Genetische variatie in CYP3A4 en CYP3A5in primaire lever-, maag- en darmkanker patients

genetische variatie in CYP3A4 Kopen en CYP3A5
bij primaire lever-, maag- en darmkanker patiënten
Abstracte achtergrond
-Drug metaboliserende enzymen spelen een rol in de chemische carcinogenese door middel van enzymatische activering van procarcinogens biologisch reactieve metabolieten. De rol van polymorfismen van verschillende cytochroom P450-enzymen in de spijsvertering kankerrisico is uitgebreid onderzocht. Echter, de geneesmiddel-metaboliserende enzymen in de bredere substraatspecificiteit, CYP3A4 en CYP3A5 niet zijn dusver onderzocht. Deze studie is bedoeld om associaties tussen gemeenschappelijke CYP3A4 en CYP3A5 polymorfismen en de spijsvertering risico op kanker te onderzoeken.
Methoden
CYP3A4 en CYP3A5 genotypen werden bepaald in 574 personen, waaronder 178 patiënten met primaire leverkanker, 82 patiënten met maagkanker, 151 patiënten met . colorectale kanker en 163 gezonde individuen
Resultaten
De variante allel frequenties voor patiënten met leverkanker, maagkanker, darmkanker en gezonde controles, waren respectievelijk: CYP3A4 * 1B
, 4,8% (95% CI 2,6-7,0), 3,7% (0,8-6,6) 4,3% (2,0-6,6) en 4,3% (2,1-6,5); CYP3A5 * 3
, 91,8% (93,0-97,4), 95,7% (92,6-98,8), 91,7% (88,6-94,8) en 90,8% (87,7-93,9). De associatie tussen CYP3A4 * 1B Kopen en CYP3A5 * 3
variant allelen verschilde niet significant onder patiënten en controles. Geen verschillen in genotypes, allel frequenties, of vereniging tussen variante allelen werden waargenomen met betrekking tot geslacht, leeftijd bij diagnose, tumor site of podium.
Conclusie
Common polymorfismen op CYP3A4 Kopen en CYP3A5
genen doen het risico op het ontwikkelen van kanker spijsvertering in West-Europa niet wijzigen. achtergrond
de identificatie van laag penetrante genen in staat zijn om het risico op het ontwikkelen van kanker te vergroten kan een belangrijk instrument voor de identificatie van personen met erfelijke gewijzigde gevoeligheid vormen. In dit verband heeft de rol van geneesmiddel metaboliserende enzymen in kankerrisico het voorwerp van verscheidene honderden studies de laatste tien jaar [1] zijn. De voornaamste hypothese ten grondslag het verband tussen geneesmiddel metaboliserende enzymen en chemische carcinogenese is gebaseerd op de enzymatische activering van procarcinogens biologisch reactieve metabolieten. Deze reactieve metabolieten zouden interageren met DNA, waardoor veranderde genexpressie of functie veroorzaken en uiteindelijk carcinogenese. De primaire metabolisme van xenobiotische verschillende carcinogenen wordt voornamelijk gemedieerd door cytochroom P450 (CYP) enzymen behoren tot de CYP 1, 2 of 3 families, die samen 25 verschillende iso-enzymen omvatten. Onder hen, de meest relevante zijn CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, CYP2E1, CYP3A4 en CYP3A5 [2-4]. De meeste van deze enzymen polymorf, gemuteerde allelen veroorzaken afgeschaft, verminderde of veranderde enzymactiviteit. Tot op heden zijn verschillende onderzoeken gericht op de rol van polymorfismen of enzymactiviteiten van CYP1A1 [5-11], CYP1A2 [7, 12-14], CYP1B1 [7, 15] en CYP2E1 [6, 16-19] in digestieve het risico op kanker. Toch is de impact op het risico op kanker van polymorfismen van de CYP-enzymen met de bredere substraatspecificiteit, namelijk CYP3A4 en CYP3A5, is nog niet in detail geanalyseerd tot nu toe.
CYP3A4 en CYP3A5 enzymen zijn de belangrijkste enzymen voor het metabolisme bij volwassenen [ ,,,0],20], beide enzymen die samen ongeveer 30% van de totale CYP-enzymen tot expressie gebracht in de humane lever [21]. Daar geen individuele kwantificering van CYP3A4 en CYP3A5 in vivo
momenteel wegens een brede substraatspecificiteit hebben, wordt de gekoppelde enzymactiviteiten aangeduid als CYP3A [22]. Zowel CYP3A4 en CYP3A5 tot expressie in lever, maag, colorectale epitheel en in colorectale kanker weefsel [23-26], hoewel grote interindividuele verschillen in de expressie van beide enzymen [27-29]. Naast een lokaal effect van de enzymactiviteiten in het metabolisme van carcinogenen, CYP3A4 /5-afhankelijke metabolisme in de proximale darm zal waarschijnlijk luminale of vasculaire afgifte van kankerverwekkende moleculen aan de lever of de dikke darm beïnvloeden.
Deze feiten geven een plausibele hypothese voor orgel-specifieke dieet procarcinogen activering en daarom spijsvertering risico op kanker. De hypothese dat de huidige studie rechtvaardigen berust in het feit dat CYP3A4 en CYP3A5 enzymactiviteiten betrokken zijn bij de activatie van verschillende procarcinogens, waaronder aflatoxine B1 stergmatocystin, voedsel afkomstige heterocyclische aminen, alfa-hydroxytamoxifen en N'-nitrosonornicotine en dat beide enzymen tot expressie op een hoog niveau in het spijsverteringskanaal [27, 30-36]. Zo kan men de hypothese dat genetische verschillen veroorzaken van variabiliteit in de verordening, expressie of activiteit van CYP3A enzymen zou zijn relevante factoren modificeren van kanker gevoeligheid voor of klinische uitkomst. Deze allel-ziekte verenigingen hebben reeds aangetoond voor CYP3A-gen polymorfismen en prostaat-, borst- en longkanker [37-43], zij het met controversiële resultaten. Hoewel CYP3A4 en CYP3A5 een relevante biologische rol spelen in de lever en in darmepitheel, hebben geen studies gericht of polymorfisme van deze enzymen zijn aan spijsvertering risico op kanker, waarschijnlijk omdat variante allelen voor de overeenkomstige genen zijn onlangs beschreven. In dit verband nieuwe bevindingen blijkt dat CYP3A5
genotypen leidt tot hoge enzymactiviteit worden gerelateerd aan slokdarmkanker [44]. Door een samenspel van CYP3A4 en CYP3A5

gen polymorfismen en de kans op grote digestieve kankers zoals lever, maag en colorectale kanker wordt weinig. Dit onderzoek heeft tot doel een dergelijke interactie te analyseren.
Methodes Ondernemingen De onderzoeksgroep bestond uit 411 niet-verwante patiënten met spijsvertering kankers, waaronder 178 patiënten met primaire leverkanker, 82 patiënten met maagkanker en 151 patiënten met colorectale kanker, en 163 gezonde onderwerpen. Tabel I geeft een samenvatting van de studiegroepen opgenomen in de studie. Alle deelnemers waren wit Spaanse individuen, die in dezelfde gebieden als de patiënten (Madrid en de omliggende gebieden) en werden opgenomen in de studie na het geven van geïnformeerde schriftelijke toestemming. Alle gediagnosticeerd met lever, maag en colorectale kankerpatiënten de samenwerkende diensten van de geselecteerde ziekenhuizen aanwezig waren in de studie. De diagnose was gebaseerd op histologie analyses van endoscopische biopsieën en /of chirurgische resectie exemplaren. Gegevens over bekende eerdere spijsverteringsaandoeningen, alcohol en tabaksgebruik, serumtesten voor hepatitis B en C virus en andere ziekten verzameld. Zware drinkers werden gedefinieerd als mensen het drinken van meer dan 50 gram alcohol per day.Table 1 Samenvatting van de studie groepen.

NO

MALES
FEMALES
gemiddelde leeftijd (SD; RANGE)
Leverkanker
178
145
33
66.1 (9,8; 20-88)
Maagkanker
82
54
28
67,7 (13,9; 31-99)
Colorectale kanker
151
82
69
66,3 (11,2; 33-89)
Gezonde proefpersonen
163
111
52
46,3 (12,7; 21-95) verhuur No: aantal proefpersonen
alle patiënten werden gevraagd deel te nemen aan de studie, en allen eens daartoe. Controlemonsters werden verkregen van medische studenten, universiteit en ziekenhuis personeel. Een medisch onderzoek is gemaakt om onderwerpen in goede gezondheid te identificeren. Meer dan 95% van het gevraagde gezonde proefpersonen ingestemd met deelname aan de studie. Het protocol werd goedgekeurd door de ethische commissie van de San Carlos University Hospital, Madrid. Een mogelijke verstorende factor in deze studie is dat binnen een studiegroep, de frequentie van individuen die een bepaalde variante allel met de leeftijd kunnen veranderen indien de aanwezigheid van dergelijke allel zal evenredig zijn met ernstige ziekten. Als een bepaald genotype een "beschermende effect" tegen een ziekte, kan het zijn dat bij populaties uit oudere proefpersonen is er een verhoogde frequentie van dergelijke beschermende genotype. Daarom opgenomen we in de controlegroep een geselecteerde subgroep van 41 gezonde personen met een leeftijd tussen 90 en 95 jaar [45]. De analyse van de CYP3A4 Kopen en CYP3A5
genotype geeft frequenties genotypen die identiek zijn aan die van jongere gezonde proefpersonen. De frequenties voor CYP3A4 * 1B Kopen en CYP3A5 * 3
allelen waren vergelijkbaar voor jongere en oudere controles (zie resultaten sectie). 4.33% en 90,7% voor de jongere controles en 4,18 en 91,2% voor oudere controles. Een andere mogelijke verstorende factor houdt verband met het feit dat controlepersonen hoog opgeleid mensen, en verschillen in levensstijl ten opzichte van kankerpatiënten te verwachten. Aangezien digestieve kanker deels gerelateerd aan dieet, kunnen deze veranderingen in levensstijl relevant zijn. Er moet echter worden opgemerkt dat de patiënten en controles werden geïnterviewd om dat dieet te verzekeren en lifestyle doen geen verschillen tussen patiënten en controlepersonen.
Bloedmonsters van alle deelnemers werden opgeslagen bij -80 ° C tot analyse. Het genomische DNA werd bereid uit perifere leukocyten en opgelost in steriele 10 mM Tris-HCl, pH 8,0, 1 mM ethyleendiaminetetraazijnzuur, bij een uiteindelijke concentratie van 400 tot 600 mg per ml. DNA monsters werden gezuiverd volgens standaard werkwijzen [46] en opgeslagen bij 4 ° C in steriele plastic flesjes. Ondernemingen De analyses van de CYP3A4 * 1B Kopen en CYP3A5 * 3
genvarianten werden uitgevoerd door amplificatie-restrictie uitgevoerd procedures zoals elders beschreven [47, 48]. Deze allelische varianten werden geanalyseerd in plaats van anderen, omdat deze zijn vaak varianten die functionele veranderingen veroorzaken. [47, 48] Statistische analyse
studie.
Is ontworpen in het licht van de verwachte frequentie van individuen uitdrukken CYP3A5, namelijk met ten minste één CYP3A5 * 1 allel
, die 13% van de Kaukasische populatie vertegenwoordigt [20]. Het ontwerp maakt de identificatie statistisch significant van een 1,7-voudige toename of een 2-voudige afname in de frequentie van CYP3A5 expressoren bij kankerpatiënten. Statistisch geëvalueerd met een genetisch model om de frequentie van dragers van de ziekte-gen geanalyseerd met RR waarde = 2,5 (α = 0,05). Het vermogen berekend voor associaties met kankerrisico de aanwezigheid van de CYP3A4 * 1B Kopen en CYP3A5 * 3
allelen is 90,2% en 99,3% voor leverkanker, 74,5% en 93,9% voor maagkanker en 87,7% en 98,8 % voor colorectale kanker, respectievelijk. De intergroep vergelijking waarden werden berekend met behulp van het statistisch pakket SPSS 11.0.1. (SPSS Inc. Chicago, Illinois, USA). De Chi-kwadraat (X 2) test werd gebruikt voor de vergelijking van genotype frequenties en associatie van CYP3A4 Kopen en CYP3A5
variant allelen, tenzij de voorwaarden voor de toepassing van deze test was niet voldoende. In dergelijke gevallen werd Fisher's exact test gebruikt om de p
waarde te berekenen.
Resultaten
Zeven verschillende combinaties van CYP3A4 Kopen en CYP3A5
genotypen werden geïdentificeerd in de studie groepen. De samenvatting van de genotypes wordt getoond in tabel 2. Vergelijking van de genotype frequenties bij spijsverteringskanker patiënten en gezonde controles geeft eenzelfde genotype frequenties in de studiegroepen. Geen statistisch significante verschillen werden waargenomen. De variante allel frequenties, zoals berekend uit genotypen in tabel 2, waren bijna identiek voor alle onderzoeksgroepen: CYP3A4 * 1B
was aanwezig met allel frequenties van 4,8 (95% CI 2,6-6,9), 3,7 (95% CI 0,8 -6,5) en 4,3% (95% CI 2,0-6,6) voor lever, maag en colorectale kanker patiënten, en 4,3% (2,1-6,5) voor gezonde individuen. De allel frequenties voor CYP3A5 * 3
waren 91,9 (95% BI 89,0-94,7), 95,7 (95% BI 92,6-98,8) en 91,7% (95% BI 88,6-94,8) voor de lever, maag en colorectale kanker respectievelijk en 90,8% (95% Cl 87,7-93,9) bij gezonde individuen. Geen statistisch significante verschillen in de allelfrequenties waargenomen, hoewel de frequentie van de functionele CYP3A5 * 1 allel
bij maagkankerpatiënten lager (ongeveer 50%) dan die waargenomen voor de rest van de studiegroepen (p = 0,051 als in vergelijking met gezonde proefpersonen) .table 2 CYP3A4 Kopen en CYP3A5
genotypes in de spijsvertering kankerpatiënten en gezonde controle individuen.
CYP3A4

CYP3A5
Leverkanker
N (Frequency; 95% CI)
Maagkanker
N (Frequency; 95% CI)
colorectale kanker
N (Frequency; 95% CI)
controle onderwerpen
N (Frequency; 95% CI)
* 1A /* 1A
* 3 /* 3
144 (80,9; 75,1-86,7)
74 (90,2; 83,8-96,7)
121 (80,1; 73,8-86,5)
134 (82,2; 76,4-88,1)
* 1A /* 1A
* 1 /* 3
17 (9.6; 5,2-13,9)
2 (2.4; 0-5,8)
18 (11.9; 6,8-17,1)
14 (8.6; 4,3-12,9)
* 1A /* 1A
* 1 /* 1
0
0
0
1 (0,6; 0-1,8)
* 1A /* 1B
* 3 /* 3

5 (2,8; 0,4-5,2)
1 (1,2; 0-3,6)
5 (3,3; 0,5-6,2)
1 (0,6; 0-1,8)
* 1A /* 1B
* 1 /* 3
12 (6.7; 3,1-10,4)
5 (6.1; 0,9-11,3)
6 (4,0; 0,9-7,1)
12 (7,4; 3,3-11,4)
* 1A /* 1B
* 1 /* 1
0
0
0
1 (0,6; 0-1,8)
* 1B /* 1B
* 1 /* 3
0
0
1 (0,7; 0-2,0)
0
zowel CYP3A4 Kopen en CYP3A5
genotypen waren bij evenwicht Hardy-Weinberg's tussen patiënten en controles en variant allel frequenties komen overeen met die gerapporteerd voor beide, de Europese en Amerikaanse Kaukasiërs [20, 49]. Over de associatie tussen de CYP3A4 * 1B Kopen en CYP3A5 * 1
allelen, het percentage individuen die beide varianten is veel hoger voor alle onderzoeksgroepen (6,7%, 6,1% en 4,6% voor lever, maag en colorectale kankerpatiënten en 7,4% voor de controlegroep) dan verwacht van een willekeurige associatie van deze allelen (0,3-0,8% van de personen, berekend op basis van de werkelijke allel frequenties in de studiegroepen). Deze bevindingen zijn in overeenstemming met een eerdere studie dat een dergelijke SNP vereniging in een andere blanke bevolking met een frequentie van 7,1% rapporteert. [22, 43]. Onder patiënten, leeftijd bij diagnose was vergelijkbaar in alle subgroepen van patiënten, en deze parameter was niet gerelateerd aan de genotypen. Met betrekking tot controle onderwerpen, de frequenties voor CYP3A4 * 1B Kopen en CYP3A5 * 3
allelen waren 4,33% en 90,7% voor de jongere controles en 4,18 en 91,2% voor oudere controles. Geslacht, eerdere chirurgische therapie of chemotherapie, alcoholmisbruik of tabaksgebruik had geen invloed op de verdeling van de polymorfismen onderzocht bij patiënten. Onder leverkankerpatiënten geen verschillen in de verdeling van polymorfismen over chronische infectie met hepatitis B of C virus waargenomen. Onder maagkankerpatiënten geen statistisch significante verschillen waargenomen met betrekking tot de anatomische plaats van de tumor. Daarentegen significante verschillen die een verhoging van de frequentie van dragers van het CYP3A4 * 1A
plus CYP3A5 * 3
haplotype, waargenomen bij patiënten met intestinale type maagkanker in vergelijking met gezonde controles (95,3% versus 82,8 %, p <. 0,05)
Colorectale kanker patiënten werden verdeeld in drie subgroepen aan de anatomische plaats van de tumor (niet sigmoïde colon, sigmoïde colon en rectum), omdat de verschillen in de associatie van andere polymorfismen van drug- metaboliserende enzymen verband met tumorplaats zijn gerapporteerd [50, 51]. De resultaten zijn samengevat in Tabel 3. Een overmaat van patiënten met niet-sigmoïde colon kanker die het gecombineerde genotype CYP3A4 * 1A /1B *
plus CYP3A5 * 3 /* 3
werd waargenomen in vergelijking met gezonde proefpersonen (Chi -square = 10,3, p = 0,0015, niet significant in vergelijking meerdere analyses) voor frequenties allel, CYP3A4 * 1B
allel frequentie was 6,6%, 5,9% en 1% en CYP3A5 * 3 frequentie was 91,1%, 90,1% en 93,6% bij patiënten met niet-sigmoid colon, sigmoïde colon en rectum, respectievelijk. Het percentage individuen die CYP3A4 * 1B Kopen en CYP3A5 * 1
allelen was 13,3%, 9,8% en 1,8% voor patiënten met sigmoïde colon, sigmoïde colon en rectum, respectievelijk. Geen van deze verschillen waren statistisch significant. Er werden geen verschillen ten aanzien van Dukes 'stadium van de tumor werden observed.Table 3 CYP3A4 Kopen en CYP3A5
genotypes bij darmkankerpatiënten volgens tumor ter plaatse.
CYP3A4
CYP3A5
NON-sigmoid
N (frequentie; 95% CI)
sigmoid
N (frequentie; 95% CI)

RECTUM
N (frequentie; 95% CI)
* 1A /* 1A
* 3 /* 3
33 (73,3; 60,4-86,3)
40 (78,4; 67,1-89,7)
48 (87,3; 78,5-96,1)
* 1A /* 1A
* 1 /* 3
6 (13,3; 3,4-23,3)
6 (11,8; 2,9-20,6)
6 (10,9; 2,7-19,1)
* 1A /* 1B
* 3 /* 3

4 (8.8; 0,6-17,2) *
1 (2.0; 0-5,8)
0
* 1A /* 1B
* 1 /* 3 kopen van 2 (4,4; 0 -10,5)
3 (5,9; 0-12,3)
1 (1,8; 0-5,3)
* 1B /* 1B
* 1 /* 3
0
1 (2.0; 0-5,8)
0
* p < 0,0015 vergelijking met gezonde vrijwilligers
Discussie
metabolisme verband met CYP-enzymen verschillen tussen organen en weefsels, en daarom wordt verwacht dat weefsel specificiteit voor kankerverwekkende stoffen heeft betrekking op plaatsspecifieke expressie van lichaamsvreemde-metaboliserende enzymen. Digestive kankers zijn sterk gerelateerd aan voedingsfactoren, en mechanismen die de interactie van dergelijke voedingsfactoren met bepaalde polymorfismen van lichaamsvreemde-metaboliserende enzymen zijn voorgesteld [10]. Het merendeel van de CYP
genen tot expressie gebracht in de menselijke darm en de lever, namelijk CYP1A1
, CYP1A2
, CYP1B1
, CYP3A4 Kopen en CYP3A5
[25], zijn van groot belang zijn voor de kankerverwekkende stof activatie. Met uitzondering van CYP3A4 en CYP3A5

zijn alle genen die coderen voor deze enzymen onderzocht met betrekking tot de spijsvertering kankerrisico [1]. Dit onderzoek was gericht op het gat in de huidige kennis van de vermeende rol van polymorfismen van de twee overige relevante CYP-enzymen in het spijsverteringskanaal te vullen.
CYP3A enzymactiviteit toont interindividuele variabiliteit door het gecombineerde effect van de genetica en interactie met geneesmiddelen of milieu-chemische stoffen [22]. Beide CYP3A4 Kopen en CYP3A5
genen polymorfe en een aantal variant allelen zijn beschreven voor zowel de CYP3A4 golfreizen of de CYP3A5
gen (voor een bijgewerkte lijst van allelen, zie [52]). Slechts twee variant allelen die aan linkage onevenwichtigheid, namelijk CYP3A4 * 1B Kopen en CYP3A5 * 3 Wat zijn gemeenschappelijke over de diverse etnische bevolkingsgroepen en hebben functionele relevantie. Andere variante allelen ofwel zeer zeldzame of irrelevant enzymactiviteit [20], en dus werden zij niet geanalyseerd in deze studie.
Heden bewijzen tonen aan dat CYP3A4 * 1B Kopen en CYP3A5 * 3 Wat zijn functionele polymorfismen vivo
. Betreffende CYP3A4 * 1B
, lijkt het maken van sommige CYP3A substraten, zoals quinine [53] metaboliseren passen, hoewel het niet het metabolisme van andere substraten zoals midazolam of dextromethorfan [49, 54] beïnvloeden. CYP3A5 * 3
is de meest voorkomende CYP3A5
allel en wordt geassocieerd met een ernstig verminderde enzymactiviteit [20]. Ondernemingen De huidige studie biedt nieuwe bevindingen over de vermeende rol van CYP3A4 Kopen en CYP3A5
polymorfismen in de spijsvertering risico op kanker. Ondanks de aanwezigheid van CYP3A enzym activiteiten in de darm en de lever, en de belangrijke rol van dergelijke enzym activiteiten in carcinogeen activering, hebben onze resultaten ondersteunen een belangrijke schakel tussen de gemeenschappelijke CYP3A4 Kopen en CYP3A5
polymorfismen en spijsvertering kanker risico. Niettemin de mogelijkheid voor een laag tot matig effect van deze polymorfismen in het bijzonder de kleinste groep, maagkanker, kan niet worden uitgesloten. Kleine verschillen in de frequenties voor individuen die de CYP3A4 * 1A
plus CYP3A5 * 3
haplotypes werden waargenomen bij sommige subgroepen van maag- en darmkanker, in vergelijking met gezonde personen met p waarden onder 0,05. Deze verschillen kunnen niet statistisch significant in multiple-vergelijking analyses worden beschouwd, en lijken niet om een ​​relevante klinische impact hebben. Echter, dit is een onderwerp dat verdient onderzoek en verder onderzoek moet zich richten op de rol van dergelijke polymorfismen in de lever, maag of colorectale kanker in populaties met extreme incidentie van deze vormen van kanker.
Conclusie
elkaar nemen van de bevindingen gerapporteerd in de huidige studie, kan worden geconcludeerd dat de gemeenschappelijke polymorfismen van CYP3A enzymen met functioneel relevant zijn geen belangrijke factoren in de spijsvertering carcinogenese in West-Europa. Dit in tegenstelling tot andere humane kankers die gerelateerd zijn aan deze polymorfismen. Aangezien menselijke darmen zijn de primaire weefsels die contact met voeding carcinogenen, is het intrigerend dat risico spijsverteringskanker niet gemodificeerd door genetische factoren die verband houden met andere menselijke kankers, zoals prostaat-, borst- en longkanker, waardoor de hypothese te versterken dat de associatie van CYP3A
polymorfismen met prostaat- of borstkanker gerelateerd zijn aan lichaamseigen stoffen in plaats van lichaamsvreemde stoffen kankerverwekkend [37-43].
verklaringen
Dankwoord
Wij danken mevrouw Diana Herrero voor technische bijstand en Prof. James McCue voor hulp bij het bewerken van de taal. Financiële steun: Subsidies FIS 051.056 van Fondo de Investigación Sanitaria, Instituto de Salud Carlos III (Madrid, Spanje), SAF-2003-00967 van Ministerio de Ciencia y Tecnología, Madrid, Spanje en het verlenen van SCSS0414 van Junta de Extremadura, Consejería de Sanidad y Consumo, Merida (Spanje).
concurrerende belangen
De auteur (s) verklaren dat ze geen concurrerende belangen.

• Anti-inflammatoire, maagbeschermende en anti-ulcerogene effecten van rode algen Gracilaria changii (Gracilariales, Rhodophyta) extract
• Neo-adjuvante chemotherapie gevolgd door chirurgie en chemotherapie of door chirurgie en chemoradiotherapie bij patiënten met resectable maagkanker (CRITICI)