Genetska varijabilnost u CYP3A4 i CYP3A5in primarni jetre, želuca i rak debelog crijeva patients

Genetska varijabilnost u CYP3A4 Netlogu i CYP3A5 Netlogu u osnovnoj jetre, želuca i bolesnika s kolorektalnim karcinomom
apstraktne pregled pozadine
enzima Drug metaboliziraju igraju važnu ulogu u kemijskim karcinogeneze enzimskom aktivaciju procarcinogens na biološki reaktivnih metabolita. Uloga genskih polimorfizama nekoliko citokrom P450 enzima u probavnom rizik od raka je istraęena. Međutim, enzimi droga metaboliziraju sa šireg specifičnosti supstrata, CYP3A4 i CYP3A5, nisu do sada analizirati. Ova studija ima za cilj ispitati povezanost između zajedničkog CYP3A4 i CYP3A5 polimorfizama i probavnog rizika od raka.
Metode pregled CYP3A4 i CYP3A5 genotipova utvrđenih u 574 pojedinaca, uključujući 178 bolesnika s primarnim karcinomom jetre, 82 bolesnika s rakom želuca, 151 bolesnika s . kolorektalni karcinom, i 163 zdravih osoba pregled Rezultati
varijanta učestalosti alela za pacijente s rakom jetre, raka želuca, raka debelog crijeva i zdravih kontrola, odnosno, bili su: CYP3A4 * 1B pregled, 4,8% (95% CI 2,6-7,0), 3,7% (0,8 - 6,6) 4,3% (2,0 - 6,6) i 4,3% (2,1 - 6,5); CYP3A5 * 3 pregled, 91,8% (93,0-97,4), 95,7% (92,6-98,8), 91,7% (88,6-94,8) i 90,8% (87,7-93,9). Veza između CYP3A4 * 1B Netlogu i CYP3A5 * 3 pregled promjene alela nisu značajno razlikovale među pacijentima i kontrole. Nema razlike u genotipova, učestalosti alela, ili povezanost između varijantnih alela zabilježene su s obzirom na spol, dob pri dijagnozi, tumora samom mjestu ili u fazi. Pregled Zaključak
Common polimorfizama na CYP3A4 Netlogu i CYP3A5 pregled geni učiniti ne mijenjati rizik od razvoja raka probavnog u zapadnoj Europi.
Pozadina
identifikaciju niske pojavnosti genima mogu povećati rizik od raka u razvoju može predstavljati veliki alat za identifikaciju pojedinaca s nasljedno izmijenjenom osjetljivosti. U tom smislu, uloga enzima droge metaboliziraju rizika od karcinoma je bio predmet nekoliko stotina studija provedenih u posljednjih deset godina [1]. Glavni hipoteza podlozi veza između enzima lijeka metaboliziraju i kemijske karcinogeneze temelji se na enzimske aktivacije procarcinogens na biološki reaktivnih metabolita. Ti reaktivni metaboliti će u interakciji s DNA, čime se uzrokuje promijenjena ekspresija ili funkciju gena, i na kraju karcinogeneze. Primarni metabolizam raznih ksenobiotičkih karcinogena uglavnom posreduju citokroma P450 (CYP) enzima pripadaju CYP 1, 2 ili 3 obitelji koje zajedno sadrže 25 različitih izoenzima. Među njima, najvažniji su CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, CYP2E1, CYP3A4 i CYP3A5 [2-4]. Većina posljednje enzima su polimorfne, mutirani aleli uzrokujući ukinuta, smanjeni ili mijenjati aktivnost enzima. Do sada, nekoliko je studija usmjerena na ulogu polimorfizma gena ili enzimskih aktivnosti CYP1A1 [5-11], CYP1A2 [7, 12-14], CYP1B1 [7, 15] i CYP2E1 [6, 16-19] u probavnom rizik od raka. Ipak, utjecaj na rizik od raka od polimorfizama u CYP enzima sa šireg specifičnosti supstrata, odnosno CYP3A4 i CYP3A5, nije detaljno analizirani do sada.
CYP3A4 i CYP3A5 enzima su glavni enzimi za metabolizam lijekova u odraslih [ ,,,0],20], oba enzima koji čine gotovo 30% ukupnih CYP enzima izražena u ljudskoj jetri [21]. Budući da nema individualizirane kvantifikacije CYP3A4 i CYP3A5 in vivo pregled je danas moguće zbog širokog podloge specifičnosti preklapaju, spojene enzimske aktivnosti su označeni kao CYP3A [22]. Oba CYP3A4 i CYP3A5 su izraženi u jetri, želucu, debelog epitela i kolorektalnog karcinoma tkiva [23-26], iako postoje velike interindividualne razlike u ekspresiji obaju enzima [27-29]. Osim lokalnog učinka aktivnosti enzima u metabolizmu karcinogene, CYP3A4 /5 ovisne metabolizam u proksimalnom crijeva je vjerojatno da će utjecati na lumena ili vaskularne isporuku kancerogene molekule do jetre ili debelog crijeva.
Ove činjenice pružaju vjerojatna hipoteza za prehrambene aktivaciju organa specifične procarcinogen a time i probavni rizik od raka. Hipoteza da se opravda ova studija temelji se na činjenici da su CYP3A4 i CYP3A5 enzima aktivnosti uključenih u aktivaciji nekoliko procarcinogens, uključujući aflatoksina B1 stergmatocystin, hrana-izvedeni heterocikličkih amina, alfa-hidroksitamoksifen i N'-nitrosonornicotine, a da su i enzimi su izraženi na visokoj razini u probavnom traktu [27, 30-36]. Dakle, može se pretpostavili da genetske razlike uzrokuju varijabilnost u Uredbi, izražavanje ili aktivnost CYP3A enzima će biti relevantni čimbenici koji modificiraju raka osjetljivost ili klinički ishod. Ovi alel-bolest udruge već pokazano za CYP3A polimorfije gena i prostate, dojke i pluća [37-43], ali s spornim rezultatima. Iako CYP3A4 i CYP3A5 igraju relevantne biološke uloge u jetri i crijevima epitela, nema istraživanja su upućena je li polimorfizam ovih enzima se odnose na probavni rizik od raka, vjerojatno zbog promjene alela za odgovarajućim genima su tek nedavno su opisani. U tom pogledu, novi rezultati pokazuju da su CYP3A5 pregled genotipova koji dovode do visoke enzimske aktivnosti povezane s raka jednjaka [44]. Međutim interakcija CYP3A4 Netlogu i CYP3A5 pregled genskih polimorfizama i rizika od razvoja glavne probavne rakova kao što su jetra, želudac ili kolorektalnog karcinoma i dalje neistražena. Ova studija ima za cilj analizirati takve interakcije.
Metode
Ispitivana skupina sastojala se od 411 nesrodnih pacijenata s probavnim vrsta raka, uključujući i 178 bolesnika s primarnim karcinomom jetre, 82 bolesnika s karcinomom želuca i 151 bolesnika s rakom debelog crijeva i 163 zdrave subjektima. Tablica prikazuje sažetak studijskih grupa uključenih u studiju. Svi sudionici su bili bijeli španjolski pojedinci, koji žive u istim područjima kao što su bolesnika (Madrid i okolice), a bili su uključeni u studiju Nakon što su dali pisani pristanak. Svi bolesnici s jetre, želuca ili debelog dijagnosticiran rak koji je prisustvovao surađuju Usluge odabranih bolnicama su bili uključeni u studiju. Dijagnoza se temelji na histologiju analize endoskopske biopsije i /ili kirurških resekcija uzoraka. Podaci se odnose na poznate prethodne bolesti probavnog sustava, alkohola i duhana, ispitivanja seruma za hepatitis B i virus C i drugih bolesti prikupljeni su. Teški alkoholičari su definirani kao pojedinci su pili više od 50 g alkohola po day.Table 1 Sažetak studijskim grupama. Pregled pregled, NE
pregled mužjaka
ženke
Srednja dob (SD, raspon)
karcinom jetre pregled 178 pregled 145 pregled 33 pregled 66.1 (9.8; 20-88) pregled, raka želuca pregled, 82 pregled, 54 pregled, 28 pregled, 67,7 (13,9; 31-99) pregled, rak debelog crijeva pregled 151 pregled 82
69 pregled 66,3 (11,2; 33-89) pregled zdravih ispitanika pregled 163 pregled 111 pregled 52 pregled 46,3 (12,7; 21-95) pregled, broj: broj predmeta
Svi bolesnici su zatražili da sudjeluju u istraživanju, i svi su se složili da to učini. Kontrolni uzorci su dobiveni iz medicinskih studenata Sveučilišta i osobljem bolnice. Liječnički pregled je napravljen za identifikaciju subjekata u dobrom zdravlju. Više od 95% zdravih ispitanika zatražili pristali sudjelovati u istraživanju. Protokol je odobrilo Etičko povjerenstvo Klinike, San Carlos, Madrid. Moguće miješajući faktor u ovoj studiji je da, u roku od studijske grupe, učestalost pojedinaca koji nose određen varijantu alel mogu se mijenjati s dobi u slučaju da prisutnost takvih alela bio bi povezan s teškim bolestima. Ako utvrdi genotip ima "štiti učinak" protiv bilo koje bolesti, može se očekivati ​​da će u populaciji sastavljene od starijih osoba postoji povećana učestalost takva zaštitna genotip. Stoga smo uključeni u kontrolnoj skupini odabrane podskupinu od 41 zdravih ispitanika s dobi u rasponu od 90 do 95 godina [45]. Analiza CYP3A4 Netlogu i CYP3A5
genotip pokazuje frekvencije genotipova koji su bili identični onima mlađih zdravih ispitanika. Frekvencije za CYP3A4 * 1B Netlogu i CYP3A5 * 3 pregled aleli su bili slični za mlađe i starije kontrole (vidi rezultate poglavlje). 4,33%, a 90,7% za mlađe kontrola i 4,18 i 91,2% za starije kontrole. Drugi mogući confounder se odnosi na činjenicu da je kontrolni ispitanici su visoko obrazovani ljudi, i razlike u načinu života u odnosu na mogu se očekivati ​​pacijenata oboljelih od raka. Budući da probavni raka dijelom se odnose na prehranu, te promjene u načinu života mogu biti relevantne. Međutim, treba reći da pacijenti i kontrole su intervjuirani kako bi se osiguralo da dijeta i stil života učiniti ništa razlikovati između bolesnika i kontrolnih ispitanika. Pregled Uzorci krvi iz svih sudionika pohranjeni su na -80 ° C do analize. Genomska DNA se pripravi iz perifernih leukocita i otopi u sterilnoj 10 mM Tris-HCl, pH 8,0, 1 mM etilendiamintetraoctena kiselina, pri konačnoj koncentraciji od 400 do 600 mg po ml. DNA uzorci su pročistiti prema standardnim procedurama [46] i pohranjene na 4 ° C u sterilne plastične bočice.
Analize za CYP3A4 * 1B pregled i CYP3A5 * 3 pregled genske varijante su provedena pomoću amplifikacije-ograničenjem postupci kao što je opisano na drugom mjestu [47, 48]. Ove alelne varijante analizirani su umjesto drugih, jer su to uobičajene varijante koje uzrokuju funkcionalne promjene. [47, 48]. Pregled, Statistička analiza pregled Istraživanje je zamišljeno uzimajući u obzir očekivanu učestalost pojedinaca izražavanja CYP3A5, tj najmanje jednu CYP3A5 * 1 pregled alel, što predstavlja 13% bijele populacije [20]. Dizajn omogućuje identificiranje kao statistički značajna povećanja 1.7 puta ili 2 puta smanjenja učestalosti za CYP3A5 expressers kod pacijenata oboljelih od raka. Statistička snaga je ocijenjena s genetskim modela za analizu frekvencije za nositelja gena bolesti sa RR value = 2,5 (α = 0,05). Snaga izračunata za udruge s rizikom od raka za prisustvo na CYP3A4 * 1B
i CYP3A5 * 3 pregled aleli je 90,2%, a 99,3% za rak jetre, 74,5% i 93,9% za rak želuca i 87,7% i 98,8 % za rak debelog crijeva, respektivno. Vrijednosti narušeno usporedbu izračunate su pomoću statističkog paketa SPSS 11.0.1. (SPSS Inc. Chicago, IL, USA). Hi-kvadrat (X 2) test je korišten za usporedbu frekvencije genotipova i udruge CYP3A4 Netlogu i CYP3A5 pregled varijantnih alela, osim ako su uvjeti za primjenu ovog testa nisu bili dovoljni. U takvim slučajevima, Fisherov egzaktni test korišten je za izračunavanje p
vrijednost. | Rezultati
Sedam različitih kombinacija CYP3A4 Netlogu i CYP3A5 pregled genotipovi su identificirani u studijske grupe. Sažetak genotipova je prikazano u Tablici 2. Usporedba genotipa frekvencija kod pacijenata s karcinomom probavnog i zdravih kontrola pokazuje sličnu frekvenciju genotip preko ispitivanih skupina. Nije bilo statistički uočene značajne razlike. U varijanti učestalosti alela, izračunata na genotipova prikazanih u Tablici 2, bili su gotovo identični za sve studijske grupe: CYP3A4 * 1B pregled je bio prisutan s učestalosti alela od 4,8 (95% CI 2.6-6.9), 3,7 (95% CI 0,8 -6,5) i 4,3% (95% CI 2,0-6,6) za jetru, želudac i bolesnika s kolorektalnim karcinomom, respektivno, a 4,3% (2.1-6.5) za zdrave pojedince. U učestalosti alela za CYP3A5 * 3 Netlogu bili 91,9 (95% CI 89,0 - 94,7), 95,7 (95% CI 92,6 - 98,8) i 91,7% (95% CI 88,6 - 94,8) za jetru, želudac i bolesnika s kolorektalnim karcinomom , odnosno, i 90,8% (95% CI 87,7 - 93,9) kod zdravih osoba. uočene su statistički značajne razlike u učestalosti alela, iako je frekvencija za funkcionalnu CYP3A5 * 1
alela kod pacijenata oboljelih od raka želuca manji (oko 50%) od onih opaženih za ostale studijske grupe (p = 0.051 što je u usporedbi sa zdravim ispitanicima) .table 2 CYP3A4
i CYP3A5
genotipova u bolesnika probavnim karcinomom i zdravih kontrolnih pojedinaca. pregled CYP3A4
pregled CYP3A5
karcinom jetre pregled N (frekvencija; 95% CI)
rak želuca pregled N (frekvencija; 95% CI)
karcinom debelog crijeva pregled N (frekvencija; 95% CI)
kontrolnih ispitanika
N (frekvencija; 95% CI)
* 1A /* 1A
* 3 /* 3
144 (80,9; 75,1 - 86,7)
74 (90.2, 83.8-96.7)
121 (80,1; 73,8-86,5) pregled, 134 (82.2; 76.4-88.1) pregled * 1A /* 1A
* 1 /* 3
17 (9,6; 5,2 - 13,9)
2 (2,4; 0-5,8)
18 (11,9; 6,8 - 17,1) pregled, 14 (8,6; 4,3 - 12,9) pregled * 1A /* 1A
* 1 /* 1
0
0
0 pregled 1 (0,6; 0-1,8) pregled * 1A /1B *
* 3 /* 3 pregled
5 (2,8; 0,4 - 5,2)
1 (1.2, 0-3,6) pregled, 5 (3,3; 0,5 - 6,2) pregled, 1 (0,6, 0-1.8)
* 1A /1B *
* 1 /* 3
12 (6,7; 3,1 - 10,4)
5 (6.1, 0.9-11.3) pregled, 6 (4,0; 0,9 - 7,1) pregled 12 (7,4; 3,3 - 11,4) pregled * 1A /1B *
* 1 /* 1
0
0
0 pregled 1 (0,6; 0-1,8)
* 1B /* 1B
* 1 /* 3
0
0 pregled 1 (0,7; 0-2,0) pregled, 0
i CYP3A4 pregled i CYP3A5 pregled genotipovi bili u Hardy-Weinberg je ravnoteža među predmetima i kontrola i varijanta učestalosti alela su u skladu s onima kod oboje, europskih i američkih bijelaca [20, 49]. S obzirom na povezanost između CYP3A4 * 1B Netlogu i CYP3A5 * 1 pregled aleli, udio pojedinaca koji nose obje varijante je mnogo veći za sve studijske grupe (6,7%, 6,1% i 4,6% za jetre, želuca ili debelog crijeva oboljelih i 7,4% za kontrolnih ispitanika) nego što se očekivalo od slučajnih udruge tih alela (0,3 do 0,8% osoba, izračunata na stvarne učestalosti alela u studijske grupe). Ovi rezultati su u skladu s prethodnom istraživanju koji izvještava udruženje SNP u drugom bijele populacije s frekvencijom od 7,1%. [22, 43]. Među pacijentima, starost u vrijeme dijagnoze bila je slična u svim podskupinama bolesnika, a ovaj parametar nije bio povezan s genotipova. Što se tiče kontrolnih ispitanika, frekvencije za CYP3A4 * 1B Netlogu i CYP3A5 * 3 pregled aleli su 4,33% i 90,7% za mlađe kontrola i 4,18 i 91,2% za starije kontrole. Spol, prethodna kirurška terapija ili kemoterapija, zlouporaba alkohola ili pušenje ne utječe na raspodjelu polimorfizama proučavanih među pacijentima. Među oboljelima od raka jetre nisu opažene razlike u raspodjeli polimorfizama u vezi kronične infekcije hepatitisom B ili virusa C. Među pacijentima s rakom želuca uočeno je statistički značajne razlike s obzirom na anatomske mjestu tumora. Za razliku od toga, značajne razlike pokazuju porast učestalosti nositelja CYP3A4 * 1A Netlogu plus CYP3A5 * 3 pregled haplotipa, uočeno je u bolesnika sa crijevna tipa karcinoma želuca u usporedbi s kontrolnom skupinom (95,3% u odnosu na 82,8 %, p. < 0,05)
pacijenata oboljelih od raka debelog crijeva i rektuma su bili podijeljeni u tri podskupine prema anatomskom mjestu tumora (ne-sigmoidna debelog crijeva, sigmoidna debelog crijeva i rektuma), jer je razlika u organizaciji drugih polimorfizama lijek- enzime koji metaboliziraju povezane s tumorom stranice je opisano [50, 51]. Rezultati su prikazani u Tablici 3. Suvišak bolesnika s ne-sigmoidalne debelog crijeva nose kombinirane genotip CYP3A4 * 1A /* 1B
plus CYP3A5 * 3 /* 3 pregled je uočeno kako u usporedbi sa zdravim ispitanicima (Chi -square = 10.3, p = 0,0015, a ne značajan u višestrukom odnosu analize) s obzirom na učestalosti alela, frekvencija CYP3A4 * 1B pregled alela bila je 6,6%, 5,9% i 1% i CYP3A5 * 3 frekvencija je 91,1%, 90,1% i 93,6% kod pacijenata s dijabetesom sigmoidalne kolona, ​​sigmoid debelog crijeva i rektuma, respektivno. Udio osoba koje nose CYP3A4 * 1B
i CYP3A5 * 1 pregled alela bila je 13,3%, 9,8% i 1,8% bolesnika s ne-sigmoidalne debelog crijeva, sigmoidalne debelog crijeva i rektuma, respektivno. Niti jedan od tih razlika bila statistički značajna. Nema razlike u Dukes 'stadiju tumora su observed.Table 3 CYP3A4
i CYP3A5
genotipova u bolesnika s kolorektalnim karcinomom prema sijelo tumora. Pregled CYP3A4
CYP3A5
NON-sigmoidna pregled N (frekvencije, 95% CI)
sigmoidna pregled N (frekvencije, 95% CI) pregled
rektuma pregled N (frekvencija; 95% CI)
* 1A /* 1A
* 3 /* 3
33 (73,3; 60,4 - 86,3) pregled, 40 (78,4; 67,1 - 89,7) pregled, 48 (87,3; 78,5 - 96,1) pregled * 1A /* 1A
* 1 /* 3
6 (13,3; 3,4-23,3)
6 (11,8; 2,9 - 20,6) pregled 6 (10,9; 2,7 - 19,1) pregled * 1A /1B *
* 3 /* 3 pregled
4 (8,8; 0,6-17,2) * pregled 1 (2,0; 0-5,8) pregled, 0 pregled * 1A /1B *
* 1 /* 3
2 (4,4; 0 -10,5)
3 (5,9; 0-12.3)
1 (1,8, 0-5.3) pregled * 1B /* 1B
* 1 /* 3
0 pregled 1 (2,0; 0-5,8) pregled, 0 pregled * p < 0,0015 u odnosu na zdrave ispitanike
Rasprava
metabolizam se odnosi na enzime CYP razlikuju između organa i tkiva, pa se očekuje da specifičnost tkiva prema izazivaju karcinom tvari odnosi se na site-specific izražavanja ksenobiotičkih metaboliziraju enzima. Probavni raka usko su povezane sa prehrambenim faktorima, a mehanizmi koji uključuju interakciju takvih prehrambenih čimbenika s utvrđenim polimorfizama ksenobiotičkih metaboliziraju enzimi su predložene [10]. Većina CYP
gena izraženih u ljudskim crijevima i jetri, odnosno CYP1A1 Netlogu, CYP1A2 Netlogu, CYP1B1 Netlogu, CYP3A4 Netlogu i CYP3A5 Netlogu [25], od velikog značaja za kancerogen aktivacija. S izuzetkom CYP3A4
i CYP3A5
svi geni koji kodiraju za te enzime ispitani su s obzirom na rizik od raka probavnog [1]. Cilj ove studije bio da popuni prazninu u sadašnjem znanju o navodnom ulogom polimorfizama od dva preostala relevantne CYP enzime u probavnom traktu.
CYP3A aktivnost enzima pokazuje interindividualne razlike s obzirom na ukupni učinak genetike i interakcije s lijekovima ili kemikalije za zaštitu okoliša [22]. Oba CYP3A4 pregled i CYP3A5 pregled gena su polimorfne i nekoliko varijanti aleli su opisane za bilo CYP3A4 Netlogu ili CYP3A5
gena (za ažurirani popis alela, vidi [52]). Samo su dvije varijante alela koje su na spojnici neravnoteže, odnosno CYP3A4 * 1B
i CYP3A5 * 3
su uobičajene u različitim etničkim populacijama i imati funkcionalnu važnost. Ostale varijante alela ili su vrlo rijetke ili nevažne djelovanja enzima [20], te stoga nisu analizirani u ovom istraživanju. Pregled Sadašnje dokazi ukazuju na to da CYP3A4 * 1B
i CYP3A5 * 3 pregled su funkcionalni polimorfizam u vivo pregled. Što se tiče CYP3A4 * 1B Netlogu, čini se da mijenjati sposobnost da metabolizira neke CYP3A podloge, kao što je kinin [53], iako to ne utječe na metabolizam drugih podloga kao što su midazolama ili dekstro- [49, 54]. CYP3A5 * 3 pregled je najčešći CYP3A5 pregled alel i povezana je sa znatno smanjena aktivnost enzima [20].
Ova studija daje nove spoznaje o navodnom ulogom CYP3A4 Netlogu i CYP3A5 pregled polimorfizama u probavnom rizik od raka. Unatoč prisutnosti CYP3A enzima u crijevima i jetri, te relevantne uloge tih enzimskih aktivnosti u kancerogen aktivacije, naši rezultati ne podržavaju važnu vezu između zajedničkog CYP3A4 Netlogu i CYP3A5
polimorfizama i raka probavnog rizik. Ipak mogućnost niska do umjerena učinak tih polimorfizama posebno u najmanju skupinu, raka želuca, ne može se isključiti. Male razlike u frekvencijama za pojedince koji nose CYP3A4 * 1A
plus CYP3A5 * 3 pregled haplotipa su uočeni u nekim podskupinama želuca ili debelog crijeva, u usporedbi sa zdravim ispitanicima, s P vrijednosti ispod 0,05. Te razlike ne mogu smatrati statistički značajna u višestrukim odnosu analizira i ne čini se da su relevantni klinički učinak. Međutim, to je tema koja zaslužuje istražne i daljnja istraživanja trebala bi se usredotočiti na ulogu tih polimorfizama u jetri, želuca ili rak debelog crijeva u populacijama s ekstremnim stope incidencije od raka. Pregled Zaključak
Uzimajući zajedno rezultate iskazane u ova studija, može se zaključiti da su zajednički polimorfizmi CYP3A enzima s funkcionalnim relevantnosti nisu značajan faktor u probavnom procesu karcinogeneze u zapadnoj Europi. To je u suprotnosti s drugim ljudskim karcinoma koji su u vezi s tim polimorfizama. Budući da ljudska crijeva su primarni tkiva koje dolaze u dodir s prehrambenim karcinogeni, to je intrigantna da je rizik od raka probavnog nije modificirana genetskim faktorima koji se odnose na druga ljudska vrsta raka, kao što su prostate, dojke ili pluća, tako jačajući hipotezu da je udruženje CYP3A pregled polimorfizama s prostate i dojke se odnose na endogene tvari nego ksenobiotika karcinogena [37-43]. pregled Izjave pregled Zahvale pregled Zahvaljujemo gospođi Diana Herrero za tehničku pomoć i prof James McCue za pomoć u uređivanju jezika. Financijska potpora: Stipendije FIS 051056 od Fondo de Investigación Sanitaria, Instituto de Salud Carlos III (Madrid, Španjolska), SAF-2003-00967 od Ministerio de Ciencia y tecnologia, Madrid, Španjolska i daj SCSS0414 od hunte de Extremadura, Consejeria de Sanidad y consumo, Merida (Španjolska).
suprotstavljenih interesa pregled autor (i) izjavljuju da nemaju konkurentne interese. pregled

• Protuupalno, Gastroprotektivni i anti-ulcerogene efekte crvenih algi Gracilaria changii (Gracilariales, Rhodophyta) ekstrakt
• Neo-adjuvantna kemoterapija slijede operacije i kemoterapije ili operacije i kemoradioterapiji za pacijente s resekcijom raka želuca (kritičari)