Identifikation af serum proteomanalyse underskrifter af lokalt fremskreden og metastatisk gastrisk kræft: en pilot study

Identifikation af serum proteomanalyse underskrifter af lokalt fremskreden og metastatisk gastrisk kræft: en pilotundersøgelse
Abstract
Baggrund
mavekræft er en af ​​de mest almindelige og dødelige kræft verdensplan. Den indledende asymptomatisk udvikling og yderligere uspecifikke symptomer resulterer i diagnose på et fremskredent stadium med dårlig prognose. Men ingen klinisk anvendelige biomarkører er tilgængelige for denne malignitet, og invasive gastrointestinal endoskopi fortsat den eneste pålidelige løsning i øjeblikket. Derfor er der et behov for opdagelse af klinisk anvendelig noninvasive diagnostiske og /eller prognostisk værktøj som et alternativ (eller komplement) til nuværende diagnostiske værktøjer. Her sigter vi for at søge efter serumproteiner karakteristiske for lokal og invasiv mavekræft
Metoder
Pre-behandling blodprøver blev indsamlet fra patienter med diagnosticeret gastrisk adenocarcinom i forskellige stadier af sygdommen:. 35 patienter med lokalt fremskreden kræft og 18 patienter med metastatisk cancer; 50 raske donorer blev også inkluderet som en kontrolgruppe. Den lave molekylvægt brøkdel af serum proteom (dvs. endogen peptidindhold) blev profileret ved MALDI-TOF-massespektrometri, og hele proteom komponenter blev identificeret og kvantificeret ved LC-MS /MS shotgun tilgang.
Resultater
Multikomponent peptidindhold underskrifter blev afsløret, der tillod god diskrimination mellem raske kontroller og kræftpatienter, samt mellem patienter med lokalt fremskreden og metastatisk cancer. Desuden en LC-MS /MS metode afslørede 49 serumproteiner med forskellige forekomster mellem raske donorer og cancerpatienter (overvejende proteiner forbundet med inflammation og akutfaserespons). Desuden blev 19 serumproteiner med forskellige forekomster mellem patienter med lokalt fremskreden og metastatisk cancer identificeret (herunder proteiner associeret med cytokin /chemokin respons og metabolisme af nukleinsyrer). Dog nærmer hverken peptidindhold profilering eller shotgun proteomics tilladt afsløre serumkomponenter diskriminerer mellem to undergrupper af patienter med lokal sygdom, som enten udviklet eller ikke udviklede metastaser under opfølgning.
Konklusioner
Den molekylære forskelle mellem lokalt avanceret og metastatisk gastrisk cancer, såvel som mere indlysende forskelle mellem raske individer og cancerpatienter, har markeret refleksion på niveauet af serum proteom. Vi har dog ingen beviser for, at funktioner i forbehandling serum proteom kunne forudse en risiko for spredning af kræft hos patienter behandlet på grund af lokal sygdom. Ikke desto mindre, præsenterede data bekræftede potentiel anvendelighed et serum proteom signatur-baserede biomarkør i diagnostik af mavekræft.
Nøgleord
Mavekræft Tidlig diagnose Neoplasmer Proteomics biologiske markører Baggrund
mavekræft er den fjerde mest almindelige kræftform og næststørste årsag til kræft-relaterede dødsfald på verdensplan. Denne kræft især rammer populationer af Østasien, Østeuropa og dele af Central- og Sydamerika, og morbiditet sats er to gange højere for mænd end for kvinder [1]. Den malignitet er forbundet med uspecifikke symptomer eller endda asymptomatisk udvikling i sin vorden, hvilket ofte resulterer i diagnosen ved fremskredne stadier. Stage af mavekræft stærkt korrelerer med dårlig prognose. Ifølge rapporten National Cancer database 5-årige overlevelsesrate for fase IA var 78%, og det faldt betydeligt på hvert trin til omkring 7% for patienter diagnosticeret med stadium IIIB eller stadie IV sygdom [2]. Således kan tidlig diagnosticering af mavekræft radikalt øge behandlingens effektivitet og forbedre prognosen for denne dødelige sygdom. På nuværende tidspunkt den mest effektive diagnostisk værktøj til påvisning af gastrisk cancer forbliver en gastrointestinal endoskopi, men dette invasiv teknik er ikke egnet til storskalaproduktion screening. Desværre er der ingen alternative ikke-invasive biomarkører til rådighed, fordi de almindeligt anvendte gastrointestinale tumormarkører som CEA, CA 19-9 eller CA 72-4 er utilstrækkelige til tidlig diagnosticering af denne kræft på grund af deres lave følsomhed og specificitet (20-30 %) [3-5]. Flertal af gastrisk kræfttilfælde (over 90%) er klassificeret som adenokarcinomer. For nylig fire molekylære undertyper af gastrisk adenocarcinom blev skelnes baseret på genomisk profilering leverede takket være Cancer Genome Atlas-projektet [6]. Men den viden om molekylær heterogenitet og biologi af denne kræft, herunder dens udvikling og mekanismer progression, forbliver temmelig begrænset endnu. Derfor et presserende behov for identifikation af klinisk relevante biomarkører vedrører ikke kun tidlig diagnose, men også prognose og forudsigelse af udfaldet behandling.
Kliniske proteomics er en vigtig metode til opdagelse af biomarkører for mavekræft [7]. Det er almindeligt accepteret, at blod proteom er en lovende kilde til hidtil ukendte biomarkører for denne kræft, herunder særligt værdifulde markører til tidlig påvisning af sygdommen og overvågning af respons på behandlingen [8]. Massespektrometri-baserede profilering af den lave molekylvægt brøkdel af serum proteom, såkaldt endogen peptidindhold, afslørede multi-peptid signaturer med potentiel anvendelighed i klassificering og diagnosticering af forskellige typer cancer [9-13]. Enkelte værker er blevet offentliggjort, at udforsket MALDI /SELDI-baserede profilering af serum /plasma petidome til diagnosticering af mavekræft, som foreslog peptid signaturer, der er tilladt at diskriminere raske donorer og patienter med mavekræft, eller underskrifter i forbindelse med et kursus af en sygdom [ ,,,0],14-22]. Adskillige komponenter til sådanne underskrifter blev yderligere identificeret som fragmenter af KNG1 [18], APOC1 og APOA2 [19], SAA [20], TBB5 og TYB4 [22] eller FIBA ​​[23, 24]. For nylig valgte pre et panel af biomarkører sammensat af serumproteiner Baseret på prækliniske musemodel (afamin, clusterin, VDBP og haptoglobin) er blevet valideret til at skelne mellem mavecancerpatienter og patient med benigne gastriske sygdomme [25]. Ikke desto mindre, ingen af ​​de foreslåede serum proteomanalyse underskrifter mavekræft er blevet bredt accepteret og anvendt i klinisk praksis endnu.
Her er vi til formål at karakterisere proteomanalyse funktioner i forbehandling serum forbundet med risiko for metastase af mavekræft. blev udført to typer proteomikanalyser: (1) lav molekylvægt fraktion af serum proteom blev profileret ved MALDI-TOF-massespektrometri, (2) de hele proteomanalyse komponenter blev identificeret og kvantificeret ved LC-MS /MS efter fordøjelse med trypsin (en "shotgun proteomics" tilgang). Grupper af tidligere ubehandlede patienter med lokalt fremskreden mavekræft og metastatisk sygdom blev inkluderet i denne undersøgelse (en matchet gruppe af raske personer blev analyseret som reference); sådan omfattende proteomisk analyse blev udført i en gruppe af kaukasiske patienter med gastrisk cancer for første gang. Serum proteom signatur, differentieret mellem patienter med lokalt fremskreden kræft og metastatisk cancer blev påvist i denne pilotundersøgelse, men alligevel har specifikt for patienter med lokalt fremskreden sygdom på diagnosetidspunktet som vinder udviklede metastaser ikke blev observeret på dette niveau.
Metoder
Karakteristik af patientgrupper
Fifty-tre patienter med tidligere ubehandlet biopsi-verificeret gastrisk adenocarcinom blev kvalificeret i denne undersøgelse: 35 patienter med lokalt fremskreden kræft, herunder 16 patienter med metastase udviklet under behandling eller opfølgning og 19 patienter med ingen opdaget metastaser under opfølgning, og 18 patienter med metastatisk cancer. Sidstnævnte gruppe bestod af fire patienter med fjernt spredning til enkelt organ og 14 patienter med spredning til flere organer; involverede organer inkluderet bughinden (13 tilfælde), lever (otte tilfælde), lunge (tre tilfælde), andre steder (otte tilfælde). Generelt inklusionskriterier involveret: status Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) udførelsen af ​​0-2, alder 20-85 år, serumkreatinin < 1,5 mg /dl, serum bilirubin niveau < 2,0 mg /dl, en granulocyttal > 1500 celler /mikroliter og en blodpladetal > 100.000 celler /ul, mens udelukkelseskriterier involverede: tidligere malignitet, tidligere kirurgi, strålebehandling eller kemoterapi. Forbehandlingen iscenesættelse baseret på fysisk undersøgelse, esophagogastroscopy med biopsier, CT af maven og brystet undersøgelse ved røntgen eller CT. Halvtreds køns- og aldersmatchede sygdomsfrie donorer blev inkluderet som en kontrolgruppe. Alle undersøgelsens deltagere var kaukasiere (~ 65% mænd) med den alder, rækken 34-74 år. Tabel 1 viser mere detaljerede oplysninger om analyserede grupper. Undersøgelsen blev godkendt af den relevante etiske komité, og alle personer, der var deltager i denne undersøgelse forudsat informeret samtykke angivelse af deres bevidste og frivillige participation.Table 1 Karakteristik af donor- grupper indskrevet i studiet
Group /parameter

Sunde kontrol
Kræftpatienter (alle sager)
patienter med lokalt fremskreden kræft
patienter med metastatisk cancer
Ingen spredning

Spred
Number (n)
50
53
19
16
18
Køn (M /F)
30/20
37/16
12/7
13/3
12/6
Alder (år)
28-60 (median 50)
34-74 (median 59)
36-70 (median 59)
34-73 (median 58)
35-74 (median 60)
Tumor placering
Upper tredje -
15 (28%)
3 (16%)
6 (37%)
6 (33%)
Mellemøsten tredje -
31 (59%)
13 (68%)
9 (57%)
9 (50%)
Lavere tredje -
7 (13%)
3 (16%)
1 (6%)
3 (17%)
Histologisk kvalitet
G1-G2 -
16 (30%)
10 (53%)
3 (19%)
3 ( 17%)
G3 -
29 (55%)
8 (42%)
11 (69%)
10 (56%)
Ikke specificeret
-
8 (15%)
1 (5%)
2 (12%)
5 (27%)
Primær tumor
CT1-T3
-
50 (94%)
19 (100%)
16 (100%)
15 (83%)
CT4 -
3 (6%)
0 (0%)
0 (0%)
3 (17%)
Lymfeknude
cN0 -
20 (38%)
13 (68%)
5 (31%)
2 (11%)
CN1-N3 -
33 (62%)
6 (32%)
11 (69%)
16 (89%)
Metastase (indledende)
CM0 -
35 (66%)
19 (100%)
16 (100%)
0 (0%)
cm1 -
18 (34%)
0 (0%)
0 (0%)
18 (100%) Gruppen
patienter med lokalt fremskreden kræft på diagnosetidspunktet var yderligere opdelt i undergruppe, hvor enten ingen spredning (kontrol) eller fortløbende cancer formidling /spread (fjernmetastaser) blev påvist
Udarbejdelse af serumprøver
Forbehandling blod blev opsamlet i en 5 ml Vacutainer Tube (Becton-Dickinson), inkuberet i 30 minutter ved stuetemperatur for at tillade koagulation og derefter centrifugeret ved 1000 g
i 10 minutter for at fjerne blodproppen. Serummet blev alikvoteret og opbevaret ved -70 ° C indtil anvendelse
Profilering af den lave molekylvægt brøkdel af serum proteom
Før analyse blev prøverne fortyndet 1:. 5 med buffer indeholdende 20% acetonitril (ACN) og 25 mM ammoniumbicarbonat og derefter filtreret ved centrifugering gennem Amicon Ultra enheder (50 kDa cut-off), til fjernelse af de rigelige højmolekylære proteiner, især albumin. Umiddelbart før analyseprøver blev afsaltet og koncentreret ved påfyldning på ZipTip C18 mikrosøjler (EMD Millipore), og derefter elueret med 1 pi matrixopløsning (mættet opløsning af a-cyano-4-hydroxy-kanelsyre i 30% ACN /H <sub>2O og 0,1% TFA) direkte på 800 um AnchorChip ™ (Bruker Daltonics) plade. Analysen blev udført ved anvendelse af en UltrafleXtreme MALDI-TOF massespektrometer (Bruker Daltonics); analysatoren arbejdede i lineær tilstand, og positive ioner blev registreret i massen området mellem 1000 og 12.000 Da. Prøverne blev spottet i to eksemplarer, og for hver plet to spektre blev erhvervet. Masse kalibrering blev udført efter hver fire prøver ved hjælp af Protein Calibration Standard I (Bruker Daltonics). Randomisering i blokke blev anvendt i spektrene registrering for at undgå en mulig batch effekt. Bagefter blev de rå data eksporteres til TXT-filer, og de spektrale komponenter blev forbehandlet ved hjælp bioinformatiske algoritmer skabt i vores gruppe, som omfattede justering, detektering og fjernelse af outlier profiler fra Dixon Q test (single spektre blev fjernet fra omkring 5% af prøverne), gennemsnit af tekniske gentagelser, baseline fjernelse og normalisering af den samlede ionstrøm. Spektrene udglatning, peak picking, binning og statistisk analyse blev udført ved anvendelse Spectrolyzer software (version 1.0.21.3590, MedicWave).
LC-MS /MS-analyse af serum proteomanalyse Components | Serumprøver blev reduceret med 5 mM dithiothreitol i 5 minutter ved 95 ° C, derefter alkyleret med 10 mM iodacetamid i 20 minutter i mørke ved stuetemperatur, og derefter spaltet natten over ved 37 ° C med trypsin (Promega). Analysen blev udført på Dionex UltiMate 3000 RSLC nanoLC System tilsluttet Q Exactive Orbitrap massespektrometer (Thermo Fisher Scientific); hver prøve blev analyseret separat. Tryptiske peptider (2,5 ug af peptider) blev adskilt på omvendt fase Acclaim PepMap RSLC nanoViper C18-søjle (75 um x 25 cm, 2 um granulering) ved anvendelse af acetonitril-gradient (fra 4 til 60%, i 0,1% myresyre) 30 ° C og en strømningshastighed på 250 nl /min (for 230 min). Den spektrometer opererede i data-afhængige MS /MS-tilstand med undersøgelsen scanninger erhvervet med en opløsning på 70.000 ved m /z 200 Da i MS mode og 17.500 ved m /z 200 Da i MS2-tilstand hhv. De spektre blev registreret i scanningen m /z interval 300-2000 i positiv ion-mode. Højere energi kollisionsdæmper dissociation (HCD) ion fragmentering blev udført med normaliserede kollisionsenergier sat til 25. Protein identifikation blev udført ved hjælp af Swiss-Prot menneskelige database med en præcision tolerance 10 ppm for peptidmasser og 0,05 Da for fragment ion masserne. Mængderne af identificerede proteiner blev estimeret ved hjælp MaxQuant 1.4.1.1 software.
Statistisk og bioinformatik analyser
For hver komponent i MALDI masse profiler sammenligningen mellem grupper af donorer blev udført ved hjælp af Students t-test efter logaritmisk transformation af data. Multi-komponent klassificører blev bygget og testet med SVM tilgang ved hjælp Spectrolyzer software (version 1.0.21.3590, MedicWave). Betydningen af ​​forskelle i mængderne af proteiner kvantificeret ved LC-MS /MS blev vurderet ved hjælp af t-test eller Mann-Whitney test afhængig af normalitet af data (type fordeling blev anslået ved hjælp af Shapiro-Wilk testen, Lilliefors test og F test for varianshomogenitet), og Nemenyi testen for parvise sammenligninger. Generelt, p = 0,05 blev valgt som en statistisk signifikans tærskel bortset MALDI profilering hvor Bonferroni korrektion for multiple statistiske test blev anvendt. De empiriske proteomiske ontologi Knowledge Base (EPO-KB), der annotates registreret m /z-værdier til kendte peptid /proteiner [26], blev ansat til at tildele hypotetiske identifikation af spektrene komponenter (0,5% masse nøjagtighed grænse var tilladt). Liste over gener svarende til identificerede proteiner blev kommenteret på GO vilkår hjælp gProfiler (http: //biit cs ut ee /gprofiler /...); betydningen af ​​udtrykket overrepræsentation blev vurderet ved anvendelse af hypergeometriske fordeling test. For at visualisere funktionelle relationer mellem identificerede proteiner tilsvarende gener blev kommenteret på GeneMANIA Cytoscape plugin sti interaktion netværk (http:. //Sider genemania org /plugin /.)
Resultater
Mass. profiler af serummet endogene peptidindhold (lav molekylvægt brøkdel af serum proteom) blev karakteriseret ved MALDI-TOF spektrometri i hele gruppen af ​​53 patienter med gastrisk cancer og 50 matchede raske donorer. Denne analyse gav os at vurdere den samlede grad af forskelle og ligheder mellem undergrupper af analyserede individer. Generelt 255 spektralkomponenter (peptide ioner) var skelnes i den analyserede masseinterval (fig. 1a), og mængderne af 101 komponenter afslørede statistisk signifikant variation blandt sammenlignede grupper (efter Bonferroni-metode mod multipel prøvning). Tabel 2 viser antallet af serum peptidindhold komponenter, der differentierede bestemte grupper af donorer. blev observeret store forskelle i mængderne af bestemte serumkomponenter mellem kræftpatienter og raske donorer (ca. 39% af de registrerede komponenter svælgede statistisk signifikante forskelle). Store forskelle blev også observeret mellem patienter med lokalt fremskreden kræft (alle sager) og patienter med metastatisk cancer (ca. 9% af de registrerede komponenter svælgede statistisk signifikante forskelle); dette er bemærkelsesværdigt, at et tilsvarende antal differentierende komponenter blev observeret, når patienter med metastatisk cancer blev sammenlignet med begge undergrupper med lokal sygdom separat (dvs. gruppe, hvor fjernt spredning af kræft blev opdaget under opfølgning og gruppe uden tegn på sygdom). Sammenhængende, kunne vel udfører klassificører blive bygget på grundlag af funktioner i serum peptidindhold der adskilte sammenlignet grupper af raske donorer og patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk cancer (AUC foranstaltning for SVM-baserede klassificeringen var over 90% i hvert tilfælde). I skærende kontrast, ingen statistisk signifikant forskel blev opdaget, da to undergrupper af patienter med lokalt fremskreden kræft (som enten udviklet eller ikke udviklet metastaser under opfølgning) blev sammenlignet (AUC for SVM-baserede klassificeringen var under 50%). Figur 1b viser eksempler på serum peptidindhold komponenter med meget forskellige forekomster blandt sammenlignede grupper. Dette er bemærkelsesværdigt, at blandt petidome komponenter, der differentierede både raske kontroller fra kræftpatienter og patienter med lokalt fremskreden kræft fra patienter med metastatisk sygdom var der flere komponenter, som formodet svarede til fragmenter af fibrinopeptid A (FIBA). Disse omfattede komponenter med registrerede m /z-værdi 1088,7, 5903,5 og 5916,6 Da signifikant nedreguleret i serum af kræftpatienter, og komponenter 1469.9 og 1626,0 Da med markant højere mængderne i serum af patienter med metastatisk sygdom end hos patienter med lokalt fremskreden kræft (se fig . 1b, Ekstra fil 1: tabel S1). Vi konkluderede, at molekylære forskelle mellem lokalt avanceret og metastatisk gastrisk kræft (samt forskelle mellem raske personer og patienter med mavekræft generelt) har refleksion på niveau med serum peptidindhold. Imidlertid træk peptidindhold af forbehandling serum kunne næppe anvendes til prognose af sygdommen spredes under /efter behandlingen. Fig. 1 Profil af endogent serum peptidindhold af patienter med gastrisk cancer. en gennemsnitlige massespektrum i intervallet 1000-10.000 Da. b Eksempler på serum peptidindhold komponenter, som mængderne var forskellig mellem prøver fra raske kontroller og forskellige grupper af patienter med mavekræft. Boxplots
vise minimum, lavere kvartil, median, øvre kvartil, maksimale værdier, og outliers; Stjernerne
markeret signifikante forskelle (p < 0,05 med Bonferroni korrektion)
Tabel 2 Antal serum peptidindhold komponenter med mængderne forskellige mellem sammenlignede grupper af individer
Grupper /forskelle
Kontrol vs. cancer (alle sager)
Lokalt fremskreden vs. metastatisk kræft
Lokal /ingen spredning vs. metastatisk kræft
Local /spredning vs. metastatisk kræft
lokal /ingen spredning vs. lokal /spread kræft
n
50 vs. 53
35 vs. 18
19 vs. 18
16 vs. 18
19 vs . 16
p < 0.05
182
88
74
75
11
FDR
7%
14%
17%
17%
100%
p < 0.05 /Bonferroni
101
23
11
16
0
AUC (SVM)
0,94
0,91
0.92
0,97
0,48
Vist er antallet af differentiere komponenter, der nåede tærsklen for statistisk signifikans p = 0,05 (med tilsvarende FDR estimering) eller tærskel styrket med Bonferroni korrektion, og magt SVM klassificeringen bygget af peptidindhold komponenter (karakteriseret ved AUC værdi)
i det andet trin valgte vi prøver af 12 raske donorer og ti patienter fra hver cancer undergruppe til at sikre tilsvarende alder (medianer omkring 56 år) og andelen af ​​køn (ca. 80% af mænd) i forhold undergrupper. Disse prøver blev anvendt til yderligere analyser baseret på shotgun LC-MS /MS metode. Generelt blev ca. 450 proteiner identificeret i analyserede serumprøver. Niveauer af 234 serumproteiner blev kvantificeret i prøver indsamlet fra hver af 42 personer, herunder 129 unikke serumproteiner ikke er relateret til immunoglobuliner (105 immunglobuliner og Ig-relaterede proteiner, såvel som formodede karakteriserede proteiner, blev udelukket fra yderligere analyser); fuldstændige data er præsenteret i Ekstra fil 1: Tabel S2. Der var 49 serumproteiner med mængderne forskellige mellem raske donorer og patienter med gastrisk cancer (p-værdi < 0,05; anslået FDR-værdi = 13%): 41 proteiner blev opreguleret mens otte proteiner blev nedreguleret i blod af cancerpatienter (proteiner, der er anført i tabel 3;. eksempler i figur 2). Dette er bemærkelsesværdigt, at lignende mønstre af cancerrelateret opregulering eller nedregulering af serumproteiner blev observeret i alle dér undergrupper af cancerpatienter (selv om mindre størrelse af analyserede grupper kan reducere statistiske signifikans af forskelle i supplerende fil 1: Tabel S3). Desuden var der 19 serumproteiner med mængderne forskellige mellem patienter med lokalt fremskreden og metastatisk cancer (p-værdi < 0,05; anslået FDR værdi = 34%): tre proteiner blev opreguleres mens 16 proteiner blev nedreguleret i blodet hos patienter med metastatisk sygdom. Dette er bemærkelsesværdigt, at mængderne af C-reaktivt protein og angiogenin generelt opreguleret i kræftformer prøver yderligere forøget i metastatiske prøver, mens mængderne af carbonanhydrase 1 generelt nedreguleret i tumor prøver faldt yderligere i metastatiske prøver (tabel 3). Desuden blev mønstre af forskelle mellem prøver fra patienter med metastatisk cancer og alle patienter med lokal sygdom bevares, når to mindre undergrupper af patienter med lokalt fremskreden kræft var parvis sammenligning med metastatisk cancer (se Yderligere fil 1: Tabel S4). På den anden side, overflod af kun ét protein (antitrombin-3) viste statistisk signifikant forskel, når begge undergrupper af patienter med lokalt fremskreden cancer blev sammenlignet (overflod af dette protein var den højeste i gruppen af ​​patienter med lokal sygdom, som ikke spredte under opfølgning). Vi konkluderede, at multi-protein signatur kunne identificeres til klassificering af præ-behandling serumprøver af gastrisk kræftpatienter, der lider enten lokalt fremskreden eller metastatisk sygdom. Imidlertid kunne funktioner i serum proteom ikke skelne patienter med lokal sygdom, der spredes under opfølgning efter treatment.Table 3 Differentiering serumproteiner
Protein navn
Protein fulde navn
Gene navn
Kontrol /kræft
Local /metastaserende
Ratio
p-værdi
Ratio
p-værdi

A1AG1
Alpha-1-syre-glycoprotein 1
ORM1
0,67
0,0008
1,00
0,5824
A1AG2
Alfa- 1-syre-glycoprotein 2
ORM2
0,68
0,0006
1,00
0,7414
A1AT
Alpha-1-antitrypsin
SERPINA1
0.50
< 0,0001
1,03
0,6441
A1BG
Alpha-1B-glycoprotein
A1BG
0,76
0,0072

1,04
0,5824
A2GL
Leucin-rige alfa-2-glycoprotein
LRG1
0,46
0,0016
0,80
0,4414
AACT
Alpha-1-antichymotrypsin
SERPINA3
0,54
0,0007
0,97
0,9124
ADIPO
Adiponectin
ADIPOQ
0,41
0,0092
1,60
0,3442
AFAM
Afamin
AFM
1,30
0,0355

1,06
0,5824
Angi
angiogenin
ANG
0,30
0,0465
0.24
0,0294
ApoA1
Apolipoprotein AI
ApoA1
0,47
< 0,0001
1,31
0,0235
APOC1
Apolipoprotein CI
APOC1
0.25
< 0,0001
1,52
0,1183
APOC3
Apolipoprotein C-III
APOC3
1,82

0,0108
1.20
0,5824
ApoE
Apolipoprotein E
ApoE
0,62
0,0040
1,01
0,6441
APOF
Apolipoprotein F
APOF
0,64
0,0085
0,80
0,5235
APOM
Apolipoprotein M
APOM
0,92
0,4275
1,51
0,0263
C1S
Complement C1s underkomponent
C1S
0,70
0,0016
1,22
0,0748
CAH1
Karboanhydrase 1
CA1
2,96
0,0173
2,41
0,0143
CBG
Kortikosteroid globulin
SERPINA6
0,53
0,0117
1,08
0,7749
CD14
Monocyt antigen CD14
CD14
0,56
0,0033
1,21
0,1658
CERU
Ceruloplasmin
CP
0,67
0,0013
1,05
0,6129
CFAB
Suppler faktor B
CFB
0,61
0,0006
1,11
0,6441
CO2
Complement C2
C2
0,64
0,0475
1,57
0,0679
CO4A
Supplere C4-A
C4A
0,87
0,0435
0,94
0,7749
CO4B
komplement C4-B
C4b
0,73
0,0127
0.99
0,5526
CO5
komplement C5
C5
0,77
0,0085
0,91
0,8776
CO6
Suppler komponent C6
C6
0,64
0,0013
0,97
0,8431
CO8G
Suppler komponent C8 gamma
C8G
0,66
0,0137

1,12
0,4679
CO9
Suppler komponent C9
C9
0,42
< 0,0001
0,93
0,9124
CRP
C-reaktivt protein
CRP
< 0,01
0,0389
0,15
0,0414
CXCL7
Trombocyt grundlæggende protein
PPBP
0,83
0,1516
1,53
0,0030
FETUA
Alpha-2-HS-glycoprotein
AHSG
0,90
0,3095
1.34
0,0068
FHR1
supplere faktor H-relateret prot. 1
CFHR1
0,66
0,0725
1,30
0,0366
GPX3
Glutathion peroxidase 3
GPX3
0,92
0,6065</sub>