Die paradoxen Erkenntnisse, heute veröffentlicht in Naturmedizin , geben Krebsärzten wichtige neue Informationen bei der Auswahl von Medikamenten und anderen Behandlungen für Krebspatienten.
„Es ist kontraintuitiv, denn bis zu diesem Zeitpunkt haben alle unsere Studien gezeigt, dass Fettleibigkeit zu mehr Toxizitäten im Zusammenhang mit Immuntherapie-Behandlungen führte. “ sagte William Murphy, Co-Letztautor der Studie und stellvertretender Lehrstuhl für Forschung an der UC Davis Department of Dermatology. „Dies ist bahnbrechend, denn wenn wir die Medizin personalisieren und den Body-Mass-Index betrachten, In manchen Situationen kann es schlimm sein, und in manchen Situationen kann es hilfreich sein."
Fettleibigkeit, das Pandemieniveau erreicht und ein wichtiger Risikofaktor für viele Krebsarten ist, ist auch dafür bekannt, das Krebswachstum zu beschleunigen, Krebsrezidive fördern und die Überlebenschancen verschlechtern. Fettleibigkeit ist auch mit einer Beeinträchtigung des Immunsystems verbunden. Frühere Studien zum Einsatz immunstimulierender Immuntherapien haben gezeigt, dass in adipösen Tiermodellen und beim Menschen diese Medikamente überstimulieren das Immunsystem und verursachen schwere Nebenwirkungen.
Die Forschung, die Studien mit Tiermodellen und menschlichen Patienten umfassten, analysierten die Wirkung einer anderen Klasse von Immuntherapien, den sogenannten Checkpoint-Inhibitoren. Diese Medikamente wirken, indem sie Wege blockieren, die als Immun-Checkpoints bezeichnet werden und die Krebs verwenden, um dem Immunsystem zu entkommen. Dazu gehören Medikamente wie Keytruda (Pembrolizumab), die das Überleben vieler Lungenkrebs- und Melanompatienten dramatisch verbessert haben. In der aktuellen Studie wirkten Checkpoint-Inhibitoren anders als andere Immuntherapien, Und tatsächlich, führte zu einem besseren Überleben bei denjenigen, die fettleibig sind, als bei denen, die es nicht sind.
Warum das passiert, Sie entdeckten, bezieht sich sowohl auf die Wirkung von Fettleibigkeit auf das Immunsystem als auch auf die Art und Weise, wie Checkpoint-Inhibitoren ihre Arbeit verrichten.
Krebs kann eine erhöhte Expression von Checkpoint-Proteinen verursachen, die T-Zellen in Schach halten. verhindern, dass sie Krebszellen angreifen. Checkpoint-Inhibitoren blockieren diese Proteine, Tatsächlich werden die Bremsen des Immunsystems gelöst, damit die T-Zellen Krebszellen bekämpfen können.
Das Forscherteam stellte fest, dass Fettleibigkeit auch eine Unterdrückung des Immunsystems und eine erhöhte Expression von Checkpoint-Proteinen verursacht. die Wirkung von Checkpoint-Inhibitoren wird in Tiermodellen und Menschen mit Fettleibigkeit verstärkt.
Sie untersuchten zunächst die Unterschiede in der T-Zell-Funktion bei fettleibigen und nicht fettleibigen Mäusen und fanden heraus, dass die T-Zell-Funktion vermindert war und die Expression des PD-1-Proteins auf den T-Zellen höher war als bei den nicht fettleibigen Kontrollmäusen . Sie sahen ein sehr ähnliches Muster, als dieselben Studien sowohl bei Makaken als auch bei menschlichen Freiwilligen durchgeführt wurden.
Weitere Studien fanden auch heraus, dass Tumore bei fettleibigen Mäusen aggressiver wuchsen. unabhängig vom Tumortyp.
„Bei übergewichtigen Tieren wächst Krebs schneller, weil es mehr Nährstoffe für Tumore gibt und weil das Immunsystem stärker unterdrückt ist. “ sagte Murphy.
Aufbohren, Murphy und seine Kollegen fanden auch heraus, dass die T-Zell-Dysfunktion teilweise durch Leptin verursacht wurde. ein gewichtsregulierendes Hormon, das von den Fettzellen des Körpers produziert wird. Die Forschung zeigte, dass erhöhte Leptinspiegel bei übergewichtigen Mäusen und Menschen auch mit einer erhöhten Expression des PD-1-Checkpoint-Proteins korrelierten.
Wenn fettleibige Mäuse mit Tumoren Checkpoint-Inhibitoren erhielten, die die Wirkung von PD-1 blockieren sollten, sie überlebten signifikant länger als die nicht adipösen Kontrollmäuse in der Studie. Eine Studie mit 251 Melanompatienten, die mit Checkpoint-Inhibitoren behandelt wurden, fand auch deutliche Verbesserungen der klinischen Ergebnisse bei adipösen Patienten, die bei nicht adipösen Patienten nicht beobachtet wurden.
„Insgesamt legen diese Ergebnisse nahe, dass Fettleibigkeit ein sehr wichtiger Biomarker für das Ansprechen auf eine Checkpoint-Inhibitor-Immuntherapie sein könnte. “ sagte Arta Monjazeb, außerordentlicher Professor am Department of Radiation Oncology der UC Davis und Co-Letztautor der Studie. "Wir plädieren nicht dafür, dass Fettleibigkeit die Prognose von Krebspatienten verbessert. Aber Fettleibigkeit scheint eine Immunsuppression und ein beschleunigtes Tumorwachstum durch Mechanismen zu induzieren, die durch eine Checkpoint-Inhibitor-Immuntherapie erfolgreich rückgängig gemacht werden können."
Murphy warnte, dass die Ergebnisse zwar ein wichtiger Schritt sind, um Immuntherapien gezielter einzusetzen, Es gibt viele andere Faktoren, die wahrscheinlich beeinflussen, wie wirksam ein bestimmtes Medikament bei einem bestimmten Patienten ist. Diese können Geschlecht, die Art der konsumierten Ernährung, ihr individuelles Mikrobiom und den Zeitpunkt ihrer Behandlung.
"Es wurden so viele Daten gesammelt, um zu verstehen, wie Faktoren im Tumor das Ansprechen auf eine Immuntherapie beeinflussen können. " sagte er. "Wir öffnen jetzt die Tür, um zu verstehen, wie intrinsische Faktoren wie Alter, Sex, Ernährung und Fettleibigkeit können auch das Immunsystem und das Ansprechen auf eine Immuntherapie beeinflussen."
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