Epstein-Barr Virus infizéiert gastric adenocarcinoma äussert Uklang fonnt an lytic Haren gët an huet e isoléiert mënschlech Gentherapie Ausdrock profile

Epstein-Barr Virus gastric adenocarcinoma äussert Uklang fonnt an lytic Haren gët Krankheet an huet e isoléiert mënschlech Gentherapie Ausdrock Profil VerfÜgung méiglech VerfÜgung Background VerfÜgung EBV DNA ass bannent der malignant Zellen vun 10% vun gastric Cancers fonnt. Modern molekulare Technologie maaachen Identifikatiouns vun Virus-Zesummenhang biochemical Effekter datt am Ufank Diagnos an Krankheet Gestioun. VerfÜgung Method VerfÜgung An dëser Etude, RNS Ausdrock profiling war standing op 326 macrodissected paraffin-Ënnerbewosstsinn Stoffer dorënner 204 Cancers an, hëllefen hätt wann sinn, nieft Net-malignant mucosa. Nanostring nCounter Ämter geziilte 96 RNAs (20 Leit ugemellt, 73 Mënsch, an 3 jo RNAs). VerfÜgung Resultater An 182 Stoffer mat adequate Haushälterin RNAs VerfÜgung, verschidde Profiller ware vun Krankheet versus VerfÜgung uninfected Cancers fonnt, an zu malignant versus VerfÜgung bascht benign mucosa. EBV-Krankheet gastric Cancers bal all vun der 18 Uklang fonnt an lytic EBV RNAs an der Teststreck ausgedréckt. Niveau vun EBER1 VerfÜgung an EBER2 VerfÜgung RNS sech héchsten an huet proportional zu der Quantitéit vun EBV genomes wéi vun Q-Hinnen alleguer gemooss. Dorënner FAQ coding EBV RNAs, EBNA1 VerfÜgung aus der Q Promoteur an BRLF1 VerfÜgung héich ausgedréckt huet iwwerdeems EBNA2 VerfÜgung Niveauen an nëmmen 6/14 Krankheet Cancers niddereg positiv waren. Concomitant upregulation vun bewosst Faktoren erausfonnt dass Virus net onschëlleg bystander ass awer éischter verbonnen ass zu NFKB sécher (FCER2, TRAF1 VerfÜgung) an immun Äntwert (TNFSF9, CXCL11, IFITM1, FCRL3, MS4A1 an PLUNC) VerfÜgung, mat PPARG VerfÜgung Ausdrock bewosst ukuerbelt verännert SREL. Am Verglach zu bascht Net-malignant mucosa, ausgedréckt gastric Cancers konsequent INHBA, SPP1, THY1, SERPINH1, CXCL1, FSCN1, PTGS2 (COX2), BBC3, ICAM1, TNFSF9, SULF1, SLC2A1, TYMS VerfÜgung, dräi collagens, der Zell Prolifératioun lues MYC VerfÜgung an PCNA VerfÜgung, an EBV BLLF1 VerfÜgung iwwerdeems se gefeelt CDH1 (E-cadherin), CLDN18 VerfÜgung, PTEN, SDC1 VerfÜgung (CD138), Gast VerfÜgung (gastrin) an seng afgerappt effector CHGA VerfÜgung (chromogranin). Am Verglach zu lymphoepithelioma-wëll carcinoma vun der Joan cervix, ausgedréckt gastric Cancers CLDN18, EPCAM, REG4, BBC3, OLFM4, PPARG VerfÜgung, an CDH17 VerfÜgung iwwerdeems se Niveau vun IFITM1 VerfÜgung an HIF1A VerfÜgung manner haten. D'druggable Ziler ERBB2 (Her2), kennegeléiert, an der HIF Passerelle, grad wéi e puer aner potentiell pharmacogenetic Indicateuren (dorënner EBV Wonn selwer, wéi och SPARC, TYMS, FCGR2B VerfÜgung an REG4 VerfÜgung) waren an puer identifizéiert entholl uplanzen. VerfÜgung Conclusioun VerfÜgung Dës Etude weist wéi modern applizéiert molekulare Technologie Roman Abléck an Haren oncogenesis zu Archivmaterial fix Stoffer noginn datt am Ëmgang betraffe Patienten nëtzlech ginn hätt. VerfÜgung Schlësselwieder VerfÜgung Gastric adenocarcinoma Epstein-Barr Virus RNS Ausdrock Profil Stromal Zellen Pharmacogenetic Test Background VerfÜgung Gastric Kriibs ass den zweete Spëtzekandidat Ursaach vun global Kriibs veruerteelt mat bal eng Millioun nei Fäll pro Joer [1, 2]. Ongeféier zéng Prozent vun gastric adenocarcinomas sinn Epstein-Barr Virus (EBV) Krankheet, an EBV ass eng Klass 1 oncogenic pathogen vun der Weltgesondheetsorganisatioun als [3-6]. Heefegkeet ass an der proximal Segment vun de Mo. (Cardia, lénken) fir déi Cancers eropklëmmt wou EBV méi dacks Équipe ass [7-14]. VerfÜgung rezenten Donnéeën aus de Kriibs Iwwerwaachung Programm d'National Cancer Institut weist eng Suerg Spionage gastric Kriibs Heefegkeet ënnert jonk Erwuessener an den USA [7, 8, 15]. cibléiert Therapie enstanen mécht et ëmsou méi wichteg Krankheet Cancers ze identifizéieren an biochemical Mängel wéi ERBB2 overexpression zu Markenzeeche datt Bewäertung vun Äntwert ze Stad am metastatic gastric Kriibs Patienten Erhéijunge [16-18]. EBV-Personal am Verglach zu uninfected gastric Kriibs ass eng gutt hätt [19], a Krankheete Prozesser sinn Ufank Virus-geziilte Therapie wéi 1) tatsächlech éischtklasseg Ënnerhalung EBV-spezifesch cytotoxic T Zellen oder NK Zellen [20-23], 2) reversing Loescht der EBV-Zesummenhang methylator phenotype [24], 3) ausléisen lytic Haren Gedächtnis datt dann de Kierper d'Leitmotiv an de Lycée immun Äntwerte kréien konnt Krankheet entholl Zellen [25-33], an 4) lytic Aféierungs- Therapie Co-verwalte mat antiviral nucleoside ëmzebréngen Analog wéi gancyclovir datt déi Haren kinases Spur cytotoxicity [34-41] ausgeléist phosphorylated an domat ass. VerfÜgung Séminairen Prozesser d'Efficacitéit vun geziilte nogefroot waat aus Labo assays duvunner profitéiere datt Kandidaten wahrscheinlech dodran z'identifizéieren hëllefen, a vum Labo profitéiere kéint assays dass den Effet vun Interventioun op der gehofft biochemical Weeër unhänkt. Modern molekulare Technologie Genehmegungen elo Medeziner-Schouljoer Analyse vun Multiple pertinent analytes via RNS Ausdrock profiling [42]. Apparat Hiersteller hunn empfindlech, speziell an personaliséiere Studiebäihëllefe flamenden Ofgrond produzéiert zu gläichzäiteg méi RNAs Moossnam, dorënner Net-coding RNAs wëll EBV-encoded RNS 1 oder 2 datt am Krankheet erhéijen Iwwerfloss ausgedréckt ginn. Rezent Fortschrëtter an Qualitéits- Strategien jiddfereen muss de Punkt, datt RNS Ausdrock Profiler zu Medeziner Labo Astellungen ëmgesat ginn [42]. VerfÜgung Fir zu Medeziner Astellungen praktesch ginn, muss eng assay applikabel ginn ze Zäitche uplanzen gesammelt wéi Archivmaterial, paraffin -embedded Otemschwieregkeeten [42]. An der aktueller Etude, gemooss mir Haren a mënschlech Gentherapie Ausdrock vun Archivmaterial gastric Cancers an bascht mucosa an Kontrollen engem Test Systemer ze entwéckelen, déi benotzt ginn zouverlässeg un Ënnerschrëfte predictive vun Äntwert ze geziilte Therapie Markenzeeche. Eng 96-RNS vill Test System, datt mer déi Gastrogenus V1 ™ Rot mengen war perséinlëche pertinent Uklang fonnt an lytic Haren RNAs niewt klinesch relevant Mënsch mRNAs ze moossen datt virdrun gemellt waren 1) gastric Kriibs spezifesch ze gin, 2) däitlech vun inflammation, a /oder 3) predictive vun Äntwert ze bestëmmter Medikament. Dës assays, souwéi jo an endogenous Kontroll RNAs, sech an macrodissected paraffin Rubriken gemooss der Nanostring nCounter Test System benotzt [43-45]. Correlative histologic a molekulare Etüden geschitt ze beweisen, datt den Test System wéi erwaart gesuergt. Eis Conclusiounen weisen datt EBV-Zesummenhang Cancers auszedrécken méi Uklang fonnt an lytic gët wéi virdrun unerkannt huet, an dat infizéiert Cancers hunn eenzegaarteg biologic Charakteristiken Verglach mat uninfected Cancers. Zwee grouss bestemmt vum Kriibs huet fonnt, dass déi zousätzlech gastric Kriibs fréi ze erkennen Strategien oder Observatioun Tester Eenzelnen kéint d'pertinent Ënnerschrëfte characterizing grouss molekulare bestemmt z'entdecken. Endlech, Pilot Donnéeën verréid Ausdrock vun ausgewielt Haren a Kriibs-Zesummenhang Genen vun bascht Net-malignant mucosa, e Gebitt Effekt suggeréiert datt zu Kriibs Entwécklung oder Ënnerhalt wichteg ginn hätt. VerfÜgung Resultater VerfÜgung profiling Gene Ausdrock war op engem ganzen gesuergt vun 326 Stoffer dorënner 187 gastric Cancers, 17 lymphoepithelioma-wëll cervical Cancers, an 118 reagéiert Net-malignant mucosa aus der selwechter Operatiounsmethoden (wou sinn). No Donnéeë normalization, wéi eng Hëtzt Plang vun der 182 Stoffer déi beschte Qualitéit RNS mussen, déi héchste Moyenne Niveau vun véier housekeeping RNAs dorun, Teamchef Musteren vun der Gentherapie Ausdrock datt versus VerfÜgung cervical Kontroll Stoffer zu gastric ënnerscheet. Ausserdeem, souwuel an der gastric an cervical Stärekéip, malignant an Net-malignant Stoffer Lien zesummen ze Stärekoup, d'Fäegkeet vun der nCounter Test System ënnerstëtz klinesch wichteg biologic Fonctiounen ze moossen. (Kuck Figure1.) D'Grondidee 1 Expression Profiler vun 182 Stoffer fir 20 Haren Genen an 73 mënschleche Genen. Eng Hëtzt Kaart weist unsupervised Hierarchie Käre vun all Otemschwieregkeeten an enger separater Kolonne, an all RNS an enger separater rudderen. D'Daten ass Steiren-Sëtz mat rout relativ overexpression besot a gréng besot Bekannten ënnert-Ausdrock fir all Gentherapie. Correlative Donnéeën iwwer d'Kaart weist histopathologic Klassifikatioun mat weider subclassification vun der gastric Kriibs Kohort an 14 EBV Krankheet an 104 EBV negativ Cancers baséiert op EBV DNA Niveauen. Ënnert dem Plang, ass all gastric Kriibs vum Undeel vun malignant Zellen kategoriséiert, an geographesch Origine vun all Otemschwieregkeeten ass gewisen. VerfÜgung Ee Grupp vun gastric quasi all vun der EBV RNAs overexpressed carcinomas. Ze bestëmmen, déi sollen gastric Cancers designéierte ginn als EBV-Krankheet, den 71. Stoffer mat der héchster kombinéiert Niveau vun EBER1 VerfÜgung an EBER2 VerfÜgung RNS vun Nanostring nCounter vill weider fir EBV Nepgen Niveauen iwwerpréift goufen bannent der selwechter Otemschwieregkeeten vun Q- Hinnen alleguer. Et war eng linear Relatioun tëscht de Montant vun EBER1 VerfÜgung an EBER2 VerfÜgung RNS an der Zomm vun EBV Nepgen. (Kuck Figure2.) Eis virdru gegrënnt cutoff [46] fir den Niveau vun EBV Nepgen Lokalisatioun vun Virus zu malignant Zellen zu 14 Cancers schéinen entspriechend an der EBV-Krankheet Kategorie gesat gëtt. Déi reschtlech gastric Cancers sech EBV-negativ genannt, an dorënner déi héchste opgeholl RNS Niveauen waren 174.016 fir EBER1 VerfÜgung a 27.972 fir EBER2 VerfÜgung. Am Géigesaz, ënnert der EBV-Krankheet gastric Cancers war den niddregsten EBER1 VerfÜgung Niveau 263.589 an de niddregsten EBER2 VerfÜgung Niveau war 140.081. Proposéiert cutoffs fir Erkenntnesser engem Otemschwieregkeeten als EBV-infizéiert sinn zu Figure2 gewisen. Figur 2 EBV-encoded RNS Niveau sinn héich an infizéiert gastric Kriibs a sinn Undeel un EBV Nepgen Niveau. A. Box Diagramm vun EBER1 VerfÜgung an EBER2 VerfÜgung zu benign an malignant Stoffer léist datt EBV-Krankheet gastric Kriibs huet méi héichen Niveau vun EBER1 VerfÜgung an EBER2 VerfÜgung Net-coding RNAs wéi do uninfected Cancers a Kontroll Stoffer. Proposéiert Betrag fir EBER1 VerfÜgung oder EBER2 VerfÜgung iwwer déi eng gastric Kriibs gewise ginn hätt zouverlässeg wei EBV-Krankheet bezeechent ginn. All Punkt stellt eng individuell Drëttubidder Resultat op engem log2 normalized Eenheet (Nu) Skala. B. Pairwise Verglach vun EBER1 VerfÜgung an EBER2 VerfÜgung RNS Niveau vun Nanostring nCounter lackeleg an EBV DNA Haren Laaschten vun Q-Hinnen alleguer verréid eng linear association tëscht Niveau vun all eenzel vun dësen analytes. Pearson Korrelatioun Ech (P > 0.86) sinn gewisen. D'virdrun validéiert Niveau vun EBV DNA Haren Laascht ass doriwwer eraus déi Bobby VerfÜgung huet dës ëmmer en der bis malignant Zellen vun Bobby zu situ VerfÜgung hybridization (loung vun 10.558 EBV genomes pro 100.000 Zellen, déi zu 13,37 op dëser log2 Skala gleichgestallt ass ) [46]. Proposéiert cutoffs fir RNS Niveaue gi fir béid EBER1 VerfÜgung (200.000 Nu, oder 17,61 op dëser Lëscht 2 Skala) an EBER2 VerfÜgung (100.000 Nu, oder 16,61 op dëser log2 Skala) uginn. D'een sou vill Senn maan ass eng non-malignant gastric mucosa datt nieft enger EBV-Krankheet gastric Kriibs etabléiert huet, an dës mucosa haten eng EBV DNA Laaschten entsprécht datt vun Krankheet Cancers, mä et géif der EBV-Krankheet Kriibs richteg ausgeschloss ginn Grupp wann entweder EBER1 VerfÜgung oder EBER2 VerfÜgung RNS Niveauen benotzt goufen, oder wann Histologie, gebraucht goufen fir EBV-Zesummenhang malignancy zu Ecran. VerfÜgung Genen vun overexpressed versus EBV-negativ gastric Kriibs EBV-Krankheet VerfÜgung Twenty aacht Genen huet gastric Cancers negativ op d'EBV am EBV-Krankheet Cancers ausgedréckt (p &si besteet; 0,05) bedeitend differentially Verglach. Spannen, waren all 28 upregulated amplaz vun der Krankheet Cancers downregulated, an dëst Westen ass op d'mannst zu engem Deel vun eis Selektioun vu positive anstatt negativ lues vun Wonn erkläert wann s de RNAs fir dës Etude profiléiert ginn. Echec all downregulated Genen ze identifizéieren war nach onerwaarten entscheet Rapporten datt EBV mat engem CpG Insel methylator phenotype verbonnen ass an Weideren kann de Virus bewosst mRNAs weltwäit féieren [47]. VerfÜgung Ënnert de Genen wiesentlech zu infizéiert Cancers upregulated sech all 18 vun der EBV RNAs getest, souwéi cytomegalovirus pp65 (UL83). D'cytomegalovirus pp65 (UL83) Resultat ass wahrscheinlech falsch positiv (verdächtegt Studiebäihëllefe Kräiz hybridization gin) ze ginn, wéi déi vun Feele vun engem anere lytic RNS, cytomegalovirus pol (UL54) Siicht, an der EBV-Krankheet Cancers. Ausserdeem, UL83 awer net UL54 war am EBV Krankheet awer net am EBV-negativ Zell Linn Kontrollen (Donnéeën net gewisen) ausgedréckt. Aner méiglech Erklärung fir falsch positive Haren RNS Ausdrock ass Studiebäihëllefe crossreactivity mat Haren DNA. Néng Mënsch RNAs mein upregulated am EBV-Personal am Verglach zu EBV negativ gastric Cancers: FCER2, MS4A1 (CD20), PLUNC, TNFSF9, TRAF1, CXCL11, IFITM1, PPARG VerfÜgung, an FCRL3 VerfÜgung. (Kuck Figure3). Figur 3 Abberzuel Mënsch RNAs sinn eriwwer-ausgedréckt an EBV-Krankheet gastric Kriibs Verglach zu EBV-negativ Kriibs. Box Diagrammer weisen déi mënschlech RNAs Niveauen am Krankheet Verglach zu uninfected gastric Cancers an Kontrollen datt lymphoepithelioma-wëll cervical Kriibs, cervical mucosa, an benign gastrointestinal mucosa gehéiert. All Punkt stellt eng individuell Drëttubidder Resultat op engem log2 normalized Eenheet Skala. VerfÜgung Genen differentially zu gastric Kriibs ausgedréckt Verglach zu Net-malignant gastrointestinal mucosa VerfÜgung Twenty sechs Genen vun gastric Kriibs vill dysregulated sech am Verglach zu Net-malignant gastric mucosa ( p &Si besteet; 0,05). De Mënsch RNAs zu gastric Kriibs upregulated sech INHBA, SPP1, THY1, SERPINH1, CXCL1, FSCN1, COL1A1, SPARC, COL1A2, PTGS2 (COX2), BBC3, ICAM1, TNFSF9, MYC, SULF1, SLC2A1, COL3A1, PCNA, an TYMS
, iwwerdeems de downregulated RNAs sech CDH1 (E-cadherin), CLDN18 VerfÜgung, CHGA VerfÜgung (chromogranin), PTEN, SDC1 VerfÜgung (CD138) a Gast VerfÜgung (gastrin). Déi eenzeg Haren Faktor datt differentially ausgedréckt gouf BLLF1 VerfÜgung déi bedeitend méi héich zu Kriibs war wéi an Net-malignant gastric mucosa (p = 0.004). BLLF1 VerfÜgung encodes spéiden Haren Enveloppe FAQ gp350 /220 a suggeréiert datt virions zu Kriibs vill méi verwandelt wéi an Net-malignant gastric Otemschwieregkeeten. BLLF1 VerfÜgung war fir gastric Kriibs net spezifesch, awer, wéi dat och zu e puer benign an malignant cervical Stoffer ausgedréckt huet, wéi gutt. VerfÜgung Genen mat gastric Kriibs verbonne Verglach zu lymphoepithelioma-wëll cervical Kriibs VerfÜgung néng Genen huet zu gastric Kriibs Verglach zu lymphoepithelioma-wëll cervical Kriibs (; 0,05 p &Si besteet) bedeitend dysregulated. Déi siwe RNAs zu gastric Kriibs upregulated sech CLDN18, EPCAM, REG4, BBC3, OLFM4, PPARG VerfÜgung, an CDH17 VerfÜgung, während déi zwee downregulated Genen IFITM1 sech VerfÜgung an HIF1A VerfÜgung. VerfÜgung Stil vun Uklang fonnt an lytic Ausdrock Haren Gentherapie am EBV Krankheet konsequent quasi all vun der EBV Uklang fonnt an lytic Genen, déi éischter aussergewéinlech ass entscheet dass Welpen Literatur beschreift e bëssen ageschränkt latency Muster coexpressed an dëser Etude gastric Cancers gastric Cancers VerfÜgung déi 14 EBV-Krankheet [48-51]. Et ass méiglech, datt d'Nanostring nCounter Drëttubidder Technik méi sensibel wéi traditionell Methode vun erkennen ass. VerfÜgung De stäerkste héich Haren ausgedréckt RNS war EBER1 op eng Moyenne vun iwwer 1 Millioun normalized Unitéiten pro EBV-Krankheet Kriibs Otemschwieregkeeten VerfÜgung, gefollegt vun EBER2 VerfÜgung, BRLF1 VerfÜgung an EBNA1 VerfÜgung aus vun der Q Promoteur. EBNA2 VerfÜgung war d'mannst ausgedréckt Haren RNS mat engem schwätzen Ausdrock vun nëmmen 10 normalized Unitéiten pro Krankheet Otemschwieregkeeten an EBNA2 VerfÜgung an 8 vun den 14 Krankheet gastric Cancers komplett veréiert gouf. Musteren vun Haren Gentherapie Ausdrock sinn vun Figure4 duergestallt. Figur 4 Uklang fonnt an lytic EBV Genen sinn zu gastric Kriibs Co-ausgedréckt. En Deel vun der Hëtzt Kaart vun Figure1 ass an héich Géigesaz ugewisen ze relativ Ausdrock Niveau vun EBV Genen an der 14. EBV-Krankheet gastric Cancers a ronderëm uplanzen zerwéiert. All Stoffer sinn gastric Cancers ausser engem eenzegen Net-malignant gastric mucosa, am groen gewisen, aus de selwechte paraffin Spär als EBV-Krankheet gastric Kriibs Leschten. Mengen Ausdrock Niveau vun all RNS an der EBV-Krankheet gastric Kriibs Kohort ass fir d'Recht vun all Gentherapie Symbol gewisen. VerfÜgung Geographic Urspronk an entholl Zell Undeel sinn net zéien verbonne mat EBV Status vun gastric Kriibs VerfÜgung Ënner der Hëtzt Plang zu Figure1 ass d'Distributioun vun gastric Kriibs Fäll vun geographesch Origine vun Honduras (n = 86), Japan (n = 5), oder den USA (n = 17). Et war kee groussen Veräin tëschent geographesch Origine an EBV-positiv versus VerfÜgung negativ Käre vun gastric Cancers (Fisher d'exakt Test p = 0,9) suggeréiert datt geographesch Origine net déi grouss Chauffer vun Hierarchie Käre ass. VerfÜgung D'ënnen Figure1 weist och d'Verdeelung vun EBV-Krankheet versus VerfÜgung EBV-negativ duerch den Undeel vun malignant Zellen Input an den Ausdrock séiert gastric Cancers profiling assay. Et war kee groussen Veräin tëscht den Undeel vun malignant Zellen an der EBV-Krankheet versus VerfÜgung EBV-negativ Gruppe vun gastric Kriibs. Verwonnerlech, huet de Kriibs Stoffer mat niddereg malignant Zell Inhalt net zéien mat den Net-malignant gastric Stoffer Stärekoup. Cancers mat niddereg malignant Zell Inhalt (1 bis 25% malignant Zellen) goufen am ganze verschiddene Segmenter vun der Hëtzt Kaart verdeelt zesumme mat Cancers mat mëttelfristeg (26 zu 50%) oder héich (> 50%) malignant Zell Inhalt (Fisher d'exakt Test p = 0,5) suggeréiert datt allgemeng transcriptome Fonctiounen entholl Zell Undeel wéi de Chauffer vun Hierarchie Käre. VerfÜgung därf net vergiessen, datt d'lymphoepithelioma-wëll cervical Cancers an dëser Etude sech räich an lymphoid stroma duerstellt, wéi vill EBV-Krankheet gastric Cancers sinn , ass et bemierkenswäert, datt dës zwou Klasse vun Kriibs Strooss getrennt vun all aneren an och ëmmer gutt Trennung vu bascht net-malignant mucosa erreecht. Fir déi meescht Genen vun de Rot, ass et bedeitend iwwerlageren an Niveauen ganze Krankheet Typen. Iwwerdeems Profiler méi praktesch a méi iwwerzeegend sinn wéi eenzel ët Resultater sinn, et ass och zu Profiler puer iwwerlageren, fier dass assay Resultater profiling muss mat histologic Fonctiounen an Uerdnung soll ginn ze wourop eng Otemschwieregkeeten als benign oder malignant klassifizéieren. VerfÜgung Pharmacogenetic dacks an druggable Ziler VerfÜgung EBV Wonn selwer eng actionable Zil- considéréiert gëtt, op d'mannst fir d'14/108 (13%) Krankheet gastric Cancers mir identifizéiert. Dës Etude beweist eng Verfilmung Wee Virus-Krankheet Cancers vun RNS profiling vun paraffin Rubriken ze identifizéieren dass prognostic an predictive Informatioune kann zu Patient Gestioun Décisiounen considéréiert ginn. Bewosst Faktoren vun pharmacogenetic Potential och de HIF Passerelle, SPARC, TYMS, FCGR2B, kennegeléiert, VerfÜgung an ERBB2 (Her2) VerfÜgung. (Kuck Figure5). Verglach mat gastric Cancers, éischter cervical Cancers héichen Niveau vun HIF1A VerfÜgung ze hunn hypoxia Äntwert gët, obwuel selwecht héijen Niveau an Net-malignant d'Méiglechkeet vun ex VIVO VerfÜgung Stimulatioun vun dëser Sauerstoff-Lompe Faktor cervical mucosa Dréimoment. Weider Etude ass néideg technesch Faktoren aus an VIVO VerfÜgung upregulation fir z'ënnerscheeden datt Contrepartie vun angiogenesis inhibitors Adjudant géif. Figur 5 puer gastric Cancers hunn bedeitendst dysregulation vu Facteuren, déi verspriechen als pharmacogenetic dacks weisen. Box Diagrammer weisen Ausdrock vun ausgewielt pharmacogenetic Ziler vun Krankheet versus Net-Krankheet gastric Cancers grad wéi Net-malignant gastric mucosa an cervical histopathologies. All Punkt stellt eng individuell Drëttubidder Resultat op engem log2 normalized Eenheet Skala. VerfÜgung Mir confirméiert datt SPARC VerfÜgung zu gastric Kriibs Verglach zu benign gastric mucosa upregulated ass. Äntwert op docetaxel, engem taxane Drogenofhängeger datt mitotic spindle Versammlungs- bremst, ass Berichter vun de Montant vun SPARC FAQ Ausdrock vun gastric Kriibs [52] verkuebelt. Gastric an cervical Cancers hu béid héich thymydylate synthase (TYMS) VerfÜgung wéi hir jeeweileg benign mucosal Kollegen huet. Héich TYMS VerfÜgung Niveau dréit Berichter zu Qualifikatiounen Resistenz zu 5FU geschéckt Therapie [53]. VerfÜgung E puer gastric Cancers hat extrem héich Niveaue vun der Fc receptor, FCGR2B VerfÜgung, déi Drogenofhängeger internalization an pharmacodynamics vun therapeutesch antibodies Afloss konnt wéi cetuximab zu VIVO. VerfÜgung Véier gastric Cancers ausgedréckt staark getraff, VerfÜgung an eng zousätzlech aacht Fäll staark overexpressed ausgedréckt ERBB2 (Her2) VerfÜgung, d'Méiglechkeet ze bewegen, datt dës assay Äntwert kinase inhibitor Therapie ze tyrosine soe konnt. VerfÜgung Diskussioun VerfÜgung Dës Etude modern molekulare Methode benotzt enger grousser Rot Mënsch an Haren RNAs zu gastric Kriibs ënnersicht. Fir eis Wëssen, ass dëst déi gréisst Rot vun Haren Gentherapie Produiten am Concert mat mënschlechen RNAs zu Archivmaterial, paraffin Ënnerbewosstsinn Stoffer iwwerpréift ginn. D'EBV-Krankheet subtype vun gastric Kriibs ass ganz evident an déi entspriechend Hëtzt Kaart vun unsupervised Käre geschafen, an EBV Wonn gouf duerch héich EBV DNA Haren gedroen an dëse Stoffer confirméiert. Ausdrock vun ausgewielt Haren a mënschleche Genen vun der Cancers bestätegt puer bekannt virus- a Kriibs-Zesummenhang Effekter a verroden och Roman Conclusiounen datt Liicht op pathogenesis a méiglech Krankheet Gestioun Strategien datts. VerfÜgung verwonnerlech, d'Krankheet gastric Cancers all 18 vun der overexpressed Uklang fonnt an lytic EBV Genen déi getest goufen. Mir entdeckt héijen Niveau vun BRLF1 VerfÜgung RNS (Zeechesaatz der direkter fréi Haren FAQ ausléisen lytic Gedächtnis am Concert mat BZLF1) an mëttelméisseg héich Niveaue vu BXLF1 VerfÜgung (d'Haren thymidine kinase datt penicyclovir zu engem gëfteg Form konvertéiert, a proposéiert e Mechanismus fir Therapie) [54]. BLLF1 VerfÜgung (Zeechesaatz spéiden Haren Enveloppe FAQ gp350 /220) war um moderéiert Niveauen ausgedréckt, datt awer vill méi héich waren wéi an Net-malignant mucosa suggeréiert datt EBV lytic Wonn net abortive ass awer zimlech ass kapabel vun de spéiden Haren Enveloppe produzéiert FAQ gp350 /220. Ënnert der Uklang fonnt Genen, EBNA1 VerfÜgung aus der Q Promoteur, EBNA-LP, an EBNA3C VerfÜgung gët sech meeschten verwandelt. EBNA2 VerfÜgung war focally bei niddregen Niveau fonnt mä ass nach vill méi héich am Krankheet wéi zu uninfected gastric Cancers. Virum histochemical Aarbecht huet FAQ-Niveau Ausdrock vun der EBNAs oder lytic Haren Gentherapie Produiten normalerweis net, datt esou weider Aarbecht ass néideg fir ze léieren, wann dës virally Zeechesaatz RNAs en der sinn ze malignant Zellen, lymphocytes, oder eventuell souguer ze exosomes oder virions an der extracellular MILIEU. VerfÜgung zu uninfected Cancers vergläicht, déi d'Krankheet Cancers bedeitendst upregulation vun néng bewosst Faktoren (FCER2, MS4A1 (CD20), PLUNC, TNFSF9, TRAF1, CXCL11, IFITM1, PPARG VerfÜgung, an FCRL3 VerfÜgung), datt EBV ausgeluegt ass net onschëlleg bystander mat Respekt ze biochemical Impakt. De Virus-verbonne Ännerungen mir fonnt goufen an Weeër ze Haren oncologists bekannt, nämlech NFKB an top sécher (FCER2, TRAF1, PPARG VerfÜgung) an mucosal immun Äntwert (PLUNC, TNFSF9, CXCL11, IFITM1, FCRL3 VerfÜgung). MS4A1 (CD20) ass B Zell spezifesch, eis erënneren, datt e puer vun de upregulated Facteuren zu EBV-Personal am Verglach zu uninfected gastric Cancers aus stromal Elementer genoss konnt amplaz vun malignant epithelial Zellen. PLUNC VerfÜgung war virdrun als entholl Bewaacher fir gastric an nasopharyngeal carcinomas beschriwwen, an et encodes engem secreted FAQ zu Leitmotiv immun Äntwert Équipe [55-57]. TNFSF9, engem cytokine vun de Faktor Famill entholl necrosis, koum T Zell Aktivéierung a kontrolléiert IFNG Produktioun déi am Tour IFITM1 der proinflammatory chemokine CXCL11 an de Leitmotiv antiviral Faktor induces. PPARG ass wéi eng nuklear receptor Zocker ukuerbelt an microtubule Netzwierker kontroléieren, an et ass eng villverspriechend Zil fir inhibitory Drogen [58]. D'FCRL3 VerfÜgung immun Äntwert Gentherapie ass zu autoimmune Krankheeten wéi rheumatoid Giicht, lupus, an Kritësch d'Krankheet mutated. VerfÜgung Eis Conclusiounen der Aarbecht vum Lee et al VerfÜgung Ënnerstëtzung déi versus isoléiert mënschlech Ausdrock Musteren an infizéiert fonnt
uninfected gastric Cancers [10]. Obwuel hir Etude FAQ cibléiert an eist Zil RNS, ausgemaach eis Conclusiounen refletéiert fir 4 vun de 5 Faktoren gemeinsam tëschent den zwou Etuden (BCL2, PTEN, CDH1, PTGS2 VerfÜgung). Et war e Potential Ënnerscheeder fir ERBB2 VerfÜgung dass vill manner oft gastric Cancers zu infizéiert ausgedréckt huet am Verglach zu uninfected wann op d'FAQ Niveau getest [10] hierkommen, déi aktuell Etude keen groussen Ënnerscheed bei den RNS ët Niveau gewisen. Confounding Facteure gehéiert 1) den Undeel vun entholl Zellen an der uplanzen évaluéiert, 2) verschiddene Critère fir Ausdrock Status categorizing, an 3) RNS versus FAQ Ziler. VerfÜgung Am Allgemengen, déi vill Technik, datt an dëser Etude benotzt gouf geschafft bemierkenswäert gutt generéieren RNS Profiler datt déi opgrond vun der Ënnerscheedung bekannt benign versus VerfÜgung malignant an gastric versus VerfÜgung cervical histopathologies Leit goufen. Ausserdeem, Co-Ausdrock vun analytes an der selwechter Passerelle oder vun der selwechter ustiechend Agent mécht Sënn vun enger pathobiology an virology Perspektiv. Spannen, all vun der cervical Stoffer zesummen op der Strooss, an benign an malignant cervical lesions sech däitlech gefall, obwuel d'Gastrogenus V1 ™ Teststreck net speziell dëse endpoints ze erreechen entworf gouf. Keng Multiple Co-ausgedréckt EBV mRNAs zu Beton cervical Stoffer wat mir iwwer hir EBV-fannt vun dem gëllenen Standard Bobby zu situ VerfÜgung hybridization assay riwwer. VerfÜgung Vun der siwen Genen dass vill méi an gastric Kriibs ausgedréckt huet (egal vun Wonn Status) am Verglach zu lymphoepithelioma-wëll cervical Kriibs, huet véier virdrun als gastric Kriibs lues (CLDN18, REG4, OLFM4, CDH17 VerfÜgung) [55, 59-63] gemellt. Zwee anerer (EPCAM epithelial Zell spezifesch Forma--Membran glycoprotein, an PPARG chemokine), souwéi REG4, gi fir cibléiert Kriibs Therapie lant [64-66]. De leschte vun der siwen, BBC3 (och genannt p53 modulator vun apoptosis up-reegelen, oder Ausgläichsfinanzéierung) ass Berichter vun EBV LMP2A an gebuer an duerch EBV Mir-BART5 zu Zell Linn Modeller [67, 68], suggeréiert, dass dëst BCL2 Famill upregulated Member ass rigoréis vun de Virus reegelen. ee vun den zwee RNAs VerfÜgung datt däitlech méi héich zu cervical Verglach zu gastric Kriibs war IFITM1 VerfÜgung, déi Dir hat och am Verglach zu uninfected gastric Cancers zu infizéiert gin overexpressed fonnt vläicht drunn. Weider Aarbecht ass néideg fir beschen wann cervical Cancers (viraussichtlech onwouer-Krankheet) an EBV-Krankheet gastric Cancers eng gemeinsam Virus-Zesummenhang Mechanismus fir overexpression vun dëse Leitmotiv immun Äntwert Faktor deelen. Wéinst Gentherapie bedeitend an cervical overexpressed Verglach mat gastric Kriibs HIF1A VerfÜgung deem Ausdrock mat deem vun véier afgerappt angiogenesis mediators an eiser Rot (VEGFA, SLC2A1, SLC2A3 VerfÜgung an EPAS1 VerfÜgung) als Siicht vun positive Pearson d'verbonne war Korrelatioun Ech (Donnéeën net gewisen). Sollt grënnen gin an VIVO VerfÜgung, HIF Passerelle Stimulatioun erausfonnt dass angiogenesis inhibitors sinn enquêtéiert Wäert. VerfÜgung Benign versus VerfÜgung malignant gastric Stoffer éischter getrennt op der Hëtzt Plang fir Stärekoup, mat e puer Ausnahmen. Field Effekt [69] oder exosomal Transfert vun Faktore ze bascht Regioune vun der lokal Ëmwelt [70, 71] kéint erklären firwat puer Cancers an bascht reaktiv Stoffer ähnlechen Profiler haten. Iwwerdeems macrodissection benotzt gouf extra vu malignant lesions benign ze trennen, kënne mir net Rulle malignancy als Auteur un aberrant Käre auszeschléissen. VerfÜgung Vun der 19. Genen bedeitend an gastric Kriibs upregulated Verglach zu bascht Net-malignant gastric mucosa, waren déi virdrun am Rapport als gastric Kriibs spezifesch lues [72-76], a mir elo confirméiert datt hir upregulation ass zu Archivmaterial paraffin-Ënnerbewosstsinn Otemschwieregkeeten Magnéitfeld. Ënneschten Niveau vun Gast VerfÜgung (gastrin) RNS zu Kriibs Stoffer kéint hëllefen de concomitant Verloscht vun der gastrin sécher Faktor CHGA VerfÜgung (chromogranin) erklären. De stäerkste konsequent downregulated Faktor gastric Kriibs versus VerfÜgung bascht benign mucosa war d'entholl suppressor Gentherapie CDH1 (E-cadherin) VerfÜgung suggeréiert entweder 1) CDH1 VerfÜgung Promoteur hypermethylation [77], 2) rare germline stattfannen vun CDH1 VerfÜgung mat heritable predisposition zu gastric Kriibs verbonne [78], oder 3) downregulation vun CDH1 VerfÜgung vun EBV LMP1 wéi zu Zell Linn Modeller beschriwwen [79]. VerfÜgung LMP1 war virdrun am Rapport Krankheet gastric Kriibs veréiert ze ginn ausser an rare Fäll [50, 51, 80, 81]. Et war also onerwaarten datt Nanostring nCounter vill profiling dato niddereg Niveau Ausdrock vun LMP1 VerfÜgung RNS zesumme mat quasi all vun den anere EBV RNAs konsequent zougedréckt datt an der Krankheet gastric Cancers getest goufen. Koordinéiert Co-Ausdrock vu multiple Haren Genen PSA den Ausdrock richteg positiv ass. Eis microarray Resultater Dréimoment der Méiglechkeet, datt d'Haren RNAs mir festgestallt ginn net Proteinen Dekodéierungs oder datt d'Proteinen 1 sinn) nëmmen transiently ausgedréckt, 2) séier deforméiert, 3) en der ze seelen Zellen, datt duerch d'immun System prompt unerkannt an zerstéiert ginn, oder 4) präsent bei esou niddereg Niveau déi traditionell assays sinn ze Géigestand seng Identitéit verléiert se ze entdecken [82]. D'nCounter Test System Fabrikant behaapt Drëttubidder Empfindlechkeet entsprécht datt vun rtPCR [43]. VerfÜgung Iwwerdeems déi meescht Haren Genen an d 'Krankheet gastric Kriibs Kohort bal ausschliesslech ausgedréckt huet, EBER1 VerfÜgung an EBER2 VerfÜgung Toast an all ee ausgedréckt huet vun der benign an malignant gastric an cervical cohorts, dato bei vill méi nidderegen Niveaue wéi war zu jidderengen vun der EBV-Krankheet gastric Cancers gesinn. Zréckzeféieren, datt eis Etude engem Roman Wee EBV-Krankheet gastric Kriibs ze identifizéieren déi EBER1 VerfÜgung Moossen an /oder EBER2 VerfÜgung RNS zu Archivmaterial Otemschwieregkeeten, a mir hunn watfir proposéiert datt erfollegräich vu uninfected gastric Kriibs Krankheet z'ënnerscheeden. VerfÜgung Ënnerstëtzung fir aktiv Haren Wonn am Krankheet gastric Kriibs Patienten hirkommen serologic Beweiser vun héijer titers géint Haren capsid antigen Verglach mat EBV-negativ gastric Kriibs Patienten an benign Kontrollen [83]. Low Niveau lytic Wonn war virdrun zu mucosal lymphoid Zelle beschriwwen [31, 82, 84] an am Krankheet gastric epithelial Zell Linnen [85]. BARF1 ass bekannt an gastric Kriibs ausgedréckt gin, wou se proposéiert ass als Uklang ze handelen amplaz enger lytic Faktor [50, 51]. Benotzt sensibel rtPCR Technologie, goufen Multiple EBV lytic gët vun Luo et al an gastric Kriibs Stoffer fonnt [50].

• Charakteristike vun Epstein Barr Virus Varianten verbonne mat gastric carcinoma am Süden Tunesien
• Genetesch lineages vun Strenz-Typ gastric vun unsupervised Käre vu Frankräich DNA microarray Donnéeën analyséiert carcinomas