

0,0127

0.99
0.5526 <бр> CO5
комплемента C5
C5
0,77

0,0085

0,91
0,8776
CO6
компонента комплемента C6
C6
0,64

0,0013

0,97
0,8431
CO8G
компонента комплемента C8 гамма
C8G
0,66

0,0137
<бр> 1.12
0,4679
CO9
компонента комплемента C9 C9

0,42

&л; 0,0001

0,93
0,9124
СРБ <бр> C-реактивный белок CRP

&л; 0,01

0,0389

0,15

0,0414

CXCL7
тромбоцитами основной белок
PPBP
0,83
0,1516
1,53

0,0030

FETUA
Альфа-2-HS-гликопротеина
AHSG
0,90
0,3095
1,34

0,0068

FHR1
комплемента фактор H-связанных Prot. 1
CFHR1
0,66
0,0725
1,30

0,0366

GPX3
Глутатионпероксидаза 3
GPX3
0,92
0.6065 <Инжир.

• Тенденции и результаты лечения рака желудка в течение последних двух десятилетий в одном восточноевропейско…
• Первичная лимфома желудка в солдата, представляя, как острых желудочно-кишечных кровотечений