e strategie di trattamento nel cancro gastrico precoce: uno studio retrospettivo di coorte
Abstract
sfondo
Sia endoscopici e chirurgici approcci sono impiegati nel trattamento di cancro gastrico precoce (EGC). Lo scopo di questo studio era quello di stabilire appropriate strategie di trattamento per il cancro gastrico precoce.
Metodi
Abbiamo retrospettivamente esaminato i dati clinico-patologici di pazienti EGC che avevano subito un intervento chirurgico.
Risultati
Un totale di 327 pazienti (204 maschi e 123 femmine, età media 63,2 anni) sono stati ammissibili per l'inclusione nello studio. Il periodo mediano di follow-up è stato di 31 mesi. Di 161 mucose tumori (pT1a), 87 erano principalmente indifferenziato e 110 aveva una componente indifferenziata. Quattro pazienti con tumori pT1a avevano metastasi linfonodali; tutti questi tumori sono carcinomi a cellule ad anello con castone ed erano tipo macroscopica 0-IIc con ulcerazione, e solo uno di loro aveva invasione linfatica. Tra i pazienti con tumori della sottomucosa, quattro dei 43 pazienti con tumori pT1b1 e 37 di 123 pazienti con tumori pT1b2 avuto metastasi linfonodali. metastasi linfonodali erano significativamente più alti nel gruppo misto di tipo indifferenziato rispetto al gruppo di tipo differenziato per entrambi i gruppi, sottogruppi pT1a-pT1b1 (p = 0,0251) e pT1b2 (p = 0,0430). Solo quattro dei 45 pazienti con metastasi linfonodali sono stati diagnosticati in fase preoperatoria per tomografia computerizzata (sensibilità 8,9%, specificità 96,2%). Nove pazienti con tumori pT1b avuto recidive dopo l'intervento chirurgico, e morirono. I siti di recidiva iniziali sono stati fegato, le ossa, il peritoneo, i nodi lontani, e l'anastomosi chirurgica.
Conclusioni
L'incidenza di metastasi linfonodali è stato di circa il 5% nel tipo mucoso indifferenziata (pT1a) tumori, e più alto in sottomucosa ( pT1b) tumori. La sensibilità della diagnosi preoperatoria di metastasi linfonodali in EGC utilizzando la tomografia computerizzata è stata relativamente bassa in questo studio. Pertanto al momento dell'intervento presente con adeguata linfoadenectomia deve essere eseguita come trattamento curativo per il tipo di EGC indifferenziata.
Parole
precoce del cancro gastrico metastasi linfonodali endoscopica della sottomucosa dissezione Sfondo
cancro gastrico è la quarta causa principale di decessi correlati al cancro in tutto il mondo [1]. Anche se il cancro gastrico avanzato è spesso difficile da curare, precoce del cancro gastrico (EGC), che è generalmente riconosciuto come un tumore con invasione confinata alla mucosa o sottomucosa, è curabile causa della bassa incidenza di metastasi linfonodali [2]. La settima edizione delle linee guida dell'Unione Internazionale Contro il Cancro TNM definisce i tumori della mucosa come pT1a e tumori della sottomucosa come pT1b [3]. La terza edizione inglese della Classificazione giapponese di carcinoma gastrico [4] tumori sottomucosi sono ulteriori categorizza i tumori della sottomucosa come pT1b1 (sottomucosa invasione < 0,5 mm) o pT1b2 (invasione sottomucosa ≥ 0,5 mm). metastasi linfonodali sono rare nei tumori pT1a [5, 6], ma si verificano in 2-9,8% di pT1b1 e 12-24,3% dei tumori pT1b2 [7, 8]. Chirurgia fornisce i tassi di guarigione eccellente per [9] EGC, soprattutto gastrectomia limitata con [10-12] o senza [13, 14] linfoadenectomia. trattamento endoscopico è meno invasiva [15] alternativo che è anche utilizzato per il trattamento curativo della EGC [16], compresi resezione endoscopica della mucosa [17-20] e submucosal dissezione endoscopica [15, 21]. Tuttavia, l'uso inadeguato di trattamento endoscopico per il cancro gastrico potrebbe causare recidiva locale [22] e metastasi a distanza [23] nei casi che altrimenti sarebbero stati curabile, e deve essere eseguita solo in presenza di una diagnosi accurata e la prognosi.
lo scopo di questo studio era di valutare la strategia di trattamento ottimale per EGC dalla valutazione delle caratteristiche clinico-patologici. Ci siamo concentrati in particolare sul tipo istologico, perché il tipo istologico è l'unico fattore patologico che può essere definitivamente diagnosticata in fase preoperatoria.
Metodi
pazienti
Tutti i casi di adenocarcinoma gastrico solitaria che sottoposti a chirurgia curativa alla Digestive Disease Center, Showa Northern University Hospital Yokohama tra aprile 2001 e novembre 2010 sono stati studiati in modo retrospettivo. I criteri di inclusione nello studio sono stati: (1) adenocarcinoma del istologicamente stomaco dimostrato dalla biopsia endoscopica; (2) del tumore istologicamente solitaria; (3) senza prima resezione endoscopica, la chirurgia, la chemioterapia o la radioterapia; (4) l'invasione del tumore della lamina propria o sottomucosa. Sono stati esclusi i casi con neoplasie sincrone o metacrona.
Abbiamo esaminato le relazioni tra tipo istologico, la profondità del tumore, metastasi linfonodali, e la prognosi. Abbiamo anche registrato la classificazione dei linfonodi regionali della diagnosi pre-operatoria. In genere eseguito lo screening preoperatorio per metastasi linfonodali di tomografia computerizzata, seguita da ecografia nei casi con sospetta malattia linfonodale. Linfonodi ≥ 1 cm di diametro su immagini sono state definite come nodi metastatici. Abbiamo diviso i pazienti in quattro gruppi in base al loro tipo di tumore patologiche: (1) di tipo differenziato
compresi i tumori principalmente composti da adenocarcinoma ben differenziato (tub1), adenocarcinoma moderatamente differenziato (tub2), o adenocarcinoma papillare (PAP), e senza mal adenocarcinoma differenziato (por), ad anello con castone carcinoma a cellule (sIG), o adenocarcinoma mucinoso componenti (MUC); (2) mescolato differenziata tipo
compresi i tumori principalmente composti da tub1, tub2 o pap, e con por, sig, o componenti MUC; (3) mescolati indifferenziato tipo
compresi i tumori principalmente composti da por, sig, o MUC, e con tub1, tub2, o componenti pap; (4) indifferenziato tipo
compresi i tumori principalmente composti da por, sig, o MUC, e senza tub1, tub2, o componenti pap. La malattia è stata allestita con la settima edizione delle linee guida dell'Unione Internazionale Contro il Cancro TNM [3].
Tutti i dati dei pazienti sono stati approvati per l'uso da parte del comitato di revisione istituzionale della Showa Northern University Hospital Yokohama. La ricerca riportata in questo articolo era in conformità con la Dichiarazione di Helsinki.
Analisi statistica
test esatto di Fisher è stato utilizzato per studiare le relazioni tra metastasi linfonodali e risultati clinico-patologici, e analisi di regressione logistica è stata applicata per determinare le correlazioni tra i gruppi istologici e nodale metastasi. I valori di P inferiori a 0,05 sono stati considerati statisticamente significativo. L'analisi statistica è stata effettuata utilizzando il software JMP statistica Discovery 9.0.2 (SAS Institute, Cary, Stati Uniti d'America)
. Risultati
Un totale di 327 pazienti sono stati ammissibili per l'inclusione nello studio, tra cui 204 maschi e 123 femmine, con un età media di 63,2 anni (range 31-89 anni). Il periodo mediano di follow-up è stato di 31 mesi.
Le caratteristiche clinico-patologici dei pazienti sono riportati nella tabella 1 1.Table risultati clinico-patologiche dei pazienti con cancro gastrico precoce (n = 327)
Variabili
Numero di soggetti (%)
Sesso
Maschio
204 (62,4)
femminile
123 (37,6)
gastrectomia distale
211 (64,5)
prossimale
34 (10.4)
totale
81 (24,8)
parziale
1 (0,3)
approarch chirurgica
Laparoscopia
236 (72,2)
mano-assist
27 (8.3)
aperto laparotomia
64 (19,6)
profondità Tumore *
pT1a (m)
161 (49,2)
pT1b1 (SM1)
43 (13.1)
pT1b2 (SM2)
123 (37,6)
metastasi linfonodali †
pN0
282 (86,2)
pN1
34 (10.4)
pN2
6 (1,8)
pN3
5 (1.5)
metastasi a distanza †
M0
327 (100,0)
M1
0 (0)
principale tipo istologico
differenziata
169 (51,7)
indifferenziato
158 (48,3)
linfatico invasione †
L0
246 (75,2 )
L1-2
81 (24,8)
invasione venosa †
V0
279 (85,3)
V1-3
48 (14,7)
fase †
IA
282 (86,2)
IB
34 (10.4)
II
6 (1,8)
IIIA
5 (1.5)
* Secondo il terza edizione inglese della Classificazione giapponese di gastrico Carcinoma [4].
† Secondo la settima edizione delle linee guida dell'Unione Internazionale contro il Cancro TNM [3].
relazioni tra le caratteristiche clinico-patologici e le metastasi linfonodali sono riportati nella tabella 2 . L'unica caratteristica significativamente associato con metastasi linfonodali era invasione linfatica in pT1b2 tumors.Table 2 I risultati delle analisi univariata che mostrano le relazioni tra le caratteristiche clinico-patologici e le metastasi linfonodali
Variabili
pT1a tumore
(n = 161)
pT1b1 tumore
(n = 43)
pT1b2 tumore
( n = 123)
pN(+)
p-value
pN(+)
p-value
pN(+)
p-value
Total
4/161 (2,5%) | 4/43 (9,3%) | 37/123 (30,1%) | Sex 0,6269 0,2802 0,8309 Maschio 3/88 (3,4%) 4/28 (14,3%) 26/88 (29,6% ) femminile 1/73 (1,4%) 0/15 11/35 (31,4%) Età 0,6332 0,3449 0,8432 < 65 3/91 (3,3%) 3/21 (14,3%) 16/51 (31,4%) 65 ≤ 1/70 (1,4%) 1 /22 (4,6%) 21/72 (29,2%) Il portale di tumore principale 0,1903 0,2707 0,1129 Alto 0/19 0/3 3/21 (14,3%) Medio 4/89 (4,5%) 4/27 (14,8%) 17/59 (28,8%) inferiore 0/53 0/13 17/43 (39,5%) clinica di tipo macro 0,5655 0,5579 0,4764 depresso o scavato 3/131 (2,3%) 4/33 (12,1%) 27/96 (28,1%) Appartamento o elevati 1/30 (3,3%) 0/10 10 /27 (37,0%) patologico tipo macro 1.0000 1.0000 0,4764 depresso 4/139 (2,9%) 4/37 (10,8%) 27/96 (28,1%) piatto o elevata 0/22 0/6 10/27 (37,0%) Ulcerazione 0,1287 0,3235 0,4200 No 0/72 1/23 (4,4%) 21/77 (27,3%) Sì 4/89 (4,5%) Sims 3 /20 (15,0%) 16/46 (34,8%) principale tipo istologico 0,1252 0,4672 0,8441 differenziata 0/74 2/29 (6,9%) 19/66 (28,8%) indifferenziato 4/87 (4,6%) 2/14 (14,3%) 18/57 (31,6%) dimensioni del tumore Patologica 1.0000 1.0000 0,0589 ≤20 mm 1/60 (1,7%) 0/7 4/28 (14,3%) 20 millimetri < 3/101 (2,5%) 4/36 (11,1%) 33/95 (34,7%) dimensione del tumore Patologica 0,3083 1,0000 0,1730 ≤30 mm 1/96 (1,0%) 2/21 (9,5%) 13/55 (23,6%) 30 millimetri < 3/65 (4,6%) 2/22 (9,1%) 24/68 (35,3%) linfatico invasione † 0,0731 0,5227 < 0,0001 ** L0 3/158 (1,9%) 3/36 (8,3%) 4/52 (7,7%) L1-2 1/3 ( 33,3%) 1/7 (14,3%) 33/71 (46,5%) invasione venosa † 1.0000 1.0000 0,4200 V0 Pagina 4 /160 (2,5%) 4/42 (9,5%) 21/77 (27,3%) V1-3 0/1 0/1 16/46 ( 34,8%) ** p < 0.01. † Secondo la settima edizione delle linee guida dell'Unione Internazionale Contro il Cancro TNM [3]. Abbiamo combinato pT1a (m) e pT1b1 (SM1) tumori in un unico gruppo, perché l'incidenza di metastasi linfonodali era sotto 10 % in entrambi, e le relazioni rispetto tra i tipi istologici e metastasi linfonodali nei gruppi pT1b2 (SM2) (Tabella 3) pT1a-pT1b1 (m-SM1) e. Un totale di 45 su 327 pazienti aveva metastasi linfonodali, di cui 8 dei 204 pazienti nel gruppo pT1a-pT1b1 (m-SM1). I tassi di metastasi linfonodali erano significativamente più alti nel gruppo di tipo indifferenziato misto rispetto al gruppo di tipo differenziato (p = 0,0251) .table 3 Rapporti tra la profondità del tumore, tipo istologico, e metastasi linfonodali profondità del tumore tipo istologico pN (+) Hazard ratio 95% intervallo di confidenza p-value m-SM1 (n = 204) differenziata 1/72 (1,4%) 1.000 misto differenziata 1/31 ( 3,2%) 2.367 ,092-61,123 0,5527 misto indifferenziata 3/22 (13,6%) 11,211 1,351-233,786 0,0251 * indifferenziata 3/79 (3,8%) 2.803 ,350-57,357 0,3449 SM2 (n = 123) differenziato 11/41 (26,8%) 1.000 misto differenziata 8/25 (32,0%) 1.283 0,423-3,808 0,6539 indifferenziato misto 8/14 (57,1%) 3.636 1,042-13,478 0,0430 * indifferenziato 10/43 (23,3%) 0.826 0,303-2,230 0,7054 * p < 0.05 di 123 pazienti con tumori pT1b2 (gruppo SM2), 37 avevano metastasi linfonodali. C'è stata una significativa associazione tra profondità di invasione del tumore e metastasi linfonodali nei tumori pT1b. L'incidenza di metastasi linfonodali è stata maggiore nel gruppo di tipo indifferenziato misto rispetto al gruppo di tipo differenziato (p = 0,0430). Le caratteristiche patologiche dei pazienti nel gruppo pT1a-pT1b1 (m-SM1) con metastasi linfonodali sono mostrati in Tabella 4. Tutti e quattro i pazienti con linfonodi positivi con tumori pT1a avevano ulcerazione (Figura 1). La dimensione del tumore più piccolo era di 10 mm di diametro. Un paziente aveva metastasi linfonodali non perigastrici lungo la artery.Table epatico comune 4 caratteristiche patologiche di pT1a e pT1b1 tumori con metastasi linfonodali caso profondità del tumore * tipo Macro ulcerazione dimensioni del tumore, mm tipo istologico L † V † Numero di nodo positivo Follow-up tempo, mesi Stato 1 m 0-IIc Sì 10 sig, tub2 0 0 1 97 Alive Pagina 2 m 0-IIc Sì 42 sig, tub2, muc 0 0 1 7 Alive 3 m 0-IIc Yes 60 sig 0 0 1 82 Alive 4 m 0-IIc Yes 100 sig, por, tub1 1 0 1 25 Alive 5 sm1 0-IIc No 25 tub1 0 0 1 76 Alive 6 sm1 0-IIc Yes 25 tub2, por 2 0 4 37 Alive 7 sm1 0-IIc Yes 31 sig 1 1 11 58 Deceased (Metastasi ossee) Pagina 8 SM1 0-IIc Sì 32 por, sig 1 0 1 20 Alive * Secondo la terza edizione inglese della Classificazione giapponese di gastrico Carcinoma [4]. † Secondo la settima edizione delle linee guida dell'Unione Internazionale contro il Cancro TNM [3]. MUC = mucinoso adenocarcinoma; por = adenocarcinoma scarsamente differenziato; sig = anello con sigillo carcinoma a cellule; tub1 = adenocarcinoma ben differenziato; tub2 = adenocarcinoma moderatamente differenziato. figura 1 endoscopica, immagini macroscopiche e patologici dei tumori della mucosa con metastasi linfonodali. Quattro dei 161 pazienti con tumori della mucosa avevano metastasi linfonodali. Tutti questi pazienti avevano carcinomi a cellule ad anello con castone con ulcerazione. Il tumore più piccolo era di 10 mm di diametro (caso 1). Un paziente aveva metastasi linfonodali non perigastrici lungo l'arteria epatica comune (Caso 2). Solo 4 su 45 pazienti con metastasi linfonodali sono stati diagnosticati in fase preoperatoria (sensibilità 8,9%, specificità 96,1%) . Nove pazienti avevano recidiva di il cancro, e morì. Il sito iniziale di recidiva era fegato in tre pazienti, osso in due, peritoneo in due, linfonodi distanti in uno, e l'anastomosi chirurgica in uno (Tabella 5) .table 5 Caratteristiche dei casi con recidiva (n = 9/327 ) caso Estensione della gastrectomia profondità del tumore * ulcerazione principale tipo istologico L † V † pN † Il portale di recidiva iniziale DFS, mesi OS, months
Status
1 Distal sm1 Yes sig 1 0 3 Bone 53 58 Deceased 2 Distal sm2 Yes por 1 1 1 Liver 2 3 Deceased 3 Total sm2 Yes por 1 0 0 Peritoneum 7 8 Deceased 4 Total sm2 Yes por 1 1 1 Liver 12 20 Deceased 5 Distal sm2 Yes tub2 1 1 1 Lymph node 12 44 Deceased 6 Distal sm2 Yes por 1 0 1 Liver 14 29 Deceased 7 Distal sm2 No por 1 0 3 Bone 19 21 Deceased 8 Distal sm2 No por 1 1 0 Anastomosis 23 65 Deceased 9 Total sm2 No tub2 1 0 0 Peritoneum 41 44 Deceased * Secondo la terza edizione inglese di classificazione giapponese di gastrico Carcinoma [4] † Secondo la settima edizione della classificazione TNM della Unione internazionale contro il cancro [3] por = adenocarcinoma scarsamente differenziato..; sig = anello con sigillo carcinoma a cellule; tub2 = adenocarcinoma moderatamente differenziato; DFS = sopravvivenza libera da malattia; OS = sopravvivenza globale . Discussione Il fattore più importante da considerare nella scelta di modalità di trattamento per EGC è la presenza di metastasi linfonodali. Anche se metastasi linfonodali sono rare nei tumori pT1a, sono stati segnalati a verificarsi in 2-9,8% [7, 8] di pT1b1 tumori e 12-24,3% [7, 8] dei tumori pT1b2. Il trattamento chirurgico è generalmente intrapresa per i tumori pT1b2. Le indagini dettagliate hanno chiarito le caratteristiche patologiche di EGC con o senza metastasi linfonodali. metastasi linfonodali sono rari nei tumori di tipo mucose differenziati [5, 6, 24] e nei tumori di tipo mucose indifferenziati di dimensioni inferiori a 20 mm di diametro senza invasione linfatica, l'invasione venosa, o ulcerazione [5, 6, 24]. alcune limitazioni di questo studio dovrebbe essere considerato. Poiché i pazienti in questo studio sono stati esclusi dal trattamento endoscopico causa della possibilità di metastasi linfonodali, l'incidenza della malattia linfonodale potrebbe essere maggiore in questo gruppo rispetto all'incidenza complessiva in un gruppo che comprende i pazienti sottoposti a trattamento endoscopico. In questo studio, l'incidenza di metastasi linfonodali è stata del 2,5% nel pT1a, 9,3% nel pT1b1, e il 30,1% nei tumori pT1b2. Anche se l'incidenza è stata inferiore al 10% in entrambi i tumori pT1a e pT1b1, era relativamente alta nei tumori pT1b2 rispetto alle precedenti relazioni. Tra le variabili clinico-patologiche studiate, solo l'invasione linfatica in tumori pT1b2 ha avuto una significativa associazione con linfonodo invasione. Questi risultati hanno mostrato che le caratteristiche clinicopatologiche di tumori pT1b1 erano più simili a quelle dei tumori pT1a rispetto a quelli dei tumori pT1b2. Abbiamo quindi unito tumori pT1a e pT1b1 nella nostra analisi dei rapporti tra tipi istologici e metastasi linfonodali. Mixed tumori di tipo indifferenziati avevano un significativamente più alta incidenza di metastasi linfonodali rispetto ai tumori di tipo differenziate sia nel pT1a-pT1b1 ei gruppi pT1b2. Mixed tumori tipo istologico sono stati precedentemente segnalato per essere un fattore di rischio per metastasi linfonodali [25], che è supportato da i nostri risultati dimostrano che i tumori misti di tipo indifferenziati sono un fattore di rischio per metastasi linfonodali. Tutti quattro i tumori pT1a e tre di i tumori pT1b1 con metastasi linfonodali in questo studio erano carcinomi a cellule ad anello con castone con ulcerazione. L'altro tumore pT1b1 con metastasi linfonodali è stato un tipo di tumore differenziato senza ulcerazione e senza invasione linfatica o venosa. Le 37 tumori pT1b2 con metastasi linfonodali avevano variando reperti istologici. Sembrava che la profondità di invasione del tumore è stato il fattore prognostico più importante in questi tumori. Abbiamo eseguito un intervento chirurgico per il trattamento curativo di EGC nei casi che sono stati pensati per avere una possibilità di metastasi linfonodali. Tuttavia, la diagnosi patologica dei campioni chirurgici mostra che molti di questi casi, un trattamento eccessivo per il loro intervento [26]. Accurata diagnosi preoperatoria della presenza o assenza di metastasi linfonodali semplificherebbe le decisioni di trattamento. Preoperatoria e le diagnosi di tumore patologiche può variare. L'unica parte della diagnosi preoperatoria che è quasi definitiva è il tipo istologico del tumore. L'accuratezza della diagnosi preoperatoria di profondità di invasione tumorale nei tumori della mucosa è stata segnalata per essere 80,2% [27]. reperti patologici dopo ESD mostrano informazioni più dettagliate e possono indicare la necessità di un ulteriore trattamento [28]. L'accuratezza della diagnosi preoperatoria di metastasi linfonodali in EGC utilizzando la tomografia computerizzata varia ampiamente dalla metodologia [29, 30]. In questo studio, l'accuratezza della diagnosi pre-operatoria è stata relativamente bassa, e non sapevamo se la metastasi linfonodali erano presenti fino a quando abbiamo eseguito un intervento chirurgico con linfoadenectomia. Abbiamo quindi scelto un trattamento basato principalmente dal tipo istologico del tumore. In generale, dovremmo attualmente eseguire un intervento chirurgico con adeguata linfoadenectomia per EGC con un tipo di tumore indifferenziato. Conclusioni Sia endoscopica e approcci chirurgici sono impiegati nel trattamento di EGC. Lo scopo di questo studio era quello di stabilire le strategie appropriate per il trattamento di EGC. Abbiamo retrospettivamente esaminato i dati clinico-patologici di pazienti EGC che avevano subito un intervento chirurgico. Un totale di 327 pazienti sono stati eleggibili per lo studio, con un periodo medio di follow-up di 31 mesi. metastasi linfonodali sono stati trovati in 4 su 161 pazienti con tumori pT1a; Questi sono stati tutti i carcinomi a cellule ad anello con castone con tipo 0-IIc aspetto macroscopico, e tre di loro non hanno invasione linfatica o venosa. metastasi linfonodali sono stati trovati in 4 su 43 pazienti con tumori pT1b1 e 37 di 123 pazienti con tumori pT1b2. metastasi linfonodali erano significativamente più alti nel gruppo misto di tipo indifferenziato rispetto al gruppo di tipo differenziato per entrambi i gruppi, sottogruppi pT1a-pT1b1 (p = 0,0251) e pT1b2 (p = 0,0430). La sensibilità della diagnosi preoperatoria di metastasi linfonodali è stata del 8,9% e la specificità del 96,1%. Nove pazienti con tumori pT1b avuto recidive dopo l'intervento chirurgico, con i siti iniziali di recidiva essere fegato, le ossa, il peritoneo, i nodi lontani, e l'anastomosi chirurgica. Come l'accuratezza della diagnosi preoperatoria di metastasi linfonodali è stata relativamente bassa, dovremmo attualmente eseguire un intervento chirurgico con adeguata linfoadenectomia per il tipo di EGC indifferenziata Abbreviazioni DFS:. Sopravvivenza libera da malattia OS: sopravvivenza globale UICC: Unione internazionale contro il cancro muc: adenocarcinoma mucinoso por: adenocarcinoma scarsamente differenziato sig: ad anello con castone carcinoma a cellule tub1: adenocarcinoma ben differenziato tub2: adenocarcinoma moderatamente differenziato dichiarazioni Ringraziamenti Siamo estremamente grati a tutti i pazienti. Vorremmo essere più grato a personale clinico, il dottor Noriko Odaka, e il dott Hitoshi Satodate .. Autori 'file inviati originali per le immagini Qui di seguito sono i collegamenti ai file originali degli autori presentati per le immagini. file originale 13046_2011_543_MOESM1_ESM.ppt degli autori per la Figura 1 in competizione interessi Gli autori dichiarano di non avere interessi in gioco.
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