Estudo descobre por que a obesidade tanto estimula o crescimento do câncer quanto ajuda a imunoterapia para matar tumores

Um novo estudo inovador realizado por pesquisadores da UC Davis descobriu por que a obesidade tanto estimula o crescimento do câncer quanto permite que novas imunoterapias de sucesso funcionem melhor contra os mesmos tumores.

As descobertas paradoxais, publicado hoje em Nature Medicine , dar aos médicos do câncer novas informações importantes ao escolher medicamentos e outros tratamentos para pacientes com câncer.

"É contra-intuitivo porque até este ponto todos os nossos estudos mostraram que a obesidade resultou em mais toxicidades associadas aos tratamentos de imunoterapia, "disse William Murphy, co-último autor do estudo e vice-presidente de pesquisa do Departamento de Dermatologia da UC Davis. "Isso é uma virada de jogo porque quando personalizamos a medicina e olhamos para o índice de massa corporal, em algumas situações pode ser ruim, e em algumas situações pode ser útil. "

Obesidade, que está atingindo níveis pandêmicos e um importante fator de risco para muitos tipos de câncer, também é conhecido por acelerar o crescimento do câncer, promovem a recorrência do câncer e pioram as chances de sobrevivência. A obesidade também está associada ao comprometimento do sistema imunológico. Estudos anteriores sobre o uso de imunoterapias imunoestimulantes demonstraram que em modelos animais obesos e em humanos, essas drogas estimulam excessivamente o sistema imunológico e causam efeitos colaterais graves.

A pesquisa, que envolveu estudos usando modelos animais e pacientes humanos, analisaram o efeito de uma classe diferente de imunoterapias denominadas inibidores de checkpoint. Essas drogas funcionam bloqueando vias chamadas de pontos de controle imunológico que os cânceres usam para escapar do sistema imunológico. Eles incluem drogas como Keytruda (pembrolizumab), que melhoraram dramaticamente a sobrevida em muitos pacientes com câncer de pulmão e melanoma. No estudo atual, os inibidores de checkpoint tiveram um efeito diferente de outras imunoterapias, e de fato, resultou em melhor sobrevivência para aqueles que são obesos do que para aqueles que não são.

Por que isso acontece, eles descobriram, está relacionado tanto ao efeito que a obesidade tem sobre o sistema imunológico quanto à maneira como os inibidores de checkpoint fazem seu trabalho.

Os cânceres podem causar aumento da expressão de proteínas de checkpoint que mantêm as células T sob controle, impedindo-os de atacar as células cancerosas. Os inibidores de checkpoint bloqueiam essas proteínas, na verdade, liberando os freios do sistema imunológico para que as células T possam ir atrás das células cancerosas.

A equipe de pesquisa descobriu que, como a obesidade também causa supressão do sistema imunológico e aumento da expressão de proteínas de checkpoint, a ação dos inibidores de checkpoint é potencializada em modelos animais e humanos obesos.

Eles primeiro estudaram as diferenças na função das células T em camundongos obesos e não obesos e descobriram que a função das células T estava diminuída e a expressão da proteína PD-1 nas células T era maior do que nos camundongos controle não obesos . Eles observaram um padrão muito semelhante quando os mesmos estudos foram realizados em macacos e em voluntários humanos.

Estudos adicionais também descobriram que os tumores cresceram mais agressivamente em ratos obesos, independentemente do tipo de tumor.

"Em animais obesos, o câncer cresce mais rápido porque há mais nutrientes para os tumores e porque o sistema imunológico está mais suprimido, "disse Murphy.

Detalhando, Murphy e seus colegas também descobriram que a disfunção das células T foi impulsionada em parte pela leptina, um hormônio regulador de peso produzido pelas células de gordura do corpo. A pesquisa mostrou que o aumento dos níveis de leptina em ratos obesos e humanos também se correlacionou com o aumento da expressão da proteína PD-1 checkpoint.

Quando camundongos obesos com tumores receberam inibidores de checkpoint projetados para bloquear a ação de PD-1, eles sobreviveram significativamente mais do que os ratos de controle não obesos no estudo. Um estudo envolvendo 251 pacientes com melanoma que foram tratados com inibidores de checkpoint também encontrou melhorias marcantes nos resultados clínicos de pacientes obesos que não foram observados em pacientes não obesos.

"No geral, essas descobertas sugerem que a obesidade pode ser um biomarcador muito importante para a resposta à imunoterapia com inibidor de checkpoint, "disse Arta Monjazeb, professor associado do Departamento de Oncologia da Radiação da UC Davis e co-último autor do estudo. "Não estamos defendendo a obesidade como uma forma de melhorar o prognóstico para pacientes com câncer. Mas a obesidade parece induzir a supressão imunológica e acelerar o crescimento do tumor por meio de mecanismos que podem ser revertidos com sucesso pela imunoterapia com inibidor de checkpoint."

Murphy alertou que, embora as descobertas sejam um passo importante para um melhor direcionamento das imunoterapias, há muitos outros fatores que provavelmente influenciam a eficácia de um determinado medicamento para um determinado paciente. Isso pode incluir gênero, o tipo de dieta consumida, seu microbioma individual e o momento de seu tratamento.

"Muitos dados foram acumulados sobre a compreensão de como os fatores no tumor podem afetar a resposta à imunoterapia, "disse ele." Agora estamos abrindo a porta para a compreensão de como fatores intrínsecos, como a idade, sexo, dieta e obesidade também podem afetar o sistema imunológico e a resposta à imunoterapia. "

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