La variabilité génétique dans le CYP3A4 et CYP3A5in primaire du foie, de l'estomac et les patients atteints de cancer colorectal

La variabilité génétique dans CYP3A4
et CYP3A5
dans le foie primaire, les patients atteints de cancer gastrique et colorectal
Résumé de l'arrière-plan
enzymes métabolisant les médicaments jouent un rôle dans la cancérogenèse chimique par activation enzymatique de procarcinogènes à biologiquement réactive métabolites. Le rôle des polymorphismes des gènes de plusieurs enzymes cytochromes P450 dans le risque de cancer digestif a été largement étudiée. Cependant, les enzymes métabolisant les médicaments avec la plus large spécificité de substrat, CYP3A4 et CYP3A5, n'a pas été analysé jusqu'à présent. Cette étude vise à examiner les associations entre CYP3A4 commun et les polymorphismes de CYP3A5 et le risque de cancer digestif.
Méthodes
CYP3A4 et CYP3A5 génotypes ont été déterminés à 574 personnes, dont 178 patients atteints de cancer primitif du foie, 82 patients atteints de cancer gastrique, 151 patients avec . Résultats du cancer colorectal, et 163 personnes en bonne santé
Les fréquences variant d'allèles pour les patients atteints de cancer du foie, le cancer gastrique, le cancer colorectal et des contrôles sains, respectivement, étaient: CYP3A4 * 1B
, 4,8% (95% CI de 2,6 à 7,0), 3,7% (0,8 à 6,6) 4,3% (2,0 à 6,6) et 4,3% (02/01 à 06/05); CYP3A5 * 3
, 91,8% (93,0 à 97,4), 95,7% (92,6 à 98,8), 91,7% (88,6 à 94,8) et 90,8% (87,7 à 93,9). L'association entre CYP3A4 * 1B
et CYP3A5 * 3
allèles variants ne différait pas significativement entre les patients et les témoins. Aucune différence dans les génotypes, les fréquences des allèles, ou association entre allèles variants ont été observés en ce qui concerne le sexe, l'âge au moment du diagnostic, site de la tumeur ou le stade.
Conclusion
polymorphismes communs sur CYP3A4
et les gènes CYP3A5 de faire ne modifie pas le risque de développer des cancers digestifs en Europe occidentale.
Contexte
l'identification des gènes de faible pénétrance capables d'augmenter le risque de développer un cancer pourrait constituer un outil majeur pour l'identification des individus avec altération de la sensibilité héritable. À cet égard, le rôle des enzymes métabolisant les médicaments dans le risque de cancer a été l'objet de plusieurs centaines d'études réalisées au cours de la dernière décennie [1]. La principale hypothèse sous-jacente de la liaison entre les enzymes métabolisant les médicaments et carcinogenèse chimique est basée sur l'activation enzymatique de procarcinogènes en métabolites biologiquement réactifs. Ces métabolites réactifs seraient interagir avec l'ADN, provoquant ainsi l'expression du gène altéré ou de la fonction, et éventuellement la carcinogenèse. Le métabolisme primaire d'une variété de substances cancérigènes xénobiotiques est principalement médiée par le cytochrome P450 (CYP) appartenant aux CYP 1, 2 ou 3 familles, qui représentent ensemble 25 isoenzymes différents. Parmi eux, les plus pertinents sont CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, CYP2E1, CYP3A4 et CYP3A5 [2-4]. La plupart de ces derniers sont des enzymes polymorphes, allèles mutés provoquant l'activité enzymatique abolie, réduite ou modifiée. À ce jour, plusieurs études ont mis l'accent sur le rôle des polymorphismes des gènes ou des activités enzymatiques de CYP1A1 [5-11], CYP1A2 [7, 12-14], CYP1B1 [7, 15] et CYP2E1 [6, 16-19] en digestif le risque de cancer. Néanmoins, l'impact sur le risque de cancer des polymorphismes des enzymes CYP avec la spécificité de substrat plus large, à savoir CYP3A4 et CYP3A5, n'a pas été analysé en détail jusqu'à présent.
Enzymes CYP3A4 et de CYP3A5 sont les principales enzymes pour le métabolisme des médicaments chez les adultes [ ,,,0],20], les deux enzymes qui constituent près de 30% au total des enzymes CYP exprimées dans le foie humain [21]. Comme aucune quantification individualisée du CYP3A4 et CYP3A5 in vivo
est actuellement possible grâce à un large chevauchement de spécificité de substrat, les activités enzymatiques jointes sont désignés comme CYP3A [22]. CYP3A4 et de CYP3A5 sont exprimés dans le foie, l'estomac, l'épithélium colorectal et dans les tissus du cancer colorectal [23-26], bien que de grandes différences interindividuelles existent dans l'expression des deux enzymes [27-29]. Outre un effet local des activités enzymatiques dans le métabolisme des carcinogènes, CYP3A4 /5-dépendante dans l'intestin proximal est susceptible d'affecter la luminal ou la livraison vasculaire des molécules cancérigènes au foie ou le côlon.
Ces faits constituent une hypothèse plausible pour l'activation du procarcinogène alimentaire spécifique d'organe et par conséquent le risque de cancer digestif. L'hypothèse qui justifient la présente étude est basée sur le fait que les activités du CYP3A4 et CYP3A5 enzymes sont impliquées dans l'activation de plusieurs procarcinogènes, y compris l'aflatoxine B1 stergmatocystin, les amines hétérocycliques alimentaires dérivés, alpha-hydroxytamoxifène et N'-nitrosonornicotine, et que les deux enzymes sont exprimées à un niveau élevé dans le tube digestif [27, 30-36]. Ainsi, on peut supposer que les différences génétiques à l'origine de la variabilité dans la régulation, l'expression ou l'activité des enzymes du CYP3A seraient les facteurs pertinents modifiant la prédisposition au cancer ou les résultats cliniques. Ces associations allèle-maladie ont déjà été montré pour les polymorphismes du gène de CYP3A et de la prostate, du sein et le cancer du poumon [37-43], mais avec des résultats controversés. Bien que CYP3A4 et CYP3A5 jouent un rôle biologique pertinent dans le foie et dans l'épithélium intestinal, aucune étude n'a tenté de déterminer si le polymorphisme de ces enzymes sont liés au risque de cancer digestif, probablement parce que des variantes allèles pour les gènes correspondants ont tout récemment été décrits. À cet égard, les nouveaux résultats montrent que les génotypes de CYP3A5 conduisant à une activité enzymatique élevée sont liées au cancer de l'œsophage [44]. Cependant, l'interaction du CYP3A4
et les polymorphismes des gènes de CYP3A5 et le risque de développer les principaux cancers digestifs tels que le foie, l'estomac ou le cancer colorectal reste inexplorée. Cette étude vise à analyser une telle interaction.
Méthodes
Le groupe d'étude se composait de 411 patients non apparentés atteints de cancers digestifs, y compris 178 patients atteints de cancer primitif du foie, 82 patients atteints de cancer gastrique et 151 patients atteints de cancer colorectal, et 163 en bonne santé sujets. Le tableau I montre un résumé des groupes d'étude inclus dans l'étude. Tous les participants étaient blancs individus espagnols, vivant dans les mêmes zones que les patients (Madrid et ses environs), et ont été inclus dans l'étude après avoir donné un consentement éclairé écrit. Tous les patients diagnostiqués avec le foie, l'estomac ou le cancer colorectal qui ont assisté à des services collaborateurs des hôpitaux sélectionnés ont été inclus dans l'étude. Le diagnostic a été basé sur l'histologie analyse des biopsies endoscopiques et /ou d'échantillons de résection chirurgicale. Les données concernant les maladies connues précédentes digestifs, l'alcool et la consommation de tabac, des tests sériques pour l'hépatite B et le virus C et d'autres maladies ont été recueillies. Les gros buveurs ont été définis comme des personnes buvant plus de 50 g d'alcool par day.Table 1 Résumé des groupes d'étude.

NO
MALES
FEMALES
ÂGE MOYEN (SD; RANGE)
cancer du foie
178
145
33
66,1 (9,8; 20-88)
82
54
28
67,7 (13,9; 31-99)
cancer gastrique
cancer colorectal
151
82
69
66,3 (11,2; 33-89)
sujets sains
163
111
52
46.3 (12.7; 21-95)
No: nombre de sujets
Tous les patients ont été invités à participer à l'étude, et tous ont accepté de le faire. Les échantillons de contrôle ont été obtenues auprès des étudiants en médecine, Université et du personnel hospitalier. Un examen médical a été fait pour identifier les sujets en bonne santé. Plus de 95% des sujets sains demandés ont accepté de participer à l'étude. Le protocole a été approuvé par le Comité d'éthique de l'hôpital universitaire de San Carlos, Madrid. Un facteur de confusion possible dans la présente étude est que, au sein d'un groupe d'étude, la fréquence des individus porteurs d'un allèle variant déterminé peut changer avec l'âge dans le cas où la présence de ces allèle serait liée à des maladies graves. Si un génotype déterminé a un "effet protecteur" contre une maladie, il peut être prévu que dans les populations composées de sujets plus âgés il existe une fréquence accrue d'un tel génotype protecteurs. Par conséquent, nous avons inclus dans le groupe de contrôle un sous-groupe sélectionné de 41 sujets en bonne santé avec des âges allant de 90 à 95 ans [45]. L'analyse de la CYP3A4
et CYP3A5
génotype indique les fréquences pour les génotypes qui étaient identiques à ceux de sujets sains plus jeunes. Les fréquences pour CYP3A4 * 1B
et CYP3A5 * 3
allèles étaient similaires pour les contrôles les plus jeunes et plus âgés (voir la section Résultats). 4,33% et 90,7% pour les contrôles les plus jeunes et 4.18 et 91,2% pour les témoins âgés. Un autre facteur de confusion possible est liée au fait que les sujets de contrôle sont très personnes, et les différences de mode de vie éduqués par rapport aux patients atteints de cancer peuvent être attendus. Depuis les cancers digestifs sont en partie liées à l'alimentation, ces changements de style de vie peuvent être pertinents. Toutefois, il convient de préciser que les patients et les témoins ont été interrogés afin d'assurer que l'alimentation et le mode de vie ne font diffèrent entre les patients et les sujets témoins
. Des échantillons de sang de tous les participants ont été stockés à -80 ° C jusqu'à l'analyse. On a préparé l'ADN génomique à partir de leucocytes périphériques, et dissous dans stérile 10 mM de Tris-HCl, pH 8,0 de l'acide éthylènediaminetétraacétique 1 mM, à une concentration finale de 400 à 600 mg par ml. échantillons d'ADN ont été purifiés selon les procédures standard [46] et stockées à 4 ° C dans des flacons en plastique stériles.
Les analyses pour le CYP3A4 * 1B
et CYP3A5 * 3
variantes génétiques ont été réalisées par l'amplification de restriction procédures comme décrit ailleurs [47, 48]. Ces variants alléliques ont été analysés à la place des autres parce que ce sont des variants communs qui provoquent des changements fonctionnels. [47, 48] L'analyse statistique
.
L'étude a été conçue en tenant compte de la fréquence attendue des individus exprimant CYP3A5, c.-à-porter au moins un CYP3A5 * 1
allèle, qui représente 13% de la population caucasienne [20]. La conception permet l'identification comme étant statistiquement significative d'une augmentation de 1,7 fois ou une diminution de deux fois de la fréquence pour exprimeurs de CYP3A5 chez des patients cancéreux. la puissance statistique a été évaluée à l'aide d'un modèle génétique pour analyser la fréquence des porteurs du gène de la maladie avec une valeur RR = 2,5 (α = 0,05). La puissance calculée pour les associations avec le risque de cancer de la présence de la CYP3A4 * 1B
et CYP3A5 * 3
allèles est de 90,2% et 99,3% pour le cancer du foie, 74,5% et 93,9% pour le cancer gastrique et 87,7% et 98,8 % pour le cancer colorectal, respectivement. Les valeurs de comparaison intergroupes ont été calculées en utilisant le logiciel statistique SPSS 11.0.1. (SPSS Inc. Chicago, Illinois, États-Unis). Le (X 2) test du chi carré a été utilisé pour la comparaison des fréquences génotypiques et association de CYP3A4
et variantes allèles de CYP3A5, à moins que les conditions pour l'application de ce test ne sont pas adéquats. Dans de tels cas, le test exact de Fisher a été utilisé pour calculer la valeur p de
.
Sept combinaisons différentes de résultats du CYP3A4
et CYP3A5 de génotypes ont été identifiés dans les groupes d'étude. Le résumé des génotypes est indiquée dans le tableau 2. La comparaison des fréquences de génotype chez les patients atteints d'un cancer digestif et des témoins sains indique une fréquence de génotype similaire dans les groupes d'étude. Aucune différence statistiquement significative n'a été observée. Les fréquences variant d'allèles, tel que calculé à partir des génotypes indiqués dans le tableau 2, étaient presque identiques pour tous les groupes d'étude: CYP3A4 * 1B
était présent avec la fréquence des allèles de 4,8 (IC 95% 2,6 à 6,9), 3,7 (IC 95% 0,8 -6,5) et 4,3% (IC à 95% 2,0 à 6,6) pour le foie, l'estomac et les patients atteints de cancer colorectal, respectivement, et 4,3% (2,1 à 6,5) pour des individus en bonne santé. Les fréquences des allèles pour CYP3A5 * 3
étaient 91,9 (IC à 95% de 89,0 à 94,7), 95,7 (IC à 95% de 92,6 à 98,8) et 91,7% (IC à 95% de 88,6 à 94,8) pour le foie, l'estomac et les patients atteints de cancer colorectal , respectivement, et 90,8% (IC à 95% 87,7 à 93,9) chez les individus sains. Aucune différence statistiquement significative dans les fréquences des allèles ont été observées, bien que la fréquence de la fonctionnelle CYP3A5 * 1
allèle chez les patients atteints de cancer de l'estomac est plus faible (environ 50%) que celles observées pour le reste des groupes d'étude (p = 0,051 comme comparativement aux sujets sains) .Table 2 CYP3A4
et CYP3A5
génotypes chez les patients atteints de cancer digestif et les individus témoins sains.
CYP3A4
CYP3A5
cancer du foie
N (Fréquence; IC à 95%)
cancer de l'estomac
N (Fréquence; IC à 95%)
Le cancer colorectal
N (Fréquence; IC à 95%)
sujets de contrôle
N (Fréquence; IC à 95%)
* 1A /* 1A
* 3 /* 3
144 (80,9; 75,1 à 86,7)
74 (90,2; 83,8 à 96,7)
121 (80,1; 73,8 à 86,5)
134 (82,2; 76,4 à 88,1)
* 1A /* 1A
* 1 /* 3
17 (9,6; 5,2 à 13,9)
2 (2,4; 0 à 5,8)
18 (11,9; 6,8 à 17,1)
14 (8.6; 04.03 à 12.09)
* 1A /* 1A
* 1 /* 1
0
0
0
1 (0,6; 0 à 1,8)
* 1A /1B *
* 3 /* 3

5 (2,8; 0,4 à 5,2)
1 (1,2; 0 à 3,6)
5 (3,3; 0,5 à 6,2)
1 (0,6; 0 à 1,8)
* 1A /1B *
* 1 /* 3
12 (6.7; 03.01 au 10.04)
5 (6.1; 0,9 à 11,3)
6 (4,0; 0,9 à 7,1)
12 (7.4; 03.03 à 11.04)
* 1A /1B *
* 1 /* 1
0
0
0
1 (0,6; 0 à 1,8)
* 1B /* 1B
* 1 /* 3
0
0
1 (0,7; 0-2,0)
0
les deux CYP3A4
et CYP3A5 de génotypes étaient à l'équilibre de Hardy-Weinberg entre les cas et les témoins et les fréquences variant d'allèles sont cohérentes avec celles rapportées pour les deux, européen et Caucasiens américains [20, 49]. En ce qui concerne l'association entre le CYP3A4 * 1B
et CYP3A5 * 1
allèles, la proportion d'individus porteurs de deux variantes est beaucoup plus élevé pour tous les groupes d'étude (6,7%, 6,1% et 4,6% pour le foie, de l'estomac ou colorectal patients atteints de cancer et de 7,4% pour les sujets témoins) que prévu d'une association aléatoire de ces allèles (0,3 à 0,8% des individus, tel que calculé à partir des fréquences réelles des allèles dans les groupes d'étude). Ces résultats sont en accord avec une étude antérieure qui fait état d'une telle association SNP dans une autre population de race blanche avec une fréquence de 7,1%. [22, 43]. Parmi les patients, l'âge au moment du diagnostic était similaire dans tous les sous-groupes de patients, et ce paramètre n'a pas été liée aux génotypes. En ce qui concerne les sujets témoins, les fréquences pour CYP3A4 * 1B
et CYP3A5 * 3
allèles étaient de 4,33% et 90,7% pour les contrôles les plus jeunes et 4.18 et 91,2% pour les témoins âgés. Sexe, un précédent traitement chirurgical ou la chimiothérapie, l'abus d'alcool ou de tabac n'a pas influencé la répartition des polymorphismes étudiés chez les patients. Parmi les patients atteints de cancer du foie a pas de différences dans la répartition des polymorphismes en ce qui concerne l'infection chronique par le virus de l'hépatite B ou C ont été observées. Chez les patients atteints de cancer gastrique aucune différence statistiquement significative n'a été observée en ce qui concerne le site anatomique de la tumeur. En revanche, des différences significatives montrent une augmentation de la fréquence des porteurs du CYP3A4 * 1A
en plus CYP3A5 * 3
haplotypes ont été observés chez les patients atteints d'un cancer gastrique de type intestinal, par rapport à des témoins sains (95,3% contre 82,8 %, p. < 0,05)
patients atteints de cancer colorectal ont été divisés en trois sous-groupes selon le site anatomique de la tumeur (côlon non-sigmoïde, le côlon sigmoïde et du rectum), en raison des différences dans l'association d'autres polymorphismes de drogue les enzymes du métabolisme liées au site de la tumeur ont été rapportées [50, 51]. Les résultats sont résumés dans le tableau 3. Un excès de patients atteints de cancer du côlon non-sigmoïde portant le génotype CYP3A4 * 1A /1B *
ainsi CYP3A5 combinés * 3 /* 3
a été observée par rapport à des sujets sains (Chi -carré = 10,3, p = 0,0015, non significative en comparaison des analyses multiples) en ce qui concerne l'allèle fréquences, fréquence CYP3A4 * 1B
allèle a été de 6,6%, 5,9% et 1% et CYP3A5 * 3 fréquence était de 91,1%, 90,1% et 93,6% chez les patients atteints du côlon non-sigmoïde, le côlon sigmoïde et du rectum, respectivement. La proportion d'individus porteurs de CYP3A4 * 1B
et CYP3A5 * 1
allèles était de 13,3%, 9,8% et 1,8% pour les patients atteints du côlon non-sigmoïde, le côlon sigmoïde et du rectum, respectivement. Aucune de ces différences étaient statistiquement significatives. Aucune différence concernant le stade Dukes de la tumeur ont été observed.Table 3 CYP3A4
et CYP3A5
génotypes chez les patients atteints de cancer colorectal selon le site de la tumeur.
CYP3A4
CYP3A5
NON-SIGMOÏDE
N (FRÉQUENCE; IC à 95%)
SIGMOÏDE
N (FRÉQUENCE; IC à 95%)

Rectum
N (FRÉQUENCE; IC à 95%)
* 1A /* 1A
* 3 /* 3
33 (73,3; 60,4 à 86,3)
40 (78,4; 67,1 à 89,7)
48 (87,3; 78,5 à 96,1)
* 1A /* 1A
* 1 /* 3
6 (13.3; 3,4 à 23,3)
6 (11,8; 2,9 à 20,6)
6 (10,9; 2,7 à 19,1)
* 1A /1B *
* 3 /* 3

4 (8,8; 0,6 à 17,2) *
1 (2.0; 0 à 5,8)
0
* 1A /1B *
* 1 /* 3
2 (4.4; 0 -10.5)
3 (5,9; 0 à 12,3)
1 (1,8; 0 à 5,3)
* 1B /* 1B
* 1 /* 3
0
1 (2.0; 0 à 5,8)
0
* p < 0,0015 par rapport au rapport de sujets sains
métabolisme liés aux enzymes CYP diffèrent entre les organes et les tissus, et donc il est prévu que la spécificité tissulaire vers des substances cancérigènes est liée à l'expression spécifique au site des enzymes métabolisant des xénobiotiques. cancers digestifs sont étroitement liés à des facteurs alimentaires, et des mécanismes impliquant l'interaction de ces facteurs alimentaires avec des polymorphismes déterminés des enzymes métabolisant des xénobiotiques ont été proposées [10]. La plupart des gènes CYP
exprimés dans l'intestin humain et le foie,
savoir CYP1A1, CYP1A2
, CYP1B1
, CYP3A4
et CYP3A5
[25], sont d'une grande importance pour cancérogène l'activation. À l'exception du CYP3A4
et CYP3A5
, tous les gènes codant pour ces enzymes ont été étudiées en ce qui concerne le risque de cancer digestif [1]. Cette étude avait pour but de combler les lacunes dans la connaissance actuelle du rôle putatif des polymorphismes des deux autres enzymes CYP pertinentes dans le tube digestif.
Activité CYP3A enzymatique montre la variabilité interindividuelle en raison de l'effet combiné de la génétique et de l'interaction avec des médicaments ou des produits chimiques de l'environnement [22]. Les deux CYP3A4
et CYP3A5
gènes sont polymorphes et plusieurs allèles variantes ont été décrits pour soit le CYP3A4
ou le gène CYP3A5 de
(pour une liste actualisée des allèles, voir [52]). Seuls deux allèles variants qui sont au déséquilibre de liaison, à savoir CYP3A4 * 1B
et CYP3A5 * 3
sont communs dans les populations ethniques diverses et avoir une pertinence fonctionnelle. D'autres variantes allèles sont soit extrêmement rare ou non pertinentes pour l'activité enzymatique [20], et donc ils ne sont pas analysés dans cette étude. Évidences
actuelles indiquent que CYP3A4 * 1B
et CYP3A5 * 3
sont polymorphismes fonctionnels vivo
. En ce qui concerne le CYP3A4 * 1B
, il semble modifier la capacité de métaboliser certains substrats de CYP3A, tels que la quinine [53], même si elle n'a aucune influence sur le métabolisme d'autres substrats tels que le midazolam ou le dextrométhorphane [49, 54]. CYP3A5 * 3
est le CYP3A5 fréquente
allèle et est associée à une grave diminution de l'activité enzymatique [20].
La présente étude fournit de nouvelles conclusions sur le rôle présumé du CYP3A4
et CYP3A5 de les polymorphismes risque de cancer digestif. En dépit de la présence d'activités CYP3A d'enzymes dans l'intestin et le foie, et du rôle important de ces activités enzymatiques dans l'activation cancérogène, nos résultats ne confirment pas un lien important entre CYP3A4
commun et CYP3A5
polymorphismes et le cancer digestif risque. Néanmoins, la possibilité pour un faible à modérée effet pour ces polymorphismes en particulier dans le plus petit groupe, le cancer de l'estomac, ne peut pas être exclue. Des différences mineures dans les fréquences pour les personnes portant le CYP3A4 * 1A
ainsi CYP3A5 * 3
haplotypes ont été observées dans certains sous-groupes de cancer de l'estomac ou du côlon, par rapport à des sujets sains, avec des valeurs de p sous 0,05. Ces différences ne peuvent pas être considérées comme statistiquement significatives dans les comparaisons multiples analyses, et ne semblent pas avoir un impact clinique pertinente. Cependant, ceci est un sujet qui mérite des études d'investigation et d'autres devraient se concentrer sur le rôle de ces polymorphismes dans le foie, le cancer gastrique ou colorectal dans les populations où les taux d'incidence extrêmes de ces cancers.
Conclusion
Prendre ensemble les résultats rapportés dans la présente étude, on peut conclure que les polymorphismes communs des enzymes CYP3A avec pertinence fonctionnelle ne sont pas des facteurs importants dans la cancérogenèse digestif en Europe occidentale. Ceci est en contraste avec d'autres cancers humains qui sont liés à de tels polymorphismes. Depuis les tripes humaines sont les tissus primaires qui sont en contact avec des agents cancérigènes alimentaires, il est curieux que le risque de cancer digestif est pas modifiée par des facteurs génétiques qui sont liés à d'autres cancers humains tels que la prostate, du sein ou du poumon, renforçant ainsi l'hypothèse que l'association de Déclarations des polymorphismes CYP3A de avec la prostate ou le cancer du sein sont liés à des substances endogènes plutôt que xénobiotiques carcinogènes [37-43].
Remerciements
Nous remercions Mme Diana Herrero pour l'assistance technique et le professeur James McCue pour l'assistance dans le montage de la langue. Soutien financier: Subventions FIS 051.056 de Fondo de Investigación Sanitaria, Instituto de Salud Carlos III (Madrid, Espagne), SAF-2003-00967 du Ministerio de Ciencia y Tecnología, Madrid, Espagne et accorde SCSS0414 de Junta de Extremadura, Consejeria de Sanidad y Consumo, Merida (Espagne).
intérêts concurrents
L'auteur (s) déclarent avoir aucun conflit d'intérêts.

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