Tratamento de cirrose biliar primária (CBP)

Fatos que você deve saber sobre o tratamento da cirrose biliar primária (PBC)

• PBC é uma doença crônica caracterizada por inflamação progressiva e destruição de pequenos ductos biliares dentro do fígado. Os ductos biliares transportam a bile do fígado para o intestino para a absorção de gordura e eliminação de resíduos.
• Uma doença de adultos, a PBC afeta as mulheres com mais frequência do que os homens.
• A causa da CBP pode envolver autoimunidade, infecção ou predisposição genética, agindo isoladamente ou em combinação. A descoberta de autoanticorpos chamados anticorpos antimitocondriais (AMA) na maioria dos pacientes com CBP favorece o conceito de uma doença autoimune que ocorre em indivíduos geneticamente predispostos.
• Os sintomas e achados físicos em pacientes com CBP podem ser divididos entre aqueles devidos à própria CBP, as complicações da cirrose na CBP e as doenças associadas à CBP.
• O risco de desenvolver CBP é significativamente maior para pessoas que tiveram outras doenças autoimunes, fumaram cigarros, fizeram uma amigdalectomia quando crianças ou para mulheres que tiveram infecções do trato urinário ou vaginais.
• Os critérios para um diagnóstico definitivo de CBP incluem a presença de exames de sangue hepáticos colestáticos, AMA positiva com título igual ou superior a 1:40 e biópsia hepática compatível com o diagnóstico.
• A história natural da CBP não tratada se estende por décadas e passa por quatro fases. Sequencialmente, há uma fase pré-clínica com AMA positiva na ausência de anormalidades ou sintomas nos exames de sangue do fígado, uma fase assintomática quando os exames do fígado se tornam anormais, uma fase sintomática e uma fase avançada com as complicações da cirrose.
• O resultado (prognóstico) de pacientes individuais pode ser estimado usando uma equação matemática para calcular uma pontuação de risco Mayo.
• A gravidez ocorre com pouca frequência em mulheres com CBP, mas a maioria das mulheres grávidas com CBP deram à luz bebês normais. A chance de que o tratamento com ácido ursodesoxicólico durante a gravidez cause danos ao feto é remota, mas possível.
• Os medicamentos usados ​​para tratar a própria CBP incluem, mais comumente, ácido ursodesoxicólico (UDCA), raramente colchicina (Colcrys) e, às vezes, certos medicamentos imunossupressores, como corticosteroides. O UDCA é o tratamento mais eficaz e seguro. Em maio de 2016, o FDA aprovou outro medicamento, o ácido obeticólico (Ocaliva) para o tratamento da CBP.
• Os sintomas de PBC que podem ser tratados incluem
  • coceira,
  • osteoporose,
  • colesterol sérico elevado e xantomas, e
  • má absorção de gordura e das vitaminas lipossolúveis A, D, E e K.
• As complicações da cirrose em PCB que podem ser tratadas incluem
  • edema e ascite,
  • sangramento de varizes,
  • encefalopatia hepática,
  • hipersplenismo e
  • câncer de fígado.
• As doenças associadas à CBP que podem ser tratadas incluem
  • baixa função da tireoide (hipotireoidismo),
  • síndrome seca,
  • Fenômeno de Raynaud,
  • esclerodermia,
  • espru celíaco,
  • infecções do trato urinário (ITUs) e
  • cálculos biliares.
• Pacientes com CBP com complicações avançadas de cirrose, osteoporose grave ou prurido intratável são elegíveis para transplante de fígado. Os resultados do transplante de fígado são excelentes em pacientes com CBP.
• O objetivo da pesquisa em PBC é entender melhor as maneiras pelas quais a inflamação que destrói os pequenos ductos biliares e mais tarde produz a cirrose é iniciada e perpetuada. É necessário mais financiamento de pesquisa dos setores público e privado para alcançar resultados que levem a terapias mais eficazes.

Sintomas de doença hepática

O fígado é um órgão grande e uma quantidade significativa de tecido hepático precisa ser danificada antes que uma pessoa apresente sintomas de doença. Os sintomas também podem depender do tipo de doença hepática. Quando ocorrem, os sintomas podem incluir:

• Dor no quadrante superior direito do abdômen
• Náusea
• Vômitos
• Icterícia (um tom amarelo-alaranjado da pele)
• Contusão fácil
• Fadiga
• Fraqueza
• Perda de peso
• Falta de ar
• Gincomastia (mamas aumentadas em homens)
• Impotência

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Quais são os tratamentos para pacientes com CBP?

Os tratamentos utilizados em pacientes com CBP podem ser subdivididos em:

• Medicamentos para tratar a própria PBC
• Tratamentos para os sintomas da CBP
• Tratamentos para as complicações da CBP
• Tratamentos para as doenças associadas à CBP
• Medicamentos para aumentar o fluxo de bile do fígado
• Transplante de fígado

Ácido ursodesoxicólico (UDCA)

A destruição dos ductos biliares no PBC leva à retenção de certos ácidos biliares tóxicos nas células do fígado (hepatócitos). Acredita-se que esses ácidos biliares tóxicos causem a morte dos hepatócitos e uma perda gradual da função hepática. O ácido ursodesoxicólico (UDCA é uma abreviatura para este nome químico) é um ácido biliar natural que é produzido em pequenas quantidades pelos hepatócitos normais. O UDCA está disponível para prescrição como ursodiol (Urso-250, Actigal e preparações genéricas). Quando tomado por via oral, o UCDA é absorvido pelo intestino, captado e processado pelos hepatócitos e transportado na bile de volta ao intestino. UDCA tem pelo menos quatro efeitos benéficos no PBC:

• Primeiro, aumenta a taxa de fluxo biliar dos hepatócitos, combatendo assim a colestase e diluindo os ácidos biliares tóxicos na bile.
• Segundo, inibe a produção de ácidos biliares tóxicos pelo corpo, evitando assim mais danos aos hepatócitos.
• Terceiro, inibe a apoptose (morte celular geneticamente programada), evitando assim que os hepatócitos morram.
• Quarto, inibe levemente a resposta imune no fígado, possivelmente reduzindo a lesão imunológica nos ductos biliares e no fígado.

Quatro ensaios clínicos em larga escala compararam a eficácia e a segurança do UDCA com a de um medicamento inativo (um placebo). Esses estudos controlados foram feitos em pacientes sintomáticos e assintomáticos com um espectro de anormalidades teciduais (patologia) em suas biópsias hepáticas, variando de doença inicial a cirrose. O tratamento com UDCA levou à melhora das anormalidades nos exames de sangue do fígado, reduzindo significativamente os níveis elevados de bilirrubina, fosfatase alcalina, gama-glutamil transferase (GGT) e colesterol. O UDCA, no entanto, não melhorou a fadiga ou preveniu ou melhorou a osteoporose e teve um efeito variável na coceira. Três dos quatro estudos usaram uma dose semelhante de UDCA (13-15 mg por kg de peso corporal por dia) e foram combinados para uma análise de um total de 548 pacientes.

Os resultados da análise combinada mostraram que o UDCA aumentou significativamente a sobrevida após até 4 anos de terapia, sem a necessidade de transplante de fígado. O quarto estudo em grande escala utilizou uma dose mais baixa de UDCA (10 a 12 mg por kg por dia). Os resultados deste estudo diferiram um pouco dos outros três estudos. Este mostrou um benefício do tratamento com UDCA principalmente em pacientes com níveis de bilirrubina inferiores a 2 mg/dL. Os outros três estudos, analisados ​​isoladamente ou combinados, porém, não confirmaram essa observação sobre a bilirrubina. De fato, cada um desses estudos demonstrou um benefício para pacientes com doença avançada e níveis elevados de bilirrubina. Além disso, o desenvolvimento de hipertensão portal foi reduzido pelo UDCA. É importante notar que, apesar de produzir benefícios claros, o tratamento com UDCA principalmente retarda progressão e não cura a CBP.

Todos os pacientes com CBP que apresentam testes hepáticos anormais, independentemente do estágio da biópsia hepática ou da fase de progressão natural da doença, provavelmente devem ser tratados com UDCA. A dose geralmente deve estar entre 13 e 15 mg por kg de peso corporal por dia. Os pacientes podem tomar UDCA em dose única ou em dose dividida sem afetar seus benefícios clínicos. UDCA é muito seguro para uso a longo prazo. O principal efeito colateral é a diarreia, que se deve à incapacidade de absorver todo o UDCA do intestino. Os pacientes que apresentam diarreia podem tomar doses menores com mais frequência, tentando manter a dose diária total recomendada. Por outro lado, os pacientes que não apresentam diarreia podem tentar tomar maiores quantidades por dose, com o objetivo de tomar apenas uma dose (novamente, a dose total recomendada) por dia ao deitar.

Colchicina (Colcrys)

A colchicina, um medicamento que reduz a inflamação e as cicatrizes, tem sido usada principalmente para tratar a artrite causada pela gota. Três estudos randomizados e controlados em PBC mostraram que a colchicina, comparada ao placebo, retardou modestamente a progressão de exames de sangue anormais, mas não reduziu os sintomas ou impediu a progressão da patologia hepática (anormalidades teciduais na biópsia). Um dos ensaios realmente sugeriu que a colchicina melhorou a sobrevida. Essa impressão de melhor sobrevida com colchicina, no entanto, não foi comprovada. Na verdade, a sobrevivência aparentemente melhorada parece ser devido a uma taxa de mortalidade inesperadamente alta (mortalidade) entre os pacientes que receberam a droga inativa naquele estudo. Os benefícios da colchicina são tão pequenos que raramente é recomendado.

Medicamentos imunossupressores

Medicamentos imunossupressores, por exemplo, corticosteroides, azatioprina, ciclosporina (Sandimmune, Neoral, Gengraf) e metotrexato (Rheumatrex, Trexall) suprimem as reações imunológicas. Esses medicamentos são agentes teoricamente atraentes para o tratamento da CBP, com base no conceito de que se trata de uma doença autoimune. Vários estudos controlados randomizados testaram drogas imunossupressoras na CBP. No entanto, nenhum desses estudos demonstrou sobrevida prolongada dos pacientes.

Corticosteróides

Os corticosteróides, por exemplo, prednisona, prednisolona e budesonida (Entocort) inibem o início das respostas imunes, incluindo as respostas iniciais necessárias para perpetuação de reações de autoimunidade. Um estudo controlado randomizado (tratamento atribuído ao acaso) foi realizado comparando um placebo com uma dose baixa de prednisolona durante um período de 3 anos. Este estudo mostrou que a prednisolona melhorou a função hepática e não aumentou significativamente a taxa de afinamento ósseo ou desmineralização. (A osteoporose é um efeito colateral potencial dos esteróides). Outro estudo randomizado comparou UDCA e placebo com UDCA e prednisolona em pacientes com estágios iniciais de CBP. Embora a melhora na função hepática tenha sido semelhante para ambos os grupos, apenas a combinação de UDCA e prednisolona resultou em biópsias hepáticas marcadamente melhores.

Vale ressaltar que os principais benefícios dos corticosteróides foram observados em pacientes com precoce estágios da doença na biópsia hepática. Ainda assim, esses tratamentos não resultaram em remissão completa ou cura. Além disso, nem o tamanho nem a duração desses ensaios foram suficientes para determinar um efeito na sobrevida sem transplante de fígado. Assim, mais dados são necessários para confirmar o benefício e a segurança no PBC de esteróides sozinhos ou em combinação com UDCA. No entanto, esses estudos refutaram uma noção anterior de que os corticosteróides causariam rápida progressão da doença óssea osteoporose em pacientes com CBP.

Budesonida (Entocort)

A budesonida é um esteróide que é mais rapidamente processado (metabolizado) no fígado e, portanto, presumivelmente seria menos prejudicial ao osso do que outros esteróides. Este medicamento foi estudado em pacientes selecionados com CBP que tiveram respostas subótimas (menos do que favoráveis) ao UDCA. Infelizmente, a budesonida foi ineficaz neste grupo. Na verdade, piorou significativamente a osteoporose e não impediu a progressão da CBP. Em contraste, um estudo randomizado comparando UDCA e placebo com uma combinação de budesonida e UDCA mostrou que a combinação é mais eficaz, enquanto o afinamento ósseo (perda de densidade mineral) foi comparável nos dois grupos. Mas aqui, novamente, são necessários mais dados para confirmar o benefício e a segurança dessa combinação.

Azatioprina (Imuran)

Imuran impede a produção de novos linfócitos (glóbulos brancos que participam das respostas imunes) bloqueando a divisão celular (reprodução) dos linfócitos. A consequência desta ação é reduzir o número de novas células inflamatórias que entram nos locais de inflamação. Um grande estudo comparando o efeito da azatioprina com um medicamento inativo (placebo) em 248 pacientes com CBP, no entanto, não mostrou benefício. Consequentemente, este medicamento não é atualmente recomendado para uso em pacientes com CBP fora dos protocolos de pesquisa.

Ciclosporina (Sandimmune, Neoral, Gengraf)

A ciclosporina é uma droga imunossupressora poderosa, a ciclosporina (Sandimmune, Neoral, Gengraf) é usada principalmente para prevenir a rejeição de órgãos transplantados. A droga impede a produção de um sinal importante necessário para que os linfócitos se dividam (reproduzam) e gerem inflamação. Um grande estudo de 349 pacientes com CBP, comparando a ciclosporina com uma droga inativa, mostrou algum benefício da ciclosporina. A frequência dos efeitos colaterais da pressão alta e da função renal diminuída, no entanto, tornam esse medicamento inaceitável para uso a longo prazo.

Metotrexato (Rheumatrex, Trexall)

O metotrexato suprime o sistema imunológico e impede que as células se dividam. Esta droga tem sido usada com sucesso na artrite reumatóide grave e em uma doença imunológica da pele chamada psoríase. Ensaios iniciais limitados em pacientes com CBP não mostraram benefício, e os efeitos colaterais graves incluíram ulcerações na boca, queda de cabelo e pneumonia. Além disso, relatórios preliminares de estudos randomizados e controlados de terapia com metotrexato de CBP na Europa observaram uma taxa mais alta do que o esperado de uma forma de pneumonia que cicatriza os pulmões. Além disso, um estudo randomizado e controlado recentemente publicado de metotrexato de baixa dose em PBC mostrou toxicidade grave durante um período de seis anos. Atualmente, um grande estudo nos Estados Unidos comparando UDCA sozinho com uma combinação de UDCA e metotrexato está em andamento. Atualmente, é prematuro recomendar o uso de metotrexato para tratar CBP fora dos ensaios clínicos.

Ácido Obeticólico (Ocaliva)

Ocaliva foi aprovado pelo FDA em maio de 2016 para o tratamento de PBC em combinação com ácido ursodesoxicólico (UDCA) em adultos com resposta inadequada ou intolerantes ao UDCA, ou como terapia única em adultos incapazes de tolerar UDCA. Nesses pacientes, quase 50% apresentaram melhora nos testes hepáticos. O efeito adverso mais comum é o prurido, observado em mais de 50% dos pacientes. Os efeitos colaterais mais comuns incluem fadiga, dor e desconforto abdominal, dor nas articulações, dor na parte central da garganta, tontura, constipação e coceira.

Colestiramina (Questran) para coceira

A colestiramina é um medicamento administrado por via oral que não é absorvido no intestino. A droga se liga (se liga) a substâncias no intestino, incluindo aquelas que vieram da bile, e depois as remove do corpo para os movimentos intestinais. Presumivelmente, a colestiramina é útil porque liga tanto os ácidos biliares quanto as substâncias não identificadas que causam coceira depois de serem absorvidas do intestino para a corrente sanguínea. A colestiramina é a terapia mais eficaz para a maioria dos pacientes com prurido colestático. Para melhores efeitos, a colestiramina deve ser tomada com as refeições quando o fluxo de bile no intestino é maior. Uma dose um pouco maior com o café da manhã é recomendada para pacientes com vesícula biliar, pois a bile armazenada durante a noite na vesícula biliar é liberada neste momento.

É importante notar que a colestiramina também pode se ligar a medicamentos. Portanto, é importante que outros medicamentos sejam tomados uma hora antes ou duas horas depois da colestiramina. A dosagem usual é de 8 gramas no café da manhã, 4 gramas no almoço e 4 gramas no jantar. A colestiramina não se dissolve bem em líquidos e muitas vezes parece arenosa quando ingerida. Misturá-lo em bebidas carbonatadas, no entanto, pode reduzir esse problema.

O principal efeito colateral da colestiramina é a constipação. A constipação ocorre porque a droga se liga aos ácidos biliares que, de outra forma, tornariam mais água disponível no cólon para amolecer as fezes. As reações adversas da ciclosporina incluem:

• Disfunção renal
• Tremores
• Pressão alta
• Hiperplasia gengival

Outro medicamento de ligação aos ácidos biliares que pode ser tentado para aliviar a coceira é o colestipol (Colestid).

Rifampin para coceira

Um antibiótico, rifampicina (Rifidin) foi inicialmente encontrado para melhorar a coceira devido à colestase, na verdade por acaso. Então, um estudo de pacientes com CBP que incluiu um cruzamento entre a rifampicina e um composto inativo (placebo) mostrou que a rifampicina reduziu a coceira na dose de 150 mg tomada duas ou três vezes por dia. Este medicamento pode levar até um mês para ser eficaz, mas não deve demorar mais. Portanto, se o medicamento não for eficaz após um mês, deve ser descontinuado. Nem todos os pacientes com CBP se beneficiam deste medicamento.

A maneira como a rifampicina funciona é mal compreendida. Pode induzir vias bioquímicas nos hepatócitos que teoricamente podem alterar o ambiente de ácidos biliares dentro dessas células. Os efeitos colaterais da rifampicina incluem elevação da bilirrubina, urina escura, hepatite (mais raramente), redução do número de plaquetas no sangue (pequenos elementos que ajudam a parar o sangramento de uma superfície cortada) e danos nos rins.

Antagônicos opióides para coceira

O fato de alguns pacientes que recebem narcóticos opiáceos (como a morfina) desenvolverem coceira levou à hipótese de que a coceira na colestase pode ser causada por opiáceos naturais do corpo, chamados endorfinas. Para testar essa hipótese, pacientes com CBP que apresentavam prurido foram tratados com o medicamento oral nalmefeno, um antagonista (age contra ou bloqueia a ação) dos opiáceos. A coceira melhorou ao longo de um período de 9 meses. Alguns pacientes tratados com o antagonista de opiáceos, no entanto, desenvolveram sintomas muito desagradáveis ​​de abstinência de opiáceos quando suas endorfinas naturais foram inibidas. Portanto, este medicamento não é apropriado para uso prolongado em CBP. Um estudo controlado comparando um antagonista de opiáceos intravenoso chamado naloxona (Narcan) com fluidos intravenosos inativos mostrou que a naloxona melhorou a coceira em pacientes com CBP. Como deve ser administrado por via intravenosa, a naloxona também é inadequada para uso prolongado.

Recentemente, o antagonista opiáceo oral, naltrexona (Revia), foi testado em um pequeno estudo randomizado e controlado em pacientes com PBC com coceira. Melhorou a coceira em 50% dos pacientes e não causou sintomas de abstinência de opiáceos. A naltrexona também melhorou os sintomas de fadiga e depressão, possivelmente restaurando a capacidade de dormir à noite, quando a coceira é mais intensa. No entanto, estudos futuros são necessários para avaliar sua segurança, por quanto tempo pode ser administrado e se os pacientes acabarão por não responder (refratários) aos seus efeitos.

Hemoperfusão de carvão para coceira

Em estudos não controlados, pacientes com CBP que apresentavam coceira intensa foram submetidos a um procedimento chamado plasmaférese. (Estudos não controlados são estudos em que o tratamento não é comparado com outros tratamentos ou placebos.) Neste procedimento, o sangue é removido do corpo e a fase fluida (chamada plasma) do sangue é separada das células sanguíneas e plaquetas. O plasma é então percolado através de uma coluna contendo carvão ativado. Finalmente, o plasma é remisturado com as células sanguíneas e devolvido por via intravenosa ao paciente. A ideia é que o carvão retire algum composto ou compostos (ainda desconhecidos) do plasma que causaram a coceira. Curiosamente, muitos pacientes tiveram alívio da coceira por períodos que variam de dias a meses. No entanto, não foram realizados ensaios controlados (comparados com outros tratamentos ou placebos). Assim, este procedimento ainda é considerado experimental e não é frequentemente utilizado.

Medicamentos para osteoporose

Ainda não está claro se as terapias geralmente recomendadas para a osteoporose podem tratar ou prevenir satisfatoriamente a osteoporose em pacientes com CBP. No entanto, faz sentido fornecer cálcio e vitamina D adequados na dieta. A vitamina D é necessária para a absorção de cálcio do intestino. Quantidades adequadas de cálcio podem ser ingeridas comendo produtos lácteos, como leite ou iogurte, ou complementando a dieta com 1.000 a 1.500 mg de carbonato de cálcio. O carbonato de cálcio, preparado a partir de conchas de ostras em pó, pode ser adquirido no balcão. Normalmente, a vitamina D extra contida em um multivitamínico diário é suficiente para satisfazer a necessidade diária. A exposição da pele à luz solar também aumenta a produção de vitamina D no organismo.

Para mulheres na pós-menopausa com CBP, a terapia de reposição hormonal com estrogênio pode diminuir o risco de osteoporose. O estrogênio, disponível na forma oral ou como um adesivo que permite a absorção do estrogênio pela pele, é seguro para mulheres com CBP. Lembre-se, no entanto, que há controvérsias sobre o uso da terapia de reposição de estrogênio em mulheres na pós-menopausa que tiveram câncer de mama, devido ao possível risco de recorrência do câncer. Há também preocupação com o uso prolongado de estrogênios com progesterona no aumento do risco de doenças coronarianas, derrames e embolia pulmonar em mulheres saudáveis ​​na menopausa. Portanto, o uso ou não de estrogênio deve ser individualizado após consulta ao médico. Outra alternativa ao estrogênio para proteger a densidade óssea em pacientes com CBP são os bisfosfonatos, que são medicamentos aprovados pela FDA para a prevenção da osteoporose. Too few studies have been performed using other drugs (for example, fluoride or calcitonin) for osteoporosis to recommend their use in PBC.

Treatment of elevated serum cholesterol and xanthomas

Elevated levels of cholesterol in the blood are common in patients with PBC, and xanthomas (fatty deposits that appear as yellowish firm nodules in the skin) occur in about 25% of those patients with elevated cholesterol. Diets with low cholesterol content do not consistently lower serum cholesterol in these patients, because production of cholesterol by the liver is stimulated in patients with PBC. Cholestyramine, the oral medication that is often used to treat itching, can, at the same time, reduce the levels of serum cholesterol to a modest degree.

Clofibrate (Atromid) should not be used for treating elevated serum cholesterol in PBC because it elevates (rather than lowers) the cholesterol levels in these patients. Moreover, this drug may worsen xanthomas and cause formation of gallstones containing cholesterol. Two studies indicate that UDCA therapy significantly reduces serum levels of cholesterol and is recommended for use in patients with xanthomas. A new class of drugs called statins inhibits formation of cholesterol and, to a lesser degree, triglycerides. The safety and effectiveness of the statins, however, have not been adequately studied in PBC. One of the common side effects of statins is liver injury. Thus, their use in a person with liver disease requires careful monitoring by a physician.

Treatment of malabsorption of fat and fat-soluble vitamins (A, D, E, and K)

Reduction of dietary fat is the treatment of choice for fat malabsorption (poor absorption of fat in the gut). The idea is that if the dietary intake of fat is decreased, more of this fat will be absorbed. The goal of the low-fat diet would be to alleviate the diarrhea caused by the fat malabsorption, while still providing enough fat for adequate nutrition. If this diet does not help, a supplement of special fats called medium-chain triglycerides (MCT) can be ingested. MCT can replace as much as 60% of the calories provided by ordinary dietary fat, which is mostly long-chain triglycerides. MCT is a special type of fat preparation that does not require bile acids for its absorption and is actually absorbed more easily than the usual dietary fat. As noted earlier, PBC patients with malabsorption of fat should also be tested for celiac sprue.

It is recommended that patients with PBC take a multivitamin supplement without minerals to increase the dietary intake of fat-soluble vitamins. If the quantities of bile acids flowing through the bile ducts to the gut are marginal, intestinal absorption of the fat-soluble vitamins may not be adequate, even with supplements. Two strategies exist for this situation. First, patients can take Liqui-E with meals. Liqui-E is an over-the-counter liquid preparation of vitamin E that also increases the absorption of other fat-soluble vitamins in the diet or in multivitamin preparations. Second, the fat-soluble vitamins A and K can be given by injection into the muscle once a month. Remember, however, that women who might become pregnant, should not receive injections of vitamin A, because it can cause birth defects.

Treatment of edema and ascites

Retention of salt and water can lead to swelling of the ankles and legs (edema) or abdomen (ascites) in patients with cirrhosis. Diuretics are medications that work in the kidneys to combat retention of fluid by eliminating salt and water into the urine. A combination of the diuretics spironolactone (Aldactone) and furosemide (Lasix) can reduce or eliminate the swelling in most people. During treatment with diuretics, it is important to monitor kidney function by measuring serum levels of blood urea nitrogen (BUN) and creatinine to determine if the doses of the diuretics are safe. Sometimes, when the diuretics do not work, a long needle is used to draw out the fluid directly from the abdomen (a procedure called paracentesis).

Treatment of bleeding from varices

If large varices (distended veins) develop in the esophagus or upper stomach or any episodes of bleeding from varices have occurred, physicians should consider specific therapy for the varices. Treatment with propranolol (Inderal), a drug in a class called beta-blockers, is effective in preventing initial bleeding or rebleeding from varices in patients with cirrhosis. This drug, however, has not been proven to prevent bleeding in patients with portal hypertension who do not have cirrhosis.

Other methods are available to prevent or treat varices. These methods include:

• Procedures done during upper endoscopy (for example band ligation of the varices)
• Other drugs, for example, octreotide (Sandostatin)
• Other non-surgical procedures (for example, a procedure called TIPS to decrease the portal pressure)
• A surgical operation to create a shunt (passage) from the high-pressure portal vein to veins with lower pressure can eliminate blood flow into the varices. It is appropriate to consider such a surgical shunt for patients with PBC and portal hypertension who do not have cirrhosis or have only early cirrhosis. The hazards of shunt surgery in these patients would be less than those in patients with advanced cirrhosis.

Treatment of hepatic encephalopathy

PBC patients with an abnormal sleep cycle, impaired thinking, odd behavior, or other signs of hepatic encephalopathy usually should be treated with a low protein diet and oral lactulose. Dietary protein is restricted because it is a source of the toxic compounds present in hepatic encephalopathy. The lactulose, which is a liquid medication, traps the toxic compounds in the colon. Consequently, they cannot be absorbed into the bloodstream and cause the symptoms of encephalopathy. To be sure that adequate lactulose is present in the colon at all times, the patient should adjust the dose to produce 2 to 3 semiformed bowel movements a day. If symptoms of encephalopathy persist, the oral antibiotics, such as rifaximin, can be added to the treatment regimen.

Treatment of enlarged spleen

The blood filtration function of an enlarged spleen usually results in only mild reductions of red blood cells (anemia), white blood cells (leukopenia) and platelets (thrombocytopenia) that do not require treatment. Severe anemia, however, may require blood transfusions or treatment with erythropoietin or epoetin alfa (Epogen, Procrit), a hormone that stimulates production of red blood cells. If the numbers of white blood cells are severely reduced, another hormonal drug, called granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF) is available to increase the white blood cells. An example of an available G-CSF drug is filgrastim (Neupogen).

No FDA-approved medication is available yet to increase the number of platelets. As a necessary precaution, patients with low platelets should not use aspirin or other non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDS) since these drugs can hinder the function of platelets. If a low number of platelets is associated with significant bleeding, transfusions of platelets usually should be given. Surgical removal of the spleen (called splenectomy) should be avoided, if possible, because of the risk of excessive bleeding during the operation and the risk of anesthesia in advanced liver disease.

Treatment of Sicca syndrome

Dry eyes: For chronically dry eyes, use artificial tears containing methylcellulose without preservatives. These artificial tears can prevent the complications of dry eyes, such as ulcers of the cornea.

Dry mouth: Patients with dry mouth have a reduced amount of watery saliva but maintain production of thick saliva. Chewing gum or sucking on a small object can stimulate more watery saliva. Others may need to moisten the mouth with fluids. It is imperative that all patients with dry mouth take adequate amounts of fluids to help with swallowing during meals or when taking oral medications. It is also recommended that these patients have frequent dental appointments to check for cavities.

Dry vagina: Lubricating jelly is suggested to prevent painful sexual intercourse. If a woman is postmenopausal, estrogen creams are also recommended to improve the function of the cells lining the vagina.

Treatment of Raynaud's phenomenon

PBC patients with Raynaud's phenomenon should restrict exposure to the cold. They can wear warm clothing, gloves, and shoes when they must be in cold environments. Some patients find that using gloves also helps avoid problems when they handle ice-cold articles, for example frozen food packages and cold cans of soda. All patients with Raynaud's phenomenon should stop smoking cigarettes because smoking causes reduced blood flow in the blood vessels of the hands and feet. Drugs called calcium channel blockers help the symptoms in the hands and feet of some patients. At the same time, unfortunately, however, these drugs may worsen swallowing difficulties associated with scleroderma.

Treatment of scleroderma

Skin tightening, calcification, or telangiectasia: There is no known therapy to prevent or reverse skin tightening, calcium deposits, or telangiectasias in patients with scleroderma.

Swallowing problems and heartburn: As previously mentioned, patients with scleroderma may experience heartburn or difficulty swallowing. It is recommended that patients with these symptoms or other evidence of scleroderma or the CREST syndrome:

• Take drugs called proton pump inhibitors (PPIs) to reduce stomach acid.
• Avoid eating or drinking within 2 hours of lying down or going to bed.
• Elevate the head of the bed about 6 to 8 inches. This gentle slope helps prevent stomach acid from flowing up into the esophagus.
• Consult a gastroenterologist (a specialist in diseases of the esophagus and stomach) to undergo an upper endoscopy to assess the interior of esophagus and stomach.

Treatment of gallstones

Cholesterol gallstones may be prevented by the UDCA used for the long-term treatment of the PBC itself. (UDCA taken orally can actually dissolve cholesterol gallstones in a minority of patients.) No treatment is necessary for patients who have gallstones that are not causing symptoms. These patients should usually just be observed because they will probably never develop symptoms from their gallstones.

An operation (cholecystectomy) to remove the gallbladder and its gallstones should be considered if the gallstones have been causing symptoms. These symptoms ordinarily are bouts of rather characteristic abdominal pain. This surgery usually should not be done, however, if a patient has advanced cirrhosis because of the increased risk of complications from both the surgery and the PBC. In this situation, less risky procedures can be considered or, if the gallstones are the cholesterol type, UDCA (if not already being used to treat the PBC) can be given reasonably safely to try to dissolve the gallstones.

Which specialties of doctors treat PBC?

Most often, people will contact their primary care health-care professional with questions about the color of their stool. These includes health-care professionals who care for infants and children and adults. Dependendo da causa da mudança de cor das fezes, alguns especialistas podem precisar ser envolvidos. For example, for red or black stool due to bleeding, a gastroenterologist may be needed to perform endoscopy, to look for a bleeding source in the stomach or intestine. Patients with PBC are generally treated by gastroenterologists and/or hepatologists. Development of complications may require the need for other specialists. For example, an endocrinologist may be needed for the treatment of metabolic bone disease (osteoporosis). Patients who develop hepatocellular carcinoma may need the help of several specialists including an oncologist, interventional radiologist, and a liver surgeon. Patients with advanced liver disease including cirrhosis of the liver should be referred to a transplant center as they may need a liver transplant at some stage in the future.

What is the role of liver transplantation in PBC?

Liver transplantation is a life-saving operation for those patients with PBC who are at risk of premature death due to liver failure or the complications of cirrhosis and portal hypertension. The Mayo Risk Score provides an accurate estimate of the future outcome (prognosis) for patients, regardless of whether they are being treated with ursodeoxycholic acid. The United Network for Organ Sharing (UNOS) permits patients with PBC to be listed for a liver transplant once their estimated survival with PBC for an additional year is 95% or less. It is recommended that physicians calculate the Mayo Risk Score at least yearly in all patients with PBC who have cirrhosis.

Most PBC candidates for transplantation have advanced cirrhosis with decompensated liver disease, which also is referred to as liver failure. Decompensated liver disease means that the patients have low levels of serum albumin and blood clotting factors made in the liver and complications of portal venous hypertension such as ascites, variceal bleeding, encephalopathy, or hypersplenism. Patients are classified as having decompensated cirrhosis whether or not the complications respond to medical therapy.

Rarely, before advanced cirrhosis develops, transplantation of the liver is warranted in a few clinically disastrous situations in PBC. Examples of such situations include recurrent fractures due to advanced osteoporosis or severe, debilitating itching unrelieved by any medical therapy, and even more rarely the hepatopulmonary syndrome (breathing difficulty in advanced cirrhosis). The regional review committees of UNOS accept applications for transplantation in these special circumstances and decide on a patient-by-patient basis if liver transplantation is indicated.

The outcome of liver transplantation in PBC is excellent. The survival of patients two or more years after transplantation is generally 80%. This impressive survival rate is greater than the survival of patients transplanted for most other types of liver diseases. The titers of AMA fall following successful liver transplantation, but they do not usually disappear. A minority of patients, however, develops recurrent PBC in the transplanted liver. Studies are being performed to see if reducing the maintenance doses of immunosuppressive drugs more slowly after transplantation can prevent recurrence of PBC. Once recurrent PBC is diagnosed, ursodeoxycholic acid therapy is started to retard progression. Patients with recurrent PBC rarely will need a second liver transplant.

What is the future for PBC?

The goal of ongoing and future research in PBC is to better understand the processes (mechanisms) that initiate and perpetuate the inflammation that destroys first the small caliber bile ducts and later the hepatocytes. Logically, a more complete understanding of these mechanisms will reveal new strategies for therapy, designed to block specific crucial steps in the progression of disease.

PBC is such a slowly progressive disease that it is often initially diagnosed after the development of cirrhosis. Future therapies will probably include strategies that differ for patients with early disease compared to those with advanced disease. Presumably, patients with early phases of PBC would benefit more from therapies that block immunologic mechanisms of bile duct destruction than would patients whose bile ducts have already been destroyed. Conversely, patients whose bile ducts have already been destroyed may benefit more from therapies that prevent the formation of scar tissue and the toxic consequences of cholestasis.

The key to success is support of both basic science and clinical research in PBC, which have not been adequately funded in the past. Several promising research strategies are being pursued to reveal the mechanisms involved in developing PBC. For example, studies are in progress to evaluate the genetic (hereditary) characteristics of patients with PBC who have close relatives with the disease. By studying all of these patients with PBC and comparing them with other family members without PBC, it may be possible to better understand the predispositions to this disease. In addition, a large-scale study is underway in the United States that will compare PBC patients with healthy people of the same age and gender. The points of comparison will include their life experiences, habits, diet, medical and surgical histories, childbearing history, and exposures to environmental toxins and medications. This study likewise should provide important clues regarding predispositions to PBC.

Studies also are in progress to see if PBC may be initiated (triggered) by an infection with either bacteria or viruses. For example, studies are ongoing to confirm or disprove the notion that proteins of infectious organisms stimulate AMA autoantibodies (and the autoantibodies just happen to react to antigens present in the mitochondria). Other studies are dissecting the mechanisms involved in the lymphocyte migration toward small bile ducts and the lymphocyte killing of bile duct epithelial cells. These studies involve not only patients with PBC, but also several animal models in which T-lymphocytes destroy small bile ducts in an identical manner to that seen in PBC. These studies ultimately should identify new ways to treat PBC by, for example, blocking the killing of bile ducts by T-lymphocytes.

Finally, the issue of scar tissue formation in PBC and other diseases associated with cholestasis is now being researched in the hope of finding a way to prevent the development of cirrhosis. If cirrhosis can be prevented, even if ongoing inflammation of the liver continues, many patients might not develop the complications of portal venous hypertension and the progression to liver failure.

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