Genetesch Verännerlechkeet an CYP3A4 an CYP3A5in Primärschoul Liewer, gastric an colorectal Kriibs Patienten

Genetesch Verännerlechkeet an CYP3A4 VerfÜgung an CYP3A5 VerfÜgung am primäre Liewer, gastric an colorectal Kriibs Patienten VerfÜgung méiglech VerfÜgung Background VerfÜgung Cargolux-metabolizing Enzymen spillen eng wichteg Roll an der chemescher carcinogenesis duerch enzymatic Aktivatioun vun procarcinogens zu biologically reaktiv metabolites. D'Roll vun der Gentherapie schiefgang vun e puer cytochrome P450 Enzymen zu digestive Kriibs Risiko extensiv propagéieren gouf. Allerdéngs, d'Drogen-metabolizing Enzymen mat de gréissere Realitéiten Spezifizitéit, CYP3A4 an CYP3A5, hun net sou wäit ze analyséieren. Dës Etude Ziel Associatiounen tëscht gemeinsam CYP3A4 an CYP3A5 schiefgang an digestive Kriibs Risiko ze iwwerpréifen. VerfÜgung Method VerfÜgung CYP3A4 an CYP3A5 genotypes zu 574 Persounen alles goufen och 178 Patienten mat der Primärschoul Liewer Kriibs, 82 Patiente mat gastric Kriibs, 151 Patiente mat . colorectal Kriibs, an 163 gesond Persounen VerfÜgung Resultater zu der Variant allele Ofstänn fir Patiente mat Liewer Kriibs, gastric Kriibs, colorectal Kriibs a gesond Kontrollen, respektiv, waren: CYP3A4 * 1B VerfÜgung, 4,8% (95% CI 2.6-7.0), 3,7% (0.8-6.6) 4,3% (2.0-6.6) an 4,3% (2.1-6.5); CYP3A5 * 3 VerfÜgung, 91,8% (93.0-97.4), 95,7% (92.6-98.8), 91,7% (88.6-94.8) an 90,8% (87.7-93.9). D'Associatioun tëscht CYP3A4 * 1B VerfÜgung an CYP3A5 * 3 VerfÜgung Variant alleles hutt net vill Patienten a Kontrollen ënnerscheeden. Nee Differenzen an genotypes, allele Ofstänn, oder Associatioun tëscht Variant alleles sech zuer Geschlecht, Alter bei Diagnos, entholl Site oder Bühn observéiert. VerfÜgung Conclusioun zu Gemeinsam schiefgang op CYP3A4 VerfÜgung an CYP3A5 VerfÜgung Genen maachen net änneren de Risiko vun digestive Cancers a Westeuropa entwéckelt. VerfÜgung Background VerfÜgung d'Identifikatioun vun niddereg penetrance Genen konnt de Risiko vun Entwécklungslänner Kriibs ze klammen engem groussen Instrument fir d'Identifikatioun vun Persounen mat inheritable verännert waat sécherlech kéint. An dat wat, huet d'Roll vum Medellin-metabolizing Enzymen zu Kriibs Risiko den Objet vun honnerte vu Studien iwwer d'lescht Joerzéngt opgeféiert ginn [1]. Den Haaptgrond Hypothes de Lien tëscht EPO-metabolizing Enzymen a chemesch carcinogenesis Basisdaten ass zu biologically reaktiv metabolites op der enzymatic Aktivatioun vun procarcinogens baséiert. Dës reaktiv metabolites géif mat DNA zesummekomm, doduerch verännert Gentherapie Ausdrock oder Funktioun dauernd, an dér carcinogenesis. Der Primärschoul ukuerbelt vun enger Rei vun xenobiotic carcinogens ass haaptsächlech duerch cytochrome P450 (CYP) Enzymen zu der 1, 2 oder 3 Famillen, CYP gehéiert mediated déi zesummen besteet aus 25 verschiddene isoenzymes. Ënnert hinnen, déi relevant sinn CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, CYP2E1, CYP3A4 an CYP3A5 [2-4]. Déi meescht vun dësen Enzymen sinn polymorphic, mutated alleles dauernd ofgeschaf, reduzéiert oder verännert Aktivitéit Aktivitéit. Fir Datum, hunn iwwert d'Roll vun der Gentherapie schiefgang oder Aktivitéit Aktivitéite vun CYP1A1 puer Studien do [5-11], CYP1A2 [7, 12-14], CYP1B1 [7, 15] an CYP2E1 [6, 16-19] zu digestive Kriibs Risiko. Trotzdem, den Impakt op Kriibs Risiko vun schiefgang vun der CYP Enzymen mat de gréissere Realitéiten Spezifizitéit, nämlech CYP3A4 an CYP3A5, ass net sou wäit am Detail analyséiert goufen. VerfÜgung CYP3A4 an CYP3A5 Enzymen sinn déi grouss Enzymen fir Drogenofhängeger ukuerbelt an Erwuessener [ ,,,0],20], nees souwuel Enzymen bal 30% vun de gesamten CYP Enzymen bis zu der mënschlecher Liewer ausgedréckt [21]. Well keng individuell quantification vun CYP3A4 an CYP3A5 zu VIVO VerfÜgung weideres méiglech ass duerch eng grouss Realitéiten Spezifizitéit iwwerlageren, déi sech Aktivitéit Aktivitéite sinn als CYP3A designéierte [22]. CYP3A4 an CYP3A5 Béid sinn zu Liewer, Moo, colorectal epithelium an colorectal Kriibs Otemschwieregkeeten ausgedréckt [23-26], obwuel grouss interindividual Differenzen existéieren an der Ausdrock vu béiden Enzymen [27-29]. Nieft enger lokal Effet vun der Aktivitéit Aktivitéiten an der ukuerbelt vun carcinogens, CYP3A4 /5-ofhängeg ukuerbelt an der proximal Daarm ass wahrscheinlech de luminal oder wiere Liwwerung vun carcinogenic Molekülle un der Liewer oder de Colon ze beaflossen. VerfÜgung Dës Fakten engem bidden plausibel Hypothes fir Uergel-spezifesch Nahrungszousaz procarcinogen Aktivéierung an dofir ze digestive Kriibs Risiko. D'Hypothes, datt déi heiteg Etude rechtfertegen ass an der Tatsaach baséiert datt CYP3A4 an CYP3A5 Aktivitéit Aktivitéite vun den Aktivéierungscode vu verschiddene procarcinogens Équipe sinn, dorënner aflatoxin B1 stergmatocystin, Liewensmëttel-ofgeleet heterocyclic et kann ee, alpha-hydroxytamoxifen an N'-nitrosonornicotine, an dat souwuel Enzymen sinn an der digestive TRACT zu engem héije Niveau ausgedréckt [27, 30-36]. Sou, kann et Hypothes gin dass genetesch Differenzen Verännerlechkeet dauernd an d'Regulatioun, Ausdrock oder Aktivitéit vun CYP3A Enzymen relevant Faktoren waat oder Krankheete Resultat verbidden Kriibs ginn hätt. Dës allele-Krankheet Associatiounen hunn schonn fir CYP3A Gentherapie schiefgang an Aarbecht, Broscht an haett Kriibs [37-43], dato mat kontroversen Resultater gewisen. Obwuel CYP3A4 an CYP3A5 engem relevant biologescher Roll an Liewer Leeschtung an GUT epithelium, hu keng Studien Déclaratioun ob polymorphism vun dësen Enzymen zu digestive Kriibs Risiko Zesummenhang sinn, wahrscheinlech well Variant alleles fir déi entspriechend Genen hunn just kuerzem beschriwwe ginn. An dat wat, show Roman Conclusiounen datt CYP3A5 VerfÜgung genotypes ze héich Aktivitéit Aktivitéit Virwaat sinn ze oesophageal Kriibs Zesummenhang [44]. Ee der Interaktioun vun CYP3A4 VerfÜgung an CYP3A5 VerfÜgung Gentherapie schiefgang an de Risiko vun de groussen digestive Cancers wéi Liewer, Moo oder colorectal Cancers Entwécklungslänner bleiwen onerfuerschten. Dës Etude Ziler wéi Interaktioun ze analyséieren. VerfÜgung Method VerfÜgung D'Etude Grupp mat digestive Cancers vun 411 stinn Patienten bestoung, dorënner 178 Patienten mat der Primärschoul Liewer Kriibs, 82 Patiente mat gastric Kriibs an 151 Patienten mat colorectal Kriibs, an 163 gesond Sujeten. Table ech weist e Résumé vun den Aarbechtsgruppen an der Etude abegraff. All d'Mataarbechter huet wäiss Spuenesch Persounen, déi an der selwechter Beräicher wéi d'Patienten (Madrid an der Géigend), a sech an der Etude no Féierung informéiert schrëftlech Erlaabnes abegraff. All déi festgestallte Patienten mat Liewer, Moo oder colorectal Kriibs datt d'kollaboréiert Services vun der gewielter Spideeler gehollef huet an der Etude abegraff. D'Diagnos war op Histologie baséiert Analyse vum Bild biopsies an /oder chirurgesch resection uplanzen. Daten iwwert bekannt virdrun digestive Krankheeten, Alkohol an Tubak Konsum, serum Tester fir hepatitis B an C Virus an aner Krankheeten sech gesammelt. Brandwäin sech als Persounen definéiert méi wéi 50 g vun Alkohol pro day.Table 1. Satz vun den Aarbechtsgruppen drénken. VerfÜgung zu KENG
Männercher
Weibercher
MENGEN AGE (Fils; SPILLRAUM)
Liewer Kriibs VerfÜgung 178 zu 145 VerfÜgung 33 VerfÜgung 66,1 (9,8; 20-88) VerfÜgung Gastric Kriibs VerfÜgung 82 zu 54 zu 28 VerfÜgung 67.7 (13.9; 31-99) VerfÜgung Colorectal Kriibs VerfÜgung 151 VerfÜgung 82
69 VerfÜgung 66.3 (11.2; 33-89) VerfÜgung gesond Sujeten VerfÜgung 163 zu 111 VerfÜgung 52 VerfÜgung 46.3 (12,7; 21-95) VerfÜgung Nee: Zuel vun de Sujeten
all sech d'Patienten agelueden an der Etude fir matzemaachen, an all vun iwwerleeën sou ze maachen. Kontroll Echantillon waren aus medezinesch Schüler, Uni a Hospital Personal kritt. Eng medezinesch Ënnersichung huet Sujeten zu gudder Gesondheet ze identifizéieren. Iwwer 95% vun de gesond Sujeten Gefroote ausgemaach an d'Etude fir matzemaachen. De Protokoll war vun der Ethik Comité vun der San Carlos University Spidol, Madrid guttgeheescht. Eng méiglech confounding Faktor am Moment Etude ass, datt, bannent enger Etude Grupp, mam Alter d'Frequenz vun Individuen asazbereeten Variant allele Droen vun der Manifestatioun ännere kann, dass d'Presenz vun esou allele zu schlëmme Krankheeten Zesummenhang wier. Wann ee sech genotype engem "Protektioun Effekt" géint eng Krankheet huet, kann et erwaart ginn, datt et zu Populatiounen vun ale Sujeten komponéiert ass eng fräi Frequenz vun sou engem Schutz genotype. Dofir fuere mir an d'Kontroll Grupp e ausgewielt Ënnergrupp vun 41 gesond Sujeten mat Alters vun 90 bis 95 Joer variéieren [45]. D'Analys vun der CYP3A4 VerfÜgung an CYP3A5 VerfÜgung genotype beweist Ofstänn fir genotypes dass zu deene vum jéngere gesond Sujeten identesch goufen. D'Ofstänn fir CYP3A4 * 1B VerfÜgung an CYP3A5 * 3 VerfÜgung alleles waren ähnlech fir jonk an al Kontrollen (cf. Resultater Rubrik). 4,33%, an 90,7% fir jonk Kontrollen an 4,18 a 91,2% fir eeler Kontrollen. Aner méiglech confounder ass un der Tatsaach ze dinn, datt Kontroll Sujete sinn Leit Formatioun, an Oneenegkeet Liewensstil als Verglach zu Kriibs Patienten erwaart ginn. Zanter digestive Cancers deelweis ze iessen Zesummenhang sinn, kann dës Verännerungen am Liewen relevant sinn. sech awer, misst et sou sinn, dass Patienten an Kontrollen am Interview, datt Ernährung a Liewensstil ze versécheren do ënnerscheeden kee tëscht Patienten a Kontroll Sujeten. VerfÜgung Bluttprouwen aus allen Participanten op -80 ° C bis Analyse gespäichert goufen. Déi Frankräich DNA war vun Randerscheinung leucocytes virbereet, an zu steril 10 mm Tris-HCl, pH 8.0, 1 mm ethylenediaminetetraacetic Seier, bei engem Finale Konzentratioun vun 400 bis 600 mg pro ml opgeléist. DNA Echantillon waren nom Standard Prozeduren sidd [46] a bei 4 ° C an steril Plastik vials gespäichert. VerfÜgung D'Analysë fir de CYP3A4 * 1B VerfÜgung an CYP3A5 * 3 VerfÜgung Gentherapie Varianten sech duerch amplification-Restriktioun duerchgefouert Démarchë wéi soss beschriwwen [47, 48]. Dës allelic Varianten huet amplaz vun aneren analyséieren, well dës si gemeinsam Varianten, déi funktionell Ännerungen féieren. [47, 48]. VerfÜgung statistique Analyse VerfÜgung D'Etude entworf gouf an allem Buvette erwaart Frequenz vun Individuen CYP3A5 ausdrécken, dat heescht op d'mannst ee CYP3A5 * 1 VerfÜgung allele Saachen, déi 13% vun der Populatioun Caucasian duerstellt [20]. Den Design Genehmegungen der Identifikatioun als statistesch bedeitendst vun enger 1,7-fantastesch Erhéijung oder eng 2-fantastesch Ofsenkung vun der Frequenz fir CYP3A5 expressers ënnert Kriibs Patienten. Statistique Muecht mat engem genetesch Modell bewäert war d'Frequenz fir wwerreeche vun der Krankheet Gentherapie mat engem RR Wäert = 2,5 (α = 0,05) ze analyséieren. D'Kraaft berechent fir Associatiounen mat Kriibs Risiko fir d'Presenz vun der CYP3A4 * 1B VerfÜgung an CYP3A5 * 3 VerfÜgung alleles ass 90,2%, an 99,3% fir Liewer Kriibs, 74,5%, an 93,9% fir gastric Kriibs an 87,7% an 98,8 % fir colorectal Kriibs, bzw.. D'intergroup Verglach Wäerter sech mat der Statistik Pak SPSS 11.0.1 berechent. (SPSS Galaxy Chicago, krank, USA). Den Chi-Feld (X 2) Test war fir Verglach vun genotype Ofstänn a Associatioun vun CYP3A4 VerfÜgung an CYP3A5 VerfÜgung Variant alleles benotzt, ausser de Conditiounen fir d'Applikatioun vun deem Test keng adäquat goufen. An esou Fäll, war genau Test d'Fisher benotzt der p VerfÜgung Wäert ze berechnen. VerfÜgung Resultater VerfÜgung Seven verschiddene Kombinatioune vun CYP3A4 VerfÜgung an CYP3A5 VerfÜgung genotypes waren am Aarbechtsgruppen identifizéiert. De Resumé vun der genotypes ass an Table 2. De Verglach vun genotype Ofstänn ënnert digestive Kriibs Patienten a gesond Kontrollen beweist eng ähnlech genotype Frequenz ganze Aarbechtsgruppen gewisen. Nee statistesch Differenze waren observéiert. Abezuelt allele Ofstänn, wéi aus genotypes zu Table 2, dës berechent waren bal identesch fir all Aarbechtsgruppen: CYP3A4 * 1B VerfÜgung gouf dobäi mat allele Ofstänn vu 4,8 (95% CI 2.6-6.9), 3,7 (95% CI 0,8 -6.5) an 4,3% (95% CI 2.0-6.6) fir Liewer, Moo an colorectal Kriibs Patienten, respektiv, a bei 4,3% (2.1-6.5) fir gesond Persounen. D'allele Ofstänn fir CYP3A5 * 3 VerfÜgung sech 91.9 (95% CI 89.0-94.7), 95.7 (95% CI 92.6-98.8), an 91,7% (95% CI 88.6-94.8) fir Liewer, Moo an colorectal Kriibs Patienten respektiv, a 90,8% (95% CI 87.7-93.9) ënnert gesond Persounen. Nee statistesch Differenze vun der allele Ofstänn huet observéiert, obwuel d'Heefegkeet vun der funktionell CYP3A5 * 1 VerfÜgung allele Patienten Mo. Kriibs ass manner (ca. 50%) wéi déi fir de Rescht vun den Aarbechtsgruppen observéiert (p = 0,051 wéi Verglach zu gesond Sujeten) .Table 2 CYP3A4 VerfÜgung an CYP3A5 VerfÜgung genotypes zu digestive Kriibs Patienten a gesond Kontroll Persounen. VerfÜgung CYP3A4
CYP3A5
Liewer Kriibs VerfÜgung N (Heefegkeet; 95% CI)
Mo. Kriibs VerfÜgung N (Heefegkeet; 95% CI)
Colorectal Kriibs VerfÜgung N (Heefegkeet; 95% CI)
Control Sujeten VerfÜgung N (Heefegkeet; 95% CI)
* 1A /* 1A
* 3 /* 3
144 (80.9; 75.1-86.7) zu 74 (90.2; 83.8-96.7) zu 121 (80.1; 73.8-86.5) zu 134 (82.2; 76.4-88.1) VerfÜgung * 1A /* 1A
* 1 /* 3
17 (9.6; 5.2-13.9)
2 (2,4; 0-5.8) VerfÜgung 18 (11.9; 6.8-17.1) VerfÜgung 14 (8.6; 4.3-12.9) VerfÜgung * 1A /* 1A
* 1 /* 1
0 VerfÜgung 0 VerfÜgung 0 VerfÜgung 1 (0.6; 0-1.8) VerfÜgung * 1A /* 1B
* 3 /* 3 VerfÜgung
5 (2,8; 0.4-5.2) VerfÜgung 1 (1,2; 0-3.6) VerfÜgung 5 (3,3; 0.5-6.2) VerfÜgung 1 (0.6; 0-1.8) VerfÜgung * 1A /* 1B
* 1 /* 3
12 (6,7; 3.1-10.4) VerfÜgung 5 (6.1; 0.9-11.3) VerfÜgung 6 (4,0; 0.9-7.1) VerfÜgung 12 (7,4; 3.3-11.4) VerfÜgung * 1A /* 1B
* 1 /* 1
0 VerfÜgung 0 VerfÜgung 0 VerfÜgung 1 (0.6; 0-1.8) VerfÜgung * 1B /* 1B
* 1 /* 3
0 VerfÜgung 0 VerfÜgung 1 (0.7; 0-2.0) VerfÜgung 0
béid CYP3A4 VerfÜgung an CYP3A5 VerfÜgung genotypes sech um Hardy-Weinberg d'Gläichgewiicht tëscht Fäll a Kontrollen an abezuelt allele Ofstänn sinn konsequent mat deene fir béid gemellt, europäesch an amerikanesch Caucasians [20, 49]. der Associatioun iwwert tëscht der CYP3A4 * 1B VerfÜgung an CYP3A5 * 1 VerfÜgung alleles, ass d'Unzuel vu Persounen déi zwou Varianten Droen vill héich fir all déi Aarbechtsgruppen (6,7%, 6.1% an 4,6% fir Liewer, gastric oder colorectal Kriibs Patienten an 7,4% fir Kontroll Sujeten) wéi aus engem zoufälleg Associatioun vun dësen alleles erwaart (0.3 0,8% vun Individuen, wéi aus aktuellen allele Ofstänn an der Aarbechtsgruppen berechent). Dës bruet ginn am Accord mat enger viregter Etude déi Rapporten esou eng SNP Associatioun zu aneren Caucasian Bevëlkerung mat enger Frequenz vun 7.1%. [22, 43]. Patienten, Alter bei Diagnos ass ähnlech zu all subgroups vu Patienten, an dat spigelt sech net un d'genotypes dinn. Wat Kontroll Sujeten, goufen d'Ofstänn fir CYP3A4 * 1B VerfÜgung an CYP3A5 * 3 VerfÜgung alleles 4,33%, an 90,7% fir jonk Kontrollen an 4,18 a 91,2% fir eeler Kontrollen. Geschlecht, virdrun chirurgesch Therapie Chimiotherapie goen, Alkohol Mëssbrauch oder Fëmmen opzehalen hutt Afloss net d'Verdeelung vun de schiefgang Patienten studéiert. Dorënner Liewer Kriibs Patienten goufen keng Ennerscheeder an der Verdeelung vun schiefgang chronescher Krankheet mat hepatitis B oder C Virus iwwert observéiert. Dorënner gastric Kriibs Patienten keng statistesch Differenze waren iwwer d'Präparaten Site vun der entholl observéiert. Am Géigesaz, Differenze eng Erhéijung vun der Frequenz vun wwerreeche vun der CYP3A4 * 1A VerfÜgung plus CYP3A5 * 3 VerfÜgung haplotype, goufen Patienten mat intestinal-Typ gastric Kriibs weist observéiert als Verglach zu gesond Kontrollen (95.3% versus 82,8 %, p &si besteet;. 0,05) VerfÜgung Patienten Colorectal Kriibs sech an dräi subgroups ënnerdeelt no der Präparaten Site vun der entholl (net-sigmoid Colon, sigmoid Colon an rectum), well Ënnerscheeder an der Associatioun vun anere schiefgang vun drug- metabolizing ze entholl Site Zesummenhang Enzymen muss gemellt ginn [50, 51]. D'Resultater sinn an Table 3. An iwwerschësseg vun Patienten mat Net-sigmoid Colon Kriibs Droen déi kombinéiert genotype CYP3A4 * 1A /* 1B VerfÜgung plus CYP3A5 zesummegefaasst * 3 /* 3 VerfÜgung als Verglach zu gesond Sujeten observéiert gouf (Chi -square = 10,3, p = 0,0015, net bedeitendst vun Multiple Verglach Analysë) mat wat Ofstänn un allele, war CYP3A4 * 1B VerfÜgung allele Frequenz 6,6%, 5,9% an 1% an CYP3A5 * 3 Frequenz war 91,1%, 90,1% an 93,6% Patienten mat Net-sigmoid Colon, sigmoid Colon an rectum, bzw.. Den Undeel vun Individuen CYP3A4 * 1B VerfÜgung an CYP3A5 * 1 VerfÜgung alleles war 13,3%, 9,8% an 1,8% fir Patiente mat Net-sigmoid Colon, sigmoid Colon an rectum Droen, bzw.. Keen vun dësen Differenze waren statistesch relevant. Nee Differenzen iwwert Codéierungen 'Etapp vun der entholl sech observed.Table 3 CYP3A4 VerfÜgung an CYP3A5 VerfÜgung genotypes zu colorectal Kriibs Patienten no entholl Site. VerfÜgung CYP3A4
CYP3A5
NET-SIGMOID VerfÜgung N (Heefegkeet; 95% CI)
SIGMOID VerfÜgung N (Heefegkeet; 95% CI) VerfÜgung
RECTUM VerfÜgung N (Heefegkeet; 95% CI)
* 1A /* 1A
* 3 /* 3
33 (73.3; 60.4-86.3) VerfÜgung 40 (78.4; 67.1-89.7) zu 48 (87.3; 78.5-96.1) VerfÜgung * 1A /* 1A
* 1 /* 3
6 (13,3; 3.4-23.3) VerfÜgung 6 (11.8; 2.9-20.6) VerfÜgung 6 (10,9; 2.7-19.1) VerfÜgung * 1A /* 1B
* 3 /* 3 VerfÜgung
4 (8,8; 0.6-17.2) * VerfÜgung 1 (2.0; 0-5.8) VerfÜgung 0 VerfÜgung * 1A /* 1B
* 1 /* 3
2 (4,4; 0 -10.5) VerfÜgung 3 (5,9; 0-12.3) VerfÜgung 1 (1,8; 0-5.3) VerfÜgung * 1B /* 1B
* 1 /* 3
0 VerfÜgung 1 (2.0; 0-5.8) VerfÜgung 0 VerfÜgung * p &Si besteet; 0,0015 Verglach zu gesond Sujeten VerfÜgung Diskussioun VerfÜgung Metabolismus zu CYP Enzymen Zesummenhang ënnerscheeden tëschent Uergel an Stoffer, an duerfir ass et erwaart dass Otemschwieregkeeten Spezifizitéit Richtung Kriibs-Pinguin Substanzen ze Site-spezifesch Ausdrock vun xenobiotic-metabolizing Enzymen Zesummenhang ass. Digestive Cancers sinn ze Nahrungszousaz Faktoren staark verbonnen, a Mechanisme der Interaktioun vun esou Nahrungszousaz Facteure mat sech schiefgang vun xenobiotic-metabolizing Enzymen sensibiliséieren hu proposéiert ginn [10]. Déi meescht vun de CYP VerfÜgung Genen am mënschleche GUT a Liewer ausgedréckt, nämlech CYP1A1 VerfÜgung, CYP1A2 VerfÜgung, CYP1B1 VerfÜgung, CYP3A4 VerfÜgung an CYP3A5 VerfÜgung [25], si vu grousser Relevanz fir carcinogen Aktivéierung. Mat der Ausnam vun CYP3A4 VerfÜgung an CYP3A5 VerfÜgung, all Genen coding fir dësen Enzymen gewiescht zuer digestive Kriibs Risiko studéiert [1]. Dës Etude gouf fir d'Schéier am Moment Wësse vun der putative Roll vun schiefgang vun den zwou reschtlech relevant CYP Enzymen an der digestive TRACT ze fëllen. CYP3A Aktivitéit Aktivitéit VerfÜgung weist interindividual Verännerlechkeet wéinst den Effet vun Genetik an Interaktioun mat Drogen oder Ëmweltproblemer Chemikalien [22]. Béid CYP3A4 VerfÜgung an CYP3A5 VerfÜgung Genen sinn polymorphic an e puer Passe alleles gewiescht fir entweder d'CYP3A4 VerfÜgung oder der CYP3A5 VerfÜgung Gentherapie (fir eng aktualiséiert Lëscht vun alleles, gesinn [52]) beschriwwen. Nëmmen zwou Variant alleles datt bei linkage disequilibrium sinn, nämlech CYP3A4 * 1B VerfÜgung an CYP3A5 * 3 VerfÜgung sinn oft an ënnerschiddlechen ethnesch Populatiounen an hunn funktionell Relevanz. Aner Variant alleles sinn entweder extrem seelen oder Kenntnisser fir Aktivitéit Aktivitéit [20], an dofir goufen se an dëser Etude net analyséiert. VerfÜgung Sëtzungen dofir weg, datt CYP3A4 * 1B VerfÜgung an CYP3A5 * 3 VerfÜgung sinn funktionell schiefgang zu VIVO VerfÜgung. CYP3A4 * 1B VerfÜgung Betreffend, schéngt et de Géigner ze änneren puer CYP3A dat heescht de Législateur, wéi quinine [53] zu Alldag, wann et net d'ukuerbelt vun anere heescht de Législateur, wéi midazolam oder dextromethorphan Afloss heescht [49, 54]. CYP3A5 * 3 VerfÜgung ass d'commonest CYP3A5 VerfÜgung allele a mat dësem ofgeholl Aktivitéit Aktivitéit verbonnen ass [20]. VerfÜgung Déi heiteg Etude Roman Experienz op der putative Roll vun CYP3A4 VerfÜgung an CYP3A5 VerfÜgung schiefgang Editus zu digestive Kriibs Risiko. An trotz der Präsenz vun CYP3A Aktivitéit Aktivitéiten am GUT a Liewer, a vun der relevant Roll vun esou Aktivitéit Aktivitéiten am carcinogen Aktivéierung, eis Resultater do net eng grouss Lien tëscht gemeinsam CYP3A4 VerfÜgung an CYP3A5 VerfÜgung schiefgang an digestive Kriibs Ënnerstëtzung Risiko. Trotzdem d'Méiglechkeet, fir eng niddreg Effekt fir dësen schiefgang ze moderéiert besonnesch an de klengsten Grupp, Mo. Kriibs, kann net eraus flitt ginn. Kleng Differenzen an der Ofstänn fir Privatpersounen Droen der CYP3A4 * 1A VerfÜgung plus CYP3A5 * 3 VerfÜgung haplotypes sech an e puer subgroups vun gastric oder Colon Kriibs observéiert, wéi zu gesond Sujeten am Verglach, mat p Wäerter ënner 0,05. Dës Ënnerscheeder kann net statistesch relevant considéréiert ginn an Multiple-Verglach analyséiert, a schéngen do net e relevant Medeziner Impakt ze hunn. Mä, dat ass en Thema, dat Studien Enquête a weider konzentréieren op d'Roll vun esou schiefgang zu Liewer, gastric oder colorectal Kriibs zu Populatiounsschichte mat extrem Heefegkeet Tariffer vun dësen Cancers verdéngt. VerfÜgung Conclusioun VerfÜgung Alles zesummen d'Untersuchungshaft Conclusiounen an de Moment studéieren, kann et ofgeschloss ginn, datt gemeinsam schiefgang vun CYP3A Enzymen mat funktionell Relevanz sinn net wichteg Facteure zu digestive carcinogenesis a Westeuropa. Dëst ass am Géigesaz zu anere Mënsch Cancers datt esou schiefgang Zesummenhang sinn. Zanter Mënsch iess der Primärschoul Stoffer sinn datt Kontakt mat Nahrungszousaz carcinogens hunn, ass et spezielle datt digestive Kriibs Risiko net vun genetesch Faktoren geännert gëtt, datt zu anere Mënsch Cancers wéi Aarbecht, Broscht oder haett Zesummenhang sinn, also d'Hypothes verstärkt, datt d'Associatioun vun CYP3A VerfÜgung schiefgang mat Aarbecht oder Broscht Kriibs sinn ze endogenous Substanzen Zesummenhang anstatt xenobiotics carcinogens [37-43]. VerfÜgung Deklaratioune VerfÜgung Merci VerfÜgung Mir Joffere Diana Herrero Merci fir technesch Assistenz a Prof. James McCue fir Assistenz a Sprooch Redaktioun. Finanziell Ënnerstëtzung: Stipendie FIS 051056 aus Fondo de Investigación Sanitaria, F de Salud Carlos III (Madrid, Spuenien), SAF-2003-00967 aus Ministerio de Ciencia y Tecnología, Madrid, Spuenien an heimat SCSS0414 aus siwen de Extremadura, Consejeria de Sanidad y Consumo, Merida (Spuenien). VerfÜgung Interessen Wettsträit VerfÜgung den Auteur (s) erklären, datt se keng Competitioun Interessen hunn. VerfÜgung

• Anti-demagogesch, gastroprotective an Anti-ulcerogenic Auswierkunge vun rout Algen Gracilaria changii (Gracilariales, Rhodophyta) extract
• Neo-adjuvant Chimiotherapie gefollegt vun Agrëff an Chimiotherapie goen oder duerch Agrëff an chemoradiotherapy fir Patiente mat resectable gastric Kriibs (schreiwen)