Los hallazgos paradójicos, publicado hoy en Medicina de la naturaleza , Brindar a los médicos oncológicos información nueva e importante a la hora de elegir medicamentos y otros tratamientos para los pacientes con cáncer.
"Es contrario a la intuición porque hasta este punto todos nuestros estudios mostraron que la obesidad resultó en más toxicidades asociadas con los tratamientos de inmunoterapia, "dijo William Murphy, co-último autor del estudio y vicepresidente de investigación en el Departamento de Dermatología de UC Davis. "Esto cambia las reglas del juego porque cuando personalizamos la medicina y observamos el índice de masa corporal, en algunas situaciones puede ser malo, y en algunas situaciones puede resultar útil ".
Obesidad, que está alcanzando niveles pandémicos y un factor de riesgo importante para muchos tipos de cáncer, también se sabe que acelera el crecimiento del cáncer, promover la recurrencia del cáncer y empeorar las posibilidades de supervivencia. La obesidad también está asociada con el deterioro del sistema inmunológico. Estudios previos del uso de inmunoterapias inmunoestimuladoras han demostrado que en modelos animales obesos y en humanos, estos medicamentos sobreestimulan el sistema inmunológico y causan efectos secundarios graves.
La investigación, que involucró estudios utilizando modelos animales y pacientes humanos, analizaron el efecto de una clase diferente de inmunoterapias llamadas inhibidores de puntos de control. Estos medicamentos actúan bloqueando vías llamadas puntos de control inmunológico que los cánceres utilizan para escapar del sistema inmunológico. Incluyen medicamentos como Keytruda (pembrolizumab), que han mejorado drásticamente la supervivencia en muchos pacientes con cáncer de pulmón y melanoma. En el estudio actual, los inhibidores de los puntos de control tuvieron un efecto diferente al de otras inmunoterapias, y de hecho, resultó en una mejor supervivencia en los que son obesos que en los que no lo son.
¿Por qué sucede esto? ellos descubrieron, se relaciona tanto con el efecto que la obesidad tiene sobre el sistema inmunológico como con la forma en que los inhibidores de los puntos de control hacen su trabajo.
Los cánceres pueden causar una mayor expresión de las proteínas de los puntos de control que mantienen a las células T bajo control, evitando que ataquen las células cancerosas. Los inhibidores de puntos de control bloquean esas proteínas, en efecto, libera los frenos del sistema inmunológico para que las células T puedan ir tras las células cancerosas.
El equipo de investigación descubrió que debido a que la obesidad también causa la supresión del sistema inmunológico y una mayor expresión de las proteínas de los puntos de control, la acción de los inhibidores de los puntos de control aumenta en modelos animales y humanos obesos.
Primero estudiaron las diferencias en la función de las células T en ratones obesos y no obesos y encontraron que la función de las células T estaba disminuida y la expresión de la proteína PD-1 en las células T era más alta que en los ratones de control no obesos. . Vieron un patrón muy similar cuando se realizaron los mismos estudios tanto en monos macacos como en voluntarios humanos.
Estudios adicionales también encontraron que los tumores crecían más agresivamente en ratones obesos, independientemente del tipo de tumor.
"En los animales obesos, el cáncer crece más rápido porque hay más nutrientes para los tumores y porque el sistema inmunológico está más suprimido, "dijo Murphy.
Profundizando Murphy y sus colegas también encontraron que la disfunción de las células T fue impulsada en parte por la leptina, una hormona reguladora del peso producida por las células grasas del cuerpo. La investigación mostró que el aumento de los niveles de leptina en ratones y seres humanos obesos también se correlacionó con una mayor expresión de la proteína del punto de control PD-1.
Cuando a ratones obesos con tumores se les administraron inhibidores de puntos de control diseñados para bloquear la acción de PD-1, sobrevivieron significativamente más tiempo que los ratones de control no obesos del estudio. Un estudio en el que participaron 251 pacientes con melanoma que fueron tratados con inhibidores de puntos de control también encontró mejoras notables en los resultados clínicos de los pacientes obesos que no se observaron en los pacientes no obesos.
"En general, estos hallazgos sugieren que la obesidad puede ser un biomarcador muy importante para la respuesta a la inmunoterapia con inhibidores de puntos de control, "dijo Arta Monjazeb, profesor asociado en el Departamento de Oncología Radioterápica de UC Davis y último coautor del estudio. "No estamos abogando por que la obesidad mejore el pronóstico de los pacientes con cáncer. Pero la obesidad parece inducir la supresión inmunológica y el crecimiento tumoral acelerado a través de mecanismos que pueden revertirse con éxito mediante la inmunoterapia con inhibidores de puntos de control".
Murphy advirtió que, si bien los hallazgos son un paso importante para dirigir mejor las inmunoterapias, Hay muchos otros factores que probablemente influyen en la eficacia de un determinado medicamento para un paciente determinado. Esos pueden incluir género, el tipo de dieta consumida, su microbioma individual y el momento de su tratamiento.
"Se han acumulado tantos datos para comprender cómo los factores del tumor pueden afectar la respuesta a la inmunoterapia, ", dijo." Ahora estamos abriendo la puerta para comprender cómo factores intrínsecos como la edad, sexo, la dieta y la obesidad también pueden afectar el sistema inmunológico y la respuesta a la inmunoterapia ".
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