Genetisk variation i CYP3A4 og CYP3A5in primære lever, mave og kolorektal cancer patienter

Genetisk variation i CYP3A4
og CYP3A5
i primær lever, mave og kolorektal cancer patienter
Abstract
Baggrund
Drug-enzymer spiller en rolle i kemisk carcinogenese gennem enzymatisk aktivering af procarcinogens til biologisk reaktiv metabolitter. Rollen af ​​gen-polymorfier af flere cytochrom P450-enzymer i fordøjelsessystemet risiko cancer er blevet grundigt undersøgt. Men narkotika-enzymer med den bredere substratspecificitet, CYP3A4 og CYP3A5, er ikke blevet analyseret hidtil. Denne undersøgelse har til formål at undersøge sammenhængen mellem fælles CYP3A4 og CYP3A5 polymorfier og fordøjelsessystemet kræftrisiko.
Metoder
CYP3A4 og CYP3A5 genotyper blev bestemt i 574 personer, herunder 178 patienter med primær leverkræft, 82 patienter med mavekræft, 151 patienter med . kolorektal cancer, og 163 raske individer
Resultater Salg The variant allelfrekvenserne for patienter med leverkræft, mavekræft, endetarmskræft og raske kontrolpersoner, henholdsvis var: CYP3A4 * 1B
, 4,8% (95% CI 2,6-7,0), 3,7% (0,8-6,6) 4,3% (2,0-6,6) og 4,3% (2,1-6,5); CYP3A5 * 3
, 91,8% (93,0-97,4), 95,7% (92,6-98,8), 91,7% (88,6-94,8) og 90,8% (87,7-93,9). Sammenhængen mellem CYP3A4 * 1B
og CYP3A5 * 3
variant alleler afveg ikke signifikant blandt patienter og kontroller. Ingen forskelle i genotyper, allel frekvenser, eller association mellem variant alleler blev observeret med hensyn til køn, alder ved diagnose, tumor eller scene.
Konklusion
Fælles polymorfier på CYP3A4
og CYP3A5
gener gør ikke ændre risikoen for at udvikle fordøjelsessystemet kræftformer i Vesteuropa.
Baggrund
identifikation af lave penetrans gener i stand til at øge risikoen for at udvikle kræft kunne udgøre et vigtigt redskab til identifikation af personer med arvelig ændret modtagelighed. I denne henseende har den rolle, lægemiddel-metaboliserende enzymer i risiko cancer været genstand for flere hundrede undersøgelser udført i løbet af de sidste ti år [1]. Den vigtigste hypotese ligger til grund for forbindelsen mellem lægemiddel-metaboliserende enzymer og kemisk carcinogenese er baseret på den enzymatiske aktivering af procarcinogens til biologisk reaktive metabolitter. Disse reaktive metabolitter ville interagere med DNA, hvilket forårsager ændret genekspression eller -funktion, og til sidst carcinogenese. Den primære metabolisme af en række miljøfremmede kræftfremkaldende stoffer er hovedsageligt medieret af cytochrom P450 (CYP) enzymer, der tilhører de CYP 1, 2 eller 3 familier, som tilsammen udgør 25 forskellige isoenzymer. Blandt dem, den mest relevante er CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, CYP2E1, CYP3A4 og CYP3A5 [2-4]. De fleste af de sidstnævnte enzymer er polymorfe, muterede alleler forårsager afskaffet, reduceret eller ændret enzymaktivitet. Til dato har flere undersøgelser fokuseret på rollen af ​​gen-polymorfier eller enzymaktiviteter af CYP1A1 [5-11], CYP1A2 [7, 12-14], CYP1B1 [7, 15] og CYP2E1 [6, 16-19] i fordøjelsessystemet kræftrisiko. Ikke desto mindre er indvirkningen på kræftrisiko på polymorfier af CYP-enzymer med den bredere substratspecificitet, nemlig CYP3A4 og CYP3A5, er ikke blevet analyseret i detaljer hidtil.
CYP3A4 og CYP3A5-enzymer er de vigtigste enzymer til narkotika metabolisme i voksne [ ,,,0],20], begge enzymer udgør næsten 30% af de samlede CYP-enzymer er udtrykt i human lever [21]. Da ingen individualiseret kvantificering af CYP3A4 og CYP3A5 in vivo
er for tiden muligt på grund af en bred substratspecificitet overlap, er de sammenføjede enzymaktiviteter udpeget som CYP3A [22]. Både CYP3A4 og CYP3A5 er udtrykt i lever, mave, kolorektal epitel og i kolorektal cancer væv [23-26], selv om der er store interindividuelle forskelle i ekspression af begge enzymer [27-29]. Udover en lokal effekt af enzymaktiviteterne i metabolismen af ​​kræftfremkaldende stoffer, CYP3A4 /5-afhængige metabolisme i den proksimale tarmen vil kunne påvirke den luminale eller vaskulær levering af kræftfremkaldende molekyler til leveren eller tyktarmen.
Disse kendsgerninger giver en plausibel hypotese for orgel-specifikke kosten procarcinogen aktivering og derfor fordøjelsessystemet kræftrisiko. Hypotesen om, at begrunde den foreliggende undersøgelse er baseret på det faktum, at CYP3A4 og CYP3A5 enzymaktiviteter er involveret i aktivering af flere procarcinogens, herunder aflatoxin B1 stergmatocystin, mad-afledte heterocycliske aminer, alfa-hydroxytamoxifen og N'-nitrosonornicotin, og at begge enzymer udtrykkes til et højt niveau i fordøjelseskanalen [27, 30-36]. Således kan det være en hypotese, at genetiske forskelle forårsager variation i reguleringen, ekspression eller aktivitet af CYP3A-enzymer vil være relevante faktorer ændrer kræft modtagelighed eller klinisk resultat. Disse allel og sygdom er allerede blevet vist for CYP3A gen polymorfier og prostata, bryst og lungekræft [37-43], om end med kontroversielle resultater. Selvom CYP3A4 og CYP3A5 spiller en relevant biologisk rolle i leveren og i tarmepitelet, har ingen undersøgelser rettet om polymorfisme af disse enzymer er relateret til fordøjelsessystemet kræftrisiko, sandsynligvis fordi variante alleler for de tilsvarende gener er netop for nylig blevet beskrevet. I denne henseende hidtil ukendte resultater viser, at CYP3A5
genotyper, der fører til høj enzymaktivitet er relateret til kræft i spiserøret [44]. Men interaktionen af ​​CYP3A4
og CYP3A5
gen polymorfier og risikoen for at udvikle de store fordøjelsesforstyrrelser cancere, såsom lever, mave eller tyk- cancere forbliver uudforsket. Denne undersøgelse har til formål at analysere sådan interaktion.
Metoder
Undersøgelsen bestod af 411 ubeslægtede patienter med fordøjelsesproblemer kræftformer, herunder 178 patienter med primær leverkræft, 82 patienter med mavekræft og 151 patienter med tyktarmskræft, og 163 raske emner. Tabel I viser en oversigt over de studiegrupper, der indgår i undersøgelsen. Alle deltagerne var hvide spanske individer, der bor i de samme områder som patienterne (Madrid og omkringliggende områder), og blev inkluderet i undersøgelsen efter at have givet informeret skriftligt samtykke. Alle patienter diagnosticeret med lever, mave eller kolorektal cancer, der deltog i de samarbejdende Tjenesteydelser af de udvalgte hospitaler blev inkluderet i undersøgelsen. Diagnosen var baseret på histologi analyser af endoskopiske biopsier og /eller kirurgisk resektion prøver. Data for kendte tidligere fordøjelsessygdomme, alkohol og tobaksforbrug, serum test for hepatitis B og C virus og andre sygdomme blev indsamlet. Storforbrugere blev defineret som personer, der drikker mere end 50 g alkohol pr day.Table 1 Sammendrag af studiegrupper.

NO

HANNER
TÆVER
gennemsnitsalder (SD, RANGE)
Leverkræft
178
145
33
66,1 (9,8; 20-88)
Gastrisk kræft
82
54
28
67,7 (13,9; 31-99)
Tyktarmskræft
151
82
69
66,3 (11,2; 33-89)
Raske forsøgspersoner
163
111
52
46,3 (12,7; 21-95)
No: antal forsøgspersoner
Alle patienterne blev bedt om at deltage i undersøgelsen, og alle af dem enige om at gøre det. Kontrolprøver blev opnået fra medicinske studerende, universitetet og hospitalspersonale. En lægeundersøgelse blev gjort for at identificere emner i godt helbred. Over 95% af de sunde forsøgspersoner anmodet enige om at deltage i undersøgelsen. Protokollen blev godkendt af den etiske komité i San Carlos Universitetshospital, Madrid. En mulig confounding faktor i den foreliggende undersøgelse er, at en studiegruppe, kan hyppigheden af ​​individer, der bærer en bestemt variant allel ændre sig med alderen i tilfælde af, at tilstedeværelsen af ​​sådanne allel ville være relateret til alvorlige sygdomme. Hvis en bestemt genotype har en "beskyttende virkning" mod nogen sygdom, kan det forventes, at i populationer sammensat af ældre patienter er der en øget frekvens af en sådan beskyttende genotype. Derfor har vi inkluderet i kontrolgruppen en udvalgt undergruppe af 41 raske forsøgspersoner med aldre spænder fra 90 til 95 år [45]. Analysen af ​​CYP3A4
og CYP3A5
genotype angiver frekvenser til genotyper, der var identiske med dem i yngre raske forsøgspersoner. Frekvenserne for CYP3A4 * 1B
og CYP3A5 * 3
alleler var ens for yngre og ældre kontroller (se afsnittet Resultater). 4,33% og 90,7% for yngre kontrol og 4,18 og 91,2% for ældre kontroller. En anden mulig confounder er relateret til det faktum, at kontrolpersoner er højtuddannede mennesker, og forskelle i livsstil sammenlignet med cancerpatienter kan forventes. Da fordøjelsesproblemer kræftformer dels er relateret til kost, kan disse ændringer i livsstil være relevant. Det skal dog anføres, at patienter og kontroller blev interviewet for at sikre, at kost og livsstil gøre noget forskellig mellem patienter og kontrolpersoner.
Blodprøver fra alle deltagere blev opbevaret ved -80 ° C indtil analyse. Det genomiske DNA blev fremstillet fra perifere leukocytter, og opløses i sterilt 10 mM Tris-HCI, pH 8,0, 1 mM ethylendiamintetraeddikesyre, ved en slutkoncentration på 400 til 600 mg pr ml. DNA-prøver blev oprenset i overensstemmelse standardprocedurer [46] og opbevaret ved 4 ° C i sterile plastik hætteglas.
Analyserne for CYP3A4 * 1B
og CYP3A5 * 3
genvarianter blev udført af forstærkning-begrænsning procedurer som beskrevet andetsteds [47, 48]. Disse allele varianter blev analyseret i stedet for andre, fordi disse er almindelige varianter, der forårsager funktionelle ændringer. [47, 48].
Statistisk analyse
Studiet er designet under hensyntagen til den forventede hyppighed af individer udtrykker CYP3A5, dvs bærer mindst en CYP3A5 * 1
allel, som repræsenterer 13% af den kaukasiske befolkning [20]. Udformningen muliggør identifikation som statistisk signifikant af en 1,7 gange forøgelse eller en 2-fold reduktion i frekvensen for CYP3A5 expressers blandt kræftpatienter. Statistisk magt blev evalueret med en genetisk model til at analysere hyppigheden for bærere af sygdomsgenet med en RR-værdi = 2,5 (α = 0,05). Den effekt beregnet for foreninger med kræftrisiko for tilstedeværelsen af ​​CYP3A4 * 1B
og CYP3A5 * 3
alleler er 90,2% og 99,3% for leverkræft, 74,5% og 93,9% for mavekræft og 87,7% og 98,8 % for kolorektal cancer, hhv. Intergroup sammenligning værdier blev beregnet ved hjælp af den statistiske pakke SPSS 11.0.1. (SPSS Inc. Chicago, Ill, USA). Chi-square (X 2) test blev anvendt til sammenligning af genotypefrekvenser og sammenslutning af CYP3A4
og CYP3A5
variant alleler, medmindre betingelserne for anvendelse af denne test ikke var tilstrækkelige. I sådanne tilfælde blev Fishers eksakte test bruges til at beregne p Drømmeholdet værdi.
Resultater
Syv forskellige kombinationer af CYP3A4
og CYP3A5
genotyper blev identificeret i studiegrupper. Resuméet af genotyper er vist i tabel 2. Sammenligningen af ​​genotypefrekvenser blandt fordøjelsesproblemer kræftpatienter og raske kontrolpersoner indikerer en lignende genotype frekvens på tværs af studiegrupper. Ingen statistisk signifikante forskelle blev observeret. Varianten allelfrekvenserne, som beregnet ud fra genotyper vist i tabel 2, var næsten identiske for alle studiegrupper: CYP3A4 * 1B
var til stede med allelfrekvenserne af 4,8 (95% CI 2,6-6,9), 3,7 (95% CI 0,8 -6,5) og 4,3% (95% CI 2,0-6,6) for lever, mave og kolorektal cancer patienterne, og 4,3% (2,1-6,5) for raske personer. De allelfrekvenserne for CYP3A5 * 3
var 91,9 (95% CI 89,0-94,7), 95,7 (95% CI 92,6-98,8), og 91,7% (95% CI 88,6-94,8) for lever, mave og kolorektal cancer patienter henholdsvis og 90,8% (95% CI 87,7-93,9) blandt raske individer. Ingen statistisk signifikante forskelle i allelfrekvenserne blev observeret, selv om frekvensen for den funktionelle CYP3A5 * 1
allel blandt patienter mavekræft er lavere (ca. 50%) end dem, der observeres for resten af ​​studiegrupperne (p = 0,051 som sammenlignet med raske forsøgspersoner) .table 2 CYP3A4
og CYP3A5
genotyper i fordøjelsessystemet kræftpatienter og raske kontrolpersoner.
CYP3A4

CYP3A5
Leverkræft
N (Frekvens; 95% CI)
Mavekræft
N (Frekvens; 95% CI)
Kolorektal cancer
N (Frekvens; 95% CI)
Kontrol emner
N (Frekvens; 95% CI)
* 1A /* 1A
* 3 /* 3
144 (80,9; 75,1 til 86,7)
74 (90,2; 83,8 til 96,7)
121 (80,1; 73,8-86,5)
134 (82,2; 76,4 til 88,1)
* 1A /* 1A
* 1 /* 3
17 (9,6; 5,2 til 13,9)
2 (2,4; 0-5,8)
18 (11,9; 6,8-17,1)
14 (8,6; 4,3 til 12,9)
* 1A /* 1A
* 1 /* 1
0
0
0
1 (0,6; 0-1,8)
* 1A /* 1B
* 3 /* 3

5 (2,8; 0,4-5,2)
1 (1,2; 0-3,6)
5 (3,3; 0,5-6,2)
1 (0,6; 0-1,8)
* 1A /* 1B
* 1 /* 3
12 (6,7; 3,1 til 10,4)
5 (6,1; 0,9 til 11,3)
6 (4,0; 0,9-7,1)
12 (7,4; 3,3 til 11,4)
* 1A /* 1B
* 1 /* 1
0
0
0
1 (0,6; 0-1,8)
* 1B /* 1B
* 1 /* 3
0
0
1 (0,7; 0-2,0)
0
både CYP3A4
og CYP3A5
genotyper var på Hardy-Weinberg ligevægt blandt cases og kontroller og variant allelfrekvenserne er uændret i forhold rapporteres til både, europæiske og amerikanske kaukasere [20, 49]. Med hensyn til sammenhængen mellem CYP3A4 * 1B
og CYP3A5 * 1
alleler, at andelen af ​​personer, der bærer begge varianter er langt højere for alle studiegrupper (6,7%, 6,1% og 4,6% for lever, gastrisk eller colorectal kræftpatienter og 7,4% for kontrolpersoner) end forventet fra en tilfældig forening af disse alleler (0,3 på 0,8% af individer, som beregnes ud fra de faktiske allelfrekvenserne i studiegrupperne). Disse resultater er i overensstemmelse med en tidligere undersøgelse, der rapporterer en sådan SNP forening i en anden kaukasisk population med en frekvens på 7,1%. [22, 43]. Blandt patienter, alder ved diagnose var ens i alle undergrupper af patienter, og denne parameter var ikke relateret til genotyperne. Med hensyn til kontrolpersoner, frekvenserne for CYP3A4 * 1B
og CYP3A5 * 3
alleler var 4,33% og 90,7% for yngre kontrol og 4,18 og 91,2% for ældre kontroller. Køn, tidligere kirurgisk eller kemoterapi, alkoholmisbrug og tobaksforbrug havde ikke indflydelse på fordelingen af ​​de undersøgte blandt patienter polymorfier. Blandt liver cancer patienter sås ingen forskelle i fordelingen af ​​polymorfier vedrørende kronisk infektion med hepatitis B eller C virus. Blandt mavecancerpatienter sås ingen statistisk signifikante forskelle med hensyn til anatomiske site af tumoren. I modsætning hertil betydelige forskelle, der viser en stigning i hyppigheden af ​​bærere af CYP3A4 * 1A
plus CYP3A5 * 3
haplotype, blev observeret blandt patienter med tarm-typen mavekræft sammenlignet med raske kontrolpersoner (95,3% versus 82,8 %, p. < 0,05)
tyktarms cancerpatienter blev inddelt i tre undergrupper ifølge den anatomiske sted, hvor tumoren (ikke-sigmoid colon, colon sigmoideum og rectum), fordi forskelle i foreningen af ​​andre polymorfismer af lægemiddel- enzymer relateret til tumorstedet er rapporteret [50, 51]. Resultaterne er opsummeret i tabel 3. Et overskud af patienter med ikke-sigmoid colon cancer bærer de kombinerede genotype CYP3A4 * 1A /* 1B
plus CYP3A5 * 3 /* 3 fotos blev observeret sammenlignet med raske forsøgspersoner (Chi -square = 10,3, p = 0,0015, ikke-signifikant i multipel sammenligning analyser) med hensyn til allel frekvenser, CYP3A4 * 1B
allel frekvens var 6,6%, 5,9% og 1% og CYP3A5 * 3 frekvens var 91,1%, 90,1% og 93,6% blandt patienter med ikke-sigmoid colon, colon sigmoideum og rectum, hhv. Andelen af ​​individer, der bærer CYP3A4 * 1B
og CYP3A5 * 1
alleler var 13,3%, 9,8% og 1,8% for patienter med ikke-sigmoid colon, colon sigmoideum og rectum, hhv. Ingen af ​​disse forskelle var statistisk signifikante. Ingen forskelle vedrørende Dukes 'stadium af tumoren blev observed.Table 3 CYP3A4
og CYP3A5
genotyper i kolorektal cancer patienter efter tumor.
CYP3A4
CYP3A5
IKKE-sigmoid
N (FREKVENS; 95% CI)
sigmoid
N (FREKVENS; 95% CI)

endetarm
N (FREKVENS; 95% CI)
* 1A /* 1A
* 3 /* 3
33 (73,3; 60,4 til 86,3)
40 (78,4; 67,1 til 89,7)
48 (87,3; 78,5 til 96,1)
* 1A /* 1A
* 1 /* 3
6 (13,3; 3,4-23,3)
6 (11,8; 2,9-20,6)
6 (10,9; 2,7-19,1)
* 1A /* 1B
* 3 /* 3

4 (8,8; 0,6-17,2) *
1 (2.0; 0-5,8)
0
* 1A /* 1B
* 1 /* 3
2 (4,4; 0 -10,5)
3 (5,9; 0-12,3)
1 (1,8; 0-5,3)
* 1B /* 1B
* 1 /* 3
0
1 (2.0; 0-5,8)
0
* p < 0,0015 sammenlignet med raske forsøgspersoner
Diskussion
Metabolisme relateret til CYP-enzymer er forskellige organer og væv, og det forventes derfor, at væv specificitet mod kræft-fremkaldende stoffer er relateret til site-specifik ekspression af miljøfremmede-enzymer. Digestive kræftformer er stærkt relateret til kostfaktorer, og er blevet foreslået mekanismer, der involverer samspillet mellem disse kostfaktorer med bestemte polymorfier af miljøfremmede-enzymer [10]. De fleste af de CYP
gener udtrykt i human tarm og lever, nemlig CYP1A1
, CYP1A2
, CYP1B1
, CYP3A4
og CYP3A5
[25], er af stor betydning for kræftfremkaldende aktivering. Med undtagelse af CYP3A4
og CYP3A5
, har alle gener, der koder for disse enzymer blevet undersøgt med hensyn til fordøjelsessystemet kræftrisiko [1]. Denne undersøgelse havde til formål at udfylde hullet i den nuværende viden om den formodede rolle polymorfier af de to resterende relevante CYP-enzymer i fordøjelseskanalen.
CYP3A enzymaktivitet viser interindividuel variation på grund af den kombinerede effekt af genetik og interaktion med lægemidler eller miljømæssige kemikalier [22]. Både CYP3A4
og CYP3A5
gener er polymorfe og flere variant alleler er blevet beskrevet for enten CYP3A4
eller CYP3A5
gen (for en opdateret liste over alleler, se [52]). Kun to variant alleler der er på koblingsuligevægt, nemlig CYP3A4 * 1B
og CYP3A5 * 3
er fælles på tværs af forskellige etniske befolkningsgrupper og har funktionel relevans. Andre variant alleler er enten ekstremt sjældne eller irrelevant for enzymaktivitet [20], og derfor blev de ikke analyseret i denne undersøgelse.
Present beviser tyder på, at CYP3A4 * 1B
og CYP3A5 * 3
er funktionelle polymorfier i vivo
. Med hensyn CYP3A4 * 1B
, synes det at ændre evnen til at metabolisere visse CYP3A-substrater, såsom quinin [53], selv om det ikke påvirke metabolismen af ​​andre substrater såsom midazolam eller dextromethorphan [49, 54]. CYP3A5 * 3
er den hyppigste CYP3A5
allel og er forbundet med alvorligt nedsat enzymaktivitet [20].
Den foreliggende undersøgelse giver nye resultater på den formodede rolle CYP3A4
og CYP3A5
polymorfier i fordøjelsessystemet kræftrisiko. På trods af tilstedeværelsen af ​​CYP3A enzymaktiviteter i tarm og lever, og det relevante rolle af sådanne enzymaktiviteter i carcinogen aktivering, behøver vores resultater ikke støtte en større sammenhæng mellem fælles CYP3A4
og CYP3A5 Salg polymorfier og fordøjelsessystemet kræft risiko. Ikke desto mindre mulighed for en lav til moderat effekt for disse polymorfier, især i den mindste gruppe, mavekræft, kan ikke udelukkes. Mindre forskelle i frekvenserne for enkeltpersoner bærer CYP3A4 * 1A
plus CYP3A5 * 3
haplotyper blev observeret i nogle undergrupper af gastrisk eller tyktarmskræft sammenlignet med raske forsøgspersoner, med p-værdier under 0,05. Disse forskelle kan ikke betragtes statistisk signifikant i multiple sammenligning analyser, og synes ikke at have en relevant klinisk effekt. Men dette er et emne, der fortjener undersøgelses- og yderligere undersøgelser bør fokusere på den rolle, sådanne polymorfier i lever, mave eller kolorektal cancer i populationer med ekstrem forekomst af disse kræftformer.
Konklusion
Tager sammen resultaterne rapporteret i nærværende undersøgelse, kan det konkluderes, at fælles polymorfier af CYP3A-enzymer med funktionel relevans er ikke væsentlige faktorer i fordøjelsessystemet carcinogenese i Vesteuropa. Dette er i modsætning til andre menneskelige kræftformer, der er relateret til sådanne polymorfier. Da menneskelige indvolde er de primære væv, som har kontakt med kosten kræftfremkaldende stoffer, det er spændende, at fordøjelsessystemet kræftrisiko ikke modificeres af genetiske faktorer, der er relateret til andre menneskelige kræftformer såsom prostata-, bryst eller lunge og dermed styrke den hypotese, at sammenslutningen af CYP3A
polymorfier med prostata- eller brystkræft er relateret til endogene stoffer snarere end xenobiotika kræftfremkaldende stoffer [37-43].
erklæringer
Taksigelser
vi takker Ms Diana Herrero for teknisk bistand og professor James McCue om bistand i sprog redigering. Økonomisk støtte: Grants FIS 051.056 fra Fondo de Investigación Sanitaria, Instituto de Salud Carlos III (Madrid, Spanien), SAF-2003-00.967 fra Ministerio de Ciencia y Tecnología, Madrid, Spanien og give SCSS0414 fra Junta de Extremadura, Consejería de Sanidad y Consumo, Merida (Spanien).
konkurrerende interesser
forfatter (e) erklærer, at de ikke har nogen konkurrerende interesser.

• Anti-inflammatoriske, gastroprotektive og anti-ulcerogene effekter af røde alger Gracilaria changii (Gracilariales, Rhodophyta) extract
• Neo-adjuverende kemoterapi efterfulgt af kirurgi og kemoterapi eller ved operation og kemo- og stråleterapi til patienter med resektabel mavekræft (kritikere)