La variabilidad genética de CYP3A4 y de hígado primario CYP3A5in, cáncer gástrico y colorrectal patients

variabilidad genética de CYP3A4 y CYP3A5
Hoteles en primario de hígado, estómago y pacientes con cáncer colorrectal
Resumen Antecedentes

enzimas metabolizadoras de fármacos desempeñar un papel en la carcinogénesis química a través de la activación enzimática de procarcinógenos a metabolitos biológicamente reactivos. El papel de los polimorfismos de genes de varias enzimas del citocromo P450 en el riesgo de cáncer digestivo ha sido ampliamente investigado. Sin embargo, las enzimas metabolizadoras de fármacos con la más amplia especificidad de sustrato, CYP3A4 y CYP3A5, no se han analizado hasta ahora. Este estudio tiene como objetivo examinar las asociaciones entre los polimorfismos CYP3A4 y CYP3A5 común y el riesgo de cáncer digestivo.
Métodos
CYP3A4 y CYP3A5 genotipos se determinaron en 574 personas, incluidos 178 pacientes con cáncer de hígado primario, 82 pacientes con cáncer gástrico, 151 pacientes con . cáncer colorrectal, y 163 individuos sanos
resultados
Las frecuencias de alelos variante para los pacientes con cáncer de hígado, cáncer gástrico, cáncer colorrectal y controles sanos, respectivamente, fueron: CYP3A4 * 1B
, 4,8% (95% IC 2,6-7,0), 3,7% (0,8-6,6) 4,3% (2,0-6,6) y 4,3% (2.1 a 6.5); CYP3A5 * 3
, el 91,8% (93,0-97,4), 95,7% (92,6-98,8), 91,7% (88,6-94,8) y 90,8% (87,7-93,9). La asociación entre el CYP3A4 * 1B
y CYP3A5 * 3
alelos variantes no difirió significativamente entre los pacientes y los controles. No se observaron diferencias en los genotipos, frecuencias alélicas, o asociación entre los alelos variantes con respecto al género, la edad al momento del diagnóstico, localización del tumor o de la etapa.
Conclusión
polimorfismos comunes sobre el CYP3A4 y CYP3A5

genes hacen no modifique el riesgo de desarrollar cánceres digestivos en Europa occidental.
Antecedentes
la identificación de genes de baja penetrancia capaces de aumentar el riesgo de desarrollar cáncer podría constituir una herramienta importante para la identificación de individuos con susceptibilidad alterada heredable. A este respecto, el papel de las enzimas metabolizadoras de fármacos en el riesgo de cáncer ha sido el objeto de varios cientos de estudios realizados en la última década [1]. La hipótesis principal que subyace a la relación entre las enzimas metabolizadoras de fármacos y la carcinogénesis química se basa en la activación enzimática de procarcinógenos a metabolitos biológicamente reactivos. Estos metabolitos reactivos podrían interactuar con el ADN, causando con ello la expresión génica alterada o función, y, finalmente, la carcinogénesis. El metabolismo primario de una variedad de agentes carcinógenos xenobióticos está mediada principalmente por el citocromo P450 (CYP) enzimas pertenecientes a los CYP 1, 2 o 3 familias, que en conjunto comprenden 25 isoenzimas diferentes. Entre ellos, los más relevantes son CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, CYP2E1, CYP3A4 y CYP3A5 [2-4]. La mayoría de estos últimos enzimas son alelos polimórficos, mutados que causan actividad enzimática abolida, reducida o alterada. Hasta la fecha, varios estudios se han centrado en el papel de los polimorfismos de genes o actividades enzimáticas de CYP1A1 [5-11], CYP1A2 [7, 12-14], CYP1B1 [7, 15] y CYP2E1 [6, 16-19] en digestivo el riesgo de cáncer. Sin embargo, el impacto sobre el riesgo de cáncer de polimorfismos de las enzimas CYP con la especificidad de sustrato más amplio, a saber, CYP3A4 y CYP3A5, no se ha analizado en detalle hasta ahora.
Enzimas CYP3A4 y CYP3A5 son las principales enzimas para el metabolismo de fármacos en adultos [ ,,,0],20], ambas enzimas que componen casi el 30% de las enzimas CYP totales expresadas en el hígado humano [21]. Puesto que ninguna cuantificación individualizada de CYP3A4 y CYP3A5 in vivo
es posible en la actualidad debido a una amplia superposición de especificidad de sustrato, las actividades enzimáticas unidas se designan como CYP3A [22]. Tanto CYP3A4 y CYP3A5 se expresan en el hígado, el estómago, el epitelio colorrectal y en el tejido de cáncer colorrectal [23-26], aunque existen grandes diferencias interindividuales en la expresión de ambos enzimas [27-29]. Además de un efecto local de las actividades enzimáticas en el metabolismo de los carcinógenos, metabolismo /5 dependiente de CYP3A4 en el intestino proximal es probable que afecte el luminal o transferencia vascular de moléculas cancerígenas en el hígado o el colon.
Estos hechos proporcionan una hipótesis plausible para la activación procarcinogen dietética específica de órgano y por lo tanto el riesgo de cáncer digestivo. La hipótesis de que justifica el presente estudio se basa en el hecho de que las actividades de CYP3A4 y CYP3A5 enzimas están implicadas en la activación de varias procancerígenos, incluyendo la aflatoxina B1 stergmatocystin, aminas heterocíclicas derivadas de alimentos, alfa-hidroxitamoxifeno y N'-nitrosonornicotina, y que ambos enzimas se expresan a un alto nivel en el tracto digestivo [27, 30-36]. Por lo tanto, puede ser la hipótesis de que las diferencias genéticas que causan la variabilidad en la regulación, la expresión o la actividad de las enzimas CYP3A serían factores relevantes que modifican la susceptibilidad al cáncer o el resultado clínico. Estas asociaciones alelo de la enfermedad ya se han demostrado para los polimorfismos del gen CYP3A y de próstata, de mama y el cáncer de pulmón [37-43], aunque con resultados controvertidos. Aunque CYP3A4 y CYP3A5 juegan un papel biológico relevante en el hígado y en el epitelio intestinal, no hay estudios han abordado si polimorfismo de estas enzimas están relacionadas con el riesgo de cáncer digestivo, probablemente porque han sido recientemente descrito alelos variantes de los genes correspondientes. En este sentido, nuevos hallazgos muestran que CYP3A5
genotipos que conducen a una alta actividad de la enzima están relacionadas con el cáncer de esófago [44]. Sin embargo, la interacción de CYP3A4 y CYP3A5

polimorfismos de genes y el riesgo de desarrollar los principales cánceres digestivos tales como el hígado, el estómago o el cáncer colorrectal permanecen sin explorar. Este estudio tiene como objetivo analizar dicha interacción.
Métodos comentario El grupo de estudio consistió en 411 pacientes no relacionados con cánceres digestivos, incluyendo 178 pacientes con cáncer de hígado primario, 82 pacientes con cáncer gástrico y 151 pacientes con cáncer colorrectal y 163 sanos asignaturas. La Tabla I muestra un resumen de los grupos de estudio incluidas en el estudio. Todos los participantes eran individuos blancos españoles, que viven en las mismas áreas que los pacientes (Madrid y sus alrededores), y se incluyeron en el estudio después de dar un consentimiento informado por escrito. Todos los pacientes con diagnóstico de hígado, estómago o cáncer colorrectal que asistieron a los colaboradores Los servicios de los hospitales seleccionados fueron incluidos en el estudio. El diagnóstico se basó en la histología análisis de biopsias endoscópicas y /o especímenes de resección quirúrgica. Se recogieron los datos en relación con enfermedades digestivas conocidas anteriores, el alcohol y el consumo de tabaco, ensayos de suero para la hepatitis B y el virus C y otras enfermedades. Los grandes bebedores se definieron como personas que beben más de 50 g de alcohol por day.Table 1 Resumen de los grupos de estudio.

NO
MACHOS HEMBRAS

edad media (SD; GAMA) guía empresas cáncer de hígado
178 145

33
66.1 (9.8; 20-88)
El cáncer gástrico
82
54
28
67,7 (13,9; 31-99)
cáncer colorrectal
151
82
69
66,3 (11,2; 33-89)
Los sujetos sanos
163 111

52
46,3 (12,7; 21-95)
n: número de sujetos
se pidió a todos los pacientes a participar en el estudio, y todos ellos estuvieron de acuerdo para hacerlo. Las muestras de control se obtuvieron de los estudiantes de medicina, Universidad y personal del hospital. Se realizó un examen médico para identificar sujetos en buen estado de salud. Más del 95% de los sujetos sanos solicitados de acuerdo en participar en el estudio. El protocolo fue aprobado por el Comité de Ética del Hospital de la Universidad de San Carlos, de Madrid. Un posible factor de confusión en el presente estudio es que, dentro de un grupo de estudio, la frecuencia de los individuos portadores de una variante alelo determinado puede cambiar con la edad en el caso de que la presencia de tales alelo podría estar relacionado con enfermedades graves. Si un genotipo determinado tiene un "efecto protector" contra cualquier enfermedad, se puede esperar que en las poblaciones compuestas de sujetos de mayor edad hay un aumento de la frecuencia de un genotipo tales protectores. Por lo tanto se incluyeron en el grupo de control un subgrupo seleccionado de 41 sujetos sanos con edades comprendidas entre 90 y 95 años [45]. El análisis de la CYP3A4 y CYP3A5

genotipo indica frecuencias para los genotipos que eran idénticos a los de sujetos sanos jóvenes. Las frecuencias para CYP3A4 * 1B
y CYP3A5 * 3
alelos fueron similares para los controles jóvenes y mayores (véase la sección Resultados). 4,33% y 90,7% para los controles jóvenes y 4,18 y 91,2% para los controles de edad avanzada. Otro posible factor de confusión se relaciona con el hecho de que los sujetos de control son las personas, y las diferencias en el estilo de vida altamente educados en comparación con el se puede esperar que los pacientes con cáncer. Ya que los cánceres digestivos están en parte relacionadas con la dieta, estos cambios en el estilo de vida pueden ser relevantes. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que los pacientes y los controles fueron entrevistados para asegurar que la dieta y el estilo de vida no hacen difieren entre pacientes y sujetos control.
Muestras de sangre de todos los participantes fueron almacenadas a -80 ° C hasta su análisis. El ADN genómico se preparó a partir de leucocitos periféricos, y se disolvió en estéril mM Tris-HCl 10, pH 8,0, 1 mM de ácido etilendiaminotetraacético, a una concentración final de 400 a 600 mg por ml. Las muestras de ADN fueron purificados según procedimientos estándar [46] y almacenados a 4 ° C en viales de plástico estériles.
Los análisis para el CYP3A4 * 1B
y CYP3A5 * 3
variantes genéticas fueron llevadas a cabo por la amplificación de restricción procedimientos como se describe en otra parte [47, 48]. Estas variantes alélicas se analizaron en lugar de otros, porque estos son variantes comunes que causan cambios funcionales. [47, 48]. El análisis estadístico
Francia El estudio fue diseñado teniendo en cuenta la frecuencia esperada de individuos que expresan CYP3A5, es decir, que lleva al menos un CYP3A5 * 1 | alelo, lo que representa el 13% de la población caucásica [20]. El diseño permite la identificación como estadísticamente significativa de un aumento de 1,7 veces o una disminución de 2 veces en la frecuencia para expresadores CYP3A5 en pacientes con cáncer. Se evaluó la potencia estadística con un modelo genético para analizar la frecuencia de portadores del gen de la enfermedad con un valor de RR = 2,5 (α = 0,05). La potencia calculada para las asociaciones con el riesgo de cáncer de la presencia de la CYP3A4 * 1B
y CYP3A5 * 3
alelos es 90,2% y 99,3% para el cáncer de hígado, 74,5% y 93,9% para el cáncer gástrico y el 87,7% y el 98,8 % para el cáncer colorrectal, respectivamente. Los valores de comparación entre grupos se calcularon utilizando el paquete estadístico SPSS 11.0.1. (SPSS Inc., Chicago, Illinois, EE.UU.). El Chi-cuadrado (X 2) prueba se utilizó para comparar las frecuencias genotípicas y asociación de CYP3A4 y CYP3A5

alelos variantes, a menos que las condiciones para la aplicación de esta prueba no eran adecuadas. En tales casos, se utilizó la prueba exacta de Fisher para calcular el valor de p
.
Resultados
siete combinaciones diferentes de CYP3A4 y CYP3A5

genotipos fueron identificados en los grupos de estudio. El resumen de los genotipos se muestra en la Tabla 2. La comparación de las frecuencias genotípicas entre los pacientes con cáncer digestivo y controles sanos indica un genotipo frecuencia similar en los grupos de estudio. No se observaron diferencias estadísticamente significativas. Las frecuencias de alelo variante, tal como se calcula a partir de los genotipos que se muestran en la Tabla 2, fueron casi idénticos para todos los grupos de estudio: CYP3A4 * 1B
estuvo presente con frecuencias de los alelos de 4,8 (95% CI 2.6 hasta 6.9), CI 3,7 (95% 0,8 -6,5) y 4,3% (IC 95% 2,0 a 6,6) para el hígado, el estómago y los pacientes con cáncer colorrectal, respectivamente, y 4.3% (2.1 a 6.5) para los individuos sanos. Las frecuencias alélicas para CYP3A5 * 3
fueron 91,9 (IC 95%: 89,0-94,7), (IC del 95%: 92,6 a 98,8) 95,7, y el 91,7% (IC del 95%: 88,6-94,8) para el hígado, el estómago y pacientes con cáncer colorrectal , respectivamente, y 90,8% (IC del 95% 87,7 a 93,9) entre los individuos sanos. No se observaron diferencias estadísticamente significativas en las frecuencias de alelos, aunque la frecuencia para el funcionamiento CYP3A5 * 1 | alelo entre los pacientes con cáncer de estómago es menor (aproximadamente 50%) que los observados para el resto de los grupos de estudio (p = 0,051 como en comparación con los sujetos sanos) .table 2 CYP3A4 y CYP3A5

genotipos en pacientes con cáncer digestivo e individuos control sanos.
CYP3A5
El cáncer de hígado
N (Frecuencia; IC del 95%) guía empresas cáncer de estómago
N (Frecuencia; IC del 95%) guía empresas El cáncer colorrectal
N (Frecuencia; IC del 95%)
Los sujetos de control
N (Frecuencia; IC del 95%) guía empresas * 1A /1A * *
3 /* 3
144 (80,9; 75,1 a 86,7)
74 (90,2; 83,8 a 96,7)
121 (80,1; 73,8-86,5)
134 (82,2; 76,4 a 88,1)
* 1A /* 1A
* 1 /* 3
17 (9,6; 5,2 a 13,9)
2 (2.4; 0-5,8)
18 (11,9; 6,8 a 17,1) página 14 (8.6; 4.3 hasta 12.9)
* 1A /* 1A
* 1 /* 1
0 0

0
1 (0,6; 0-1,8)
* 1A /1B *
* 3 /* 3

5 (2,8; 0,4 a 5,2)
1 (1,2; 0-3,6) página 5 (3,3; 0,5-6,2)
1 (0,6; 0-1,8)
* 1A /1B *
* 1 /* 3
12 (6.7; 3.1 a 10.4) página 5 (6,1; 0,9 a 11,3) página 6 (4,0; 0,9 a 7,1)
12 (7.4; 3.3 a 11.4)
* 1A /1B *
* 1 /* 1
0 0

0
1 (0,6; 0-1,8): perfil * 1B /1B *
* 1 /* 3
0 0

1 (0,7; 0-2,0)
0
tanto el CYP3A4 y CYP3A5

genotipos estaban en equilibrio de Hardy-Weinberg entre los casos y los controles y las frecuencias de los alelos variante son consistentes con los reportados por tanto, de Europa y los caucásicos americanos [20, 49]. En cuanto a la asociación entre el CYP3A4 * 1B
y CYP3A5 * 1
alelos, la proporción de individuos que portan ambas variantes es mucho mayor para todos los grupos de estudio (6.7%, 6.1% y 4.6% para el hígado, gástrico o colorrectal pacientes con cáncer y 7,4% para los sujetos de control) de lo esperado a partir de una asociación aleatoria de estos alelos (0,3 a 0,8% de los individuos, calculada a partir de las frecuencias alélicas reales en los grupos de estudio). Estos resultados están de acuerdo con un estudio previo que informa de una asociación de este tipo SNP en otra población de raza blanca con una frecuencia de 7.1%. [22, 43]. Entre los pacientes, la edad al momento del diagnóstico fue similar en todos los subgrupos de pacientes, y este parámetro no se relaciona con los genotipos. En cuanto a los sujetos de control, las frecuencias del CYP3A4 * 1B
y CYP3A5 * 3
alelos fueron 4,33% y el 90,7% de los controles más jóvenes y de 4,18 y 91,2% para los controles de edad avanzada. El género, la terapia quirúrgica o quimioterapia anterior, el abuso del alcohol o el consumo de tabaco no influyeron en la distribución de los polimorfismos estudiados en los pacientes. Entre los pacientes con cáncer de hígado no se observaron diferencias en la distribución de los polimorfismos en relación con la infección crónica por el virus de la hepatitis B o C. Entre los pacientes con cáncer gástrico no se observaron diferencias estadísticamente significativas en cuanto a la localización anatómica del tumor. Por el contrario, las diferencias significativas que muestran un aumento en la frecuencia de portadores de la CYP3A4 * 1A
más CYP3A5 * 3
haplotipo, se observaron entre los pacientes con cáncer gástrico de tipo intestinal en comparación con los controles sanos (95,3% frente a 82,8 %, p. < 0,05): perfil pacientes con cáncer colorrectal se dividieron en tres subgrupos en función de la localización anatómica del tumor (colon sigmoide no, colon sigmoide y el recto), debido a las diferencias en la asociación de otros polimorfismos de drogas enzimas que metabolizan relacionados con la localización del tumor se ha informado [50, 51]. Los resultados se resumen en la Tabla 3. Un exceso de pacientes con cáncer de colon sigmoide no llevan los combinados genotipo CYP3A4 * 1A /1B *
más CYP3A5 * 3 /* 3
se observó en comparación con sujetos sanos (Chi -square = 10,3, p = 0,0015, no significativa en comparación múltiples análisis) con respecto al alelo frecuencias, frecuencia CYP3A4 * 1B
alelo fue del 6,6%, 5,9% y el 1% y CYP3A5 * 3 de frecuencia fue del 91,1%, 90,1% y el 93,6% entre los pacientes con cáncer de colon no sigmoide, el colon sigmoide y el recto, respectivamente. La proporción de individuos portadores de CYP3A4 * 1B
y CYP3A5 * 1
alelos fue del 13,3%, 9,8% y 1,8% para los pacientes con cáncer de colon no sigmoide, el colon sigmoide y el recto, respectivamente. Ninguna de estas diferencias fue estadísticamente significativa. No hay diferencias con respecto a la etapa del tumor Dukes se observed.Table 3 CYP3A4 y CYP3A5

genotipos en pacientes con cáncer colorrectal de acuerdo sitio del tumor.
CYP3A4 CYP3A5

NO SIGMOIDE
N (FRECUENCIA; IC del 95%) guía empresas SIGMOIDE
N (FRECUENCIA; IC del 95%)

Recto
N (FRECUENCIA; IC del 95%) guía empresas * 1A /* 1A
* 3 /* 3
33 (73,3; 60,4 a 86,3)
40 (78,4; 67,1 a 89,7)
48 (87,3; 78,5 a 96,1)
* 1A /* 1A
* 1 /* 3
6 (13,3; 3,4-23,3) página 6 (11,8; 2,9 a 20,6) página 6 (10,9; 2,7 a 19,1)
* 1A /1B *
* 3 /* 3

4 (8,8; 0,6-17,2) *
1 (2,0; 0-5,8)
0
* 1A /1B *
* 1 /* 3
2 (4,4; 0 -10.5): perfil 3 (5,9; 0-12,3)
1 (1,8; 0-5,3)
* 1B /1B *
* 1 /* 3
0
1 (2,0; 0-5,8)
0
* p < 0,0015 en comparación con sujetos sanos
Discusión
metabolismo relacionado con las enzimas CYP difieren entre los órganos y tejidos, y por lo tanto se espera que la especificidad tisular hacia sustancias inductores de cáncer está relacionado con la expresión específica de sitio de enzimas que metabolizan xenobióticos. cánceres digestivos están fuertemente relacionados con los factores dietéticos, y se han propuesto mecanismos que implican la interacción de estos factores dietéticos con determinados polimorfismos de enzimas que metabolizan xenobióticos [10]. La mayoría de los CYP
genes expresados ​​en el intestino humano y el hígado, a saber CYP1A1
, CYP1A2
, CYP1B1
, CYP3A4 y CYP3A5

[25], son de gran relevancia para el carcinógeno activación. Con la excepción de CYP3A4 y CYP3A5

, todos los genes que codifican para estas enzimas se han estudiado en relación con el riesgo de cáncer digestivo [1]. Este estudio tuvo como objetivo llenar el vacío en el conocimiento actual de la supuesta función de los polimorfismos de los dos restantes enzimas CYP pertinentes en el tracto digestivo.
Actividad de la enzima CYP3A muestra variabilidad interindividual debido al efecto combinado de la genética y la interacción con los fármacos o productos químicos ambientales [22]. Tanto el CYP3A4 y CYP3A5

genes son polimórficos y varios alelos variantes se han descrito ya sea para el CYP3A4
o el CYP3A5
gen (para una lista actualizada de los alelos, ver [52]). Sólo dos alelos variantes que están en desequilibrio de ligamiento, a saber CYP3A4 * 1B Opiniones y CYP3A5 * 3 ¿Cuáles son comunes a través de las diversas poblaciones étnicas y tienen relevancia funcional. Otras variantes alélicas son bien extremadamente raro o irrelevantes para la actividad enzimática [20], y por lo tanto no fueron analizados en este estudio.
Evidencias actuales indican que CYP3A4 * 1B
y CYP3A5 * 3 ¿Cuáles son los polimorfismos funcionales en
vivo. Con respecto a CYP3A4 * 1B
, parece modificar la capacidad de metabolizar algunos sustratos de CYP3A, tales como la quinina [53], aunque no influye en el metabolismo de otros sustratos tales como midazolam o el dextrometorfano [49, 54]. CYP3A5 * 3
CYP3A5 es la más común
alelo y se asocia con una disminución de la actividad enzimática severa [20]. México La presente estudio proporciona nuevos hallazgos sobre el posible papel de la CYP3A4 y CYP3A5

polimorfismos en el riesgo de cáncer digestivo. A pesar de la presencia de actividad de las enzimas CYP3A en el intestino y el hígado, así como del papel relevante de este tipo de actividad de las enzimas en la activación de carcinógenos, nuestros resultados no apoyan un importante vínculo entre
CYP3A4 y CYP3A5 común
polimorfismos y el cáncer digestivo riesgo. Sin embargo, la posibilidad de una baja a no puede ser descartado efecto moderado de estos polimorfismos en especial en el grupo más pequeño, cáncer de estómago,. Las pequeñas diferencias de las frecuencias para las personas con el CYP3A4 * 1A
más CYP3A5 * No se observaron 3
haplotipos en algunos subgrupos de cáncer gástrico o de colon, en comparación con sujetos sanos, con valores de p inferior a 0,05. Estas diferencias no pueden ser considerados estadísticamente significativa en la comparación de varios análisis, y no parecen tener un impacto clínico relevante. Sin embargo, este es un tema que merece estudios adicionales de investigación y deben centrarse en el papel de estos polimorfismos en el hígado, cáncer gástrico o colorrectal en poblaciones con tasas de incidencia extremos de estos tipos de cáncer.
Conclusión
Tomando en conjunto los resultados reportados en el presente estudio, se puede concluir que los polimorfismos comunes de las enzimas CYP3A con relevancia funcional no son factores significativos en la carcinogénesis digestivo en Europa occidental. Esto está en contraste con otros tipos de cáncer humanos que están relacionados con tales polimorfismos. Desde el intestino humano son los tejidos primarios que tienen contacto con agentes carcinógenos en la dieta, es intrigante que el riesgo de cáncer digestivo no se modifica por factores genéticos que están relacionados con otros tipos de cáncer humanos como el de próstata, de mama o de pulmón, lo que refuerza la hipótesis de que la asociación de CYP3A
polimorfismos con cáncer de próstata o de mama están relacionados con sustancias endógenas en lugar de xenobióticos carcinógenos [37-43].
Declaraciones
Agradecimientos
Damos las gracias a la Sra Diana Herrero para la asistencia técnica y el Prof. James McCue proporcionar ayuda para modificar el lenguaje. El apoyo financiero: Otorga 051.056 FIS de Fondo de Investigación Sanitaria del Instituto de Salud Carlos III (Madrid, España), SAF-2003-00967 del Ministerio de Ciencia y Tecnología, Madrid, España, y da SCSS0414 de la Junta de Extremadura, Consejería de Sanidad y Consumo, Mérida (España).
Conflicto de intereses Francia El autor (s) declaran que no tienen intereses en competencia.

• -efectos anti inflamatorios, protectores gástricos y anti-ulcerogénicos de algas rojas Gracilaria changii (Gracilariales, Rhodophyta) extraer
• la quimioterapia neoadyuvante seguida de cirugía y la quimioterapia o la cirugía y la quimioterapia para pacientes con cáncer gástrico resecable (críticos)