Sammanslutningar av en PTPN11 G /A polymorfism i intron 3 med Helicobactor pyloriseropositivity, gastric atrofi och magcancer i japanska

Sammanslutningar av en PTPN11
G /A polymorfism i intron 3 med Helicobactor pylori
seropositivitet, gastric atrofi och magcancer i japanska Bild Sammanfattning
Bakgrund
Tidigare studier har visat betydelsen av Helicobacter pylori
(H. pylori
) infektion som en riskfaktor för magcancer. Cytotoxin associerad gen A (cagA
) positivitet har visats för att bestämma det kliniska resultatet av H. pylori
infektion i närvaro av SHP-2 (src-homologi 2-domän-innehållande protein tyrosin fosfatas-2). Denna studie syftade till att undersöka tidigare rapporterade sammanslutning av G /A PTPN11 (protein-tyrosin fosfatas, nonreceptor-typ 11) Review polymorfism (rs2301756) med gastric atrofi, liksom föreningen med magcancer i en japansk population med hjälp av en stor provstorlek.
metoder
försökspersoner var 583 histologiskt diagnostiserade patienter med magcancer (429 män och 154 kvinnor) och ålders- och könsfrekvensmatchade 1.636 icke-canceröppenvårdspatienter (1,203 män och 433 kvinnor), som besökte Aichi Cancer Center Hospital mellan 2001-2005. Serum anti-H. pylori
IgG-antikropp och pepsinogener mättes för att utvärdera H. pylori
infektion och gastric atrofi, respektive. Oddskvot (ORS) och 95% konfidensintervall (CI) beräknades av en logistisk modell.
Resultat
Bland H. pylori
seropositiva icke-cancer öppenvård, det ålders- och könsjusterade eller av gastric atrofi var 0,82 (95% CI 0,62-1,10, P
= 0,194) för G /A
, 0,84 (95% CI 0,39-1,81, P
= 0,650) för A /A
, och 0,83 (95% CI 0,62-1,09, P
= 0,182) för G /A
+ A /A
, i förhållande till G /G
genotypen, och den för allvarlig gastrisk atrofi var 0,70 (95% CI 0,47-1,04, P
= 0,079), 0,56 (95% CI 0,17-1,91, P
= 0,356), och 0,68 (95% CI 0,46-1,01, P
= 0,057) , respektive. Bland H. pylori
infekterade individer (H. pylori
seropositiva individer och seronegativa patienter med gastric atrofi), det justerade ELLER svår gastric atrofi minskades ytterligare, 0,62 (95% CI 0,42-0,90, P
= 0,012) för G /A
+ A /A
. Fördelningen av genotypen hos patienter med magcancer var inte signifikant annorlunda än för H. pylori
infekterade patienter utan gastric atrofi.
Slutsats
vår studie Resultaten visade att de med A /A
genotyp av PTPN11
rs2301756 polymorfism löper lägre risk för allvarlig gastric atrofi, men är inte förknippade med en minskad risk för magcancer, som delvis stödde vår tidigare slutsats att polymorfism i PTPN11
genen som kodar för SHP-2 var i samband med gastric atrofi risk i H. pylori
infekterade japanska. De biologiska roller denna PTPN11
polymorfism kräver ytterligare utredning.
Bakgrund
Helicobacter pylori
(H. pylori
) infektion är en väletablerad riskfaktor för magcancer genom utveckling av gastric atrofi och efterföljande precancerous lesions. Särskilt H. pylori
stammar med cellgift associerade genen A (cagA
) är i ett starkt samband med ökad gastric risk adenocarcinom [1]. Svår gastric atrofi och corpus-dominerande gastrit tillsammans med tarm metaplasi är väl etablerade som dominerande anlag till magcancer [2]. Värd proinflammatoriska genetiska faktorer i kombination med bakteriella virulensfaktorer såsom CagA har rapporterats för att bestämma svårighetsgraden av gastrisk skada och slutlig kliniska utfallet av H. pylori
infektion [3, 4]. Risken för magsäckscancer multipliceras flera gånger om den mottagande hyser båda dessa faktorer [5, 6]. I East asiatiska populationer, stora majoriteten av H. pylori
är CagA
-positiva stammar. CagA är uppdelad i två huvudtyper, Östasiatiskt typ och västra typ [7]. Graden av gastric atrofi och gastric cancerrisken är högre hos patienter med östasiatiskt CagA
-positiva stammar än i de med cagA
-negativa eller Western CagA
-positiva stammar [8].
CagA proteinet translokeras från bifogade H.pylori
in i värd gastric epitelceller via en bakteriell typ IV sekreapparat, och undergår tyrosin-fosforylering i värdcellerna [9]. Det inducerar spridnings fenotyper i gastric epitelceller, kallas "kolibri fenotypen", som är tänkt att spela en avgörande roll i patogenesen av cagA
-positiv H. pylori
infektion, så småningom leder till magcancer. I denna CagA beroende morfologiska omvandling av gastric epitelceller, (2-domänen innehåller proteintyrosinfosfatas-2 src homologi) är förekomsten av SHP-2 viktig [10]. SHP-2 spelar en viktig roll i intracellulär signalering nedströms ett antal tillväxtfaktorer, hormoner och cytokiner [11, 12]. Den flyttad CagA bildar en fysisk komplex med SHP-2 och därmed stimulera dess fosfatasaktivitet [10]. Efterföljande Erk (extracellulärt signalreglerat kinas) aktivitet bidrar också till CagA-inducerade "kolibri fenotyp" [13]. Således kan CagA /SHP-2 komplexbildning inducerar onormal proliferation, förflyttning av gastric epitelceller och cellförändringar som slutgiltigt kan leda till gastric atrofi och magcancer.
Eftersom SHP-2 samverkar nära med CagA-proteinet, är det naturligt att spekulera att funktionella polymorfismer i PTPN11 (protein-tyrosin fosfatas, nonreceptor-typ 11) Review gen som kodar för SHP-2 i slutändan kan påverka graden av gastrisk atrofi och omvandling till magcancer i infekterade individer. Det finns 9 single nucleotide polymorphisms (SNP) vid mindre allelfrekvens > 0,05 i PTPN11
genen på japanska på HapMap, som alla är belägna i icke-kodande regioner, och de flesta av dem är i absolut kopplingsojämvikt (LD) (D '
= 1 och r
2 = 1) eller fullständig kopplingsojämvikt (D '
= 1 och r
2 < 1) till varandra. Fem av de 9 SNP visar sig vara helt LD och tre av dem visar sig vara i absolut LD eller nästan absolut LD (D '
= 1 och r
2 > 0,9) i kaukasier såsom visas i figur 1, baserat på HapMap hemsida http: //www. HapMap org.. Vår senaste rapport visade att en PTPN11 G /A
SNP i intron 3 (rs2301756) var i fullständig LD till en annan PTPN11 G /A
SNP i intron 10 (rs12229892) [14]. I denna studie, G /A
SNP i intron 3 (rs2301756), en av de 3 SNP i absoluta LD valdes som en representant för dessa länkade SNP. Figur 1 länkdisekvilibrium (LD) mellan 9 single nucleotide polymorphisms (SNP) med en mindre allelfrekvens > 0,05 i PTPN11 genregionen bland kaukasier (CEU: Utah invånare med anor från norra och västra Europa). LD kartor visas med två parametrar, r
2 och D
"för kaukasier (CEU: Utah invånare med anor från norra och västra Europa). SNP siffror i LD kartor motsvarar rs siffror som beskrivs i det övre högra hörnet av kartorna
H. pylori
relaterade magcancer, den process som leder till sjukdom har tre steg. H. pylori
infektion, gastric atrofi utveckling och cancer. Vid varje steg, kan genetiska egenskaper och deras växelverkan med livsstil påverka processen [15]. För genetiska egenskaper, signifikanta samband av interleukin
(IL
) -1b
C-31T och C-511T polymorfismer [16, 17], tumörnekrosfaktor (TNF) -α
C-857T och T-1031C polymorfismer [18] och en NAD (P) H-dehydrogenas, kinon 1 (NQO1) Review C609T polymorfism [19] med H. pylori
infektion, och sammanslutningar av en G /A
polymorfism vid intron 2 av Grb2-associerat bindemedel en
(Gab1
) [20], interleukin
(IL
) 2 T-330g, och IL-13
C-1111T [21 ] med gastric atrofi har rapporterats hittills. Varierande antal tandemupprepningar (VNTR) polymorfismer av mucin 1 (MUC1) katalog har också visat sig påverka H. pylori
infektion [22, 23]. Även om det finns flera studier för att visa att polymorfismer signifikant samband med risken för magcancer, bara ett fåtal studier utvärderade risken för steget från gastric atrofi till magcancer [15].
I våra tidigare studier bland japanska och japanska brasilianare , AA
genotyp i intron 3 visades minska risken för gastric atrofi utveckling [24, 25]. Nyligen har en annan PTPN11
SNP (rs11066322 vid intron 10 i fullständig kopplingsojämvikt att rs2301756) visade sig vara signifikant associerade med serum apoB nivåer i en brittiska befolkningen [26], stöder hypotesen att denna PTPN11
polymorfism är funktionell . Denna studie syftade till att bekräfta tidigare rapporterade associationen mellan PTPN11
polymorfism (rs2301756) och gastric atrofi mättes med serum pepsinogener i ett stort antal japanska ämnen, samt att undersöka samband med gastric cancerrisken.
Metoder
ämnen
Försökspersonerna deltagare i HERPACC (sjukhusbaserad epidemiologisk forskning Program på Aichi Cancer Center) studie, där första besök öppenvård var i följd uppmanas att ge livsstilsdata och blodprov efter att ha erhållit informerat samtycke [27]. Bland deltagarna som besökte Aichi Cancer Center sjukhus från 2001 - 2005, 583 fall diagnosen magcancer och ålders- och könsfrekvensmatchade 1,638 cancerfria öppenvårdspatienter Prover togs som en kontrollgrupp, bland vilka två öppenvårdspatienter uteslöts eftersom de inte kunde genotypas, lämnar 583 fall och 1.636 kontroller som är berättigade till analyserna. Informerat samtycke erhölls från alla ämnen och studieprotokollet godkändes av etiska kommittéer i Aichi Cancer Center och Nagoya University Graduate School of Medicine.
Prover och diagnostiska kriterier
Deras serumprover omedelbart förvarades vid -20 ° C fram till analys. Anti-H. pylori
IgG-antikropp mättes med en enzymimmunoanalys (EIA) kit "E plattan" Eiken "H. pylori
Antibody" (Eiken Kagaku, Tokyo, Japan). Enligt instruktionerna som medföljer detta kit, 10,0 enheter eller högre betraktades som seropositiva. Serum pepsinogener (PG) mättes genom kemiluminescens enzymimmunoanalys (CLEIA). Gastrointestinala atrofi grupperades in "ingen" (PG I > 70 ng /ml eller PG I /PG II > 3), "mild" (PG I ≤ 70 ng /ml och PG I /PG II ≤ 3, med undantag av "allvarliga" fall), eller "allvarlig" (PG I ≤ 30 ng /ml och PG I /PG II ≤ 2). Eftersom serumprover från mag cancerfall planerades att användas för en studie med högre prioritet, var antikroppen och PG av de fall som inte mäts.
Genotypning
DNA extraherades från buffy coat med hjälp av Qiagen DNeasy Mini Kit ( Qiagen, Hilden, Tyskland). Den PTPN11
G /A polymorfism (rs2301756) var genotypas med en polymerase chain reaction med konfrontera två par primers (PCR-CTPP) [28]. Primrarna var F1: GGA TTA CAG GCA TAA GCC AC, R1: GAC CAC TAA ACT TCT TAA ATG AGC, F2: CAT TTG TCT CTA AAG GAC TGT GGA, och R2: CTC TGG CTC TCT CGT ACA AGA. Amplifieringsbetingelserna var 10 min av initial denaturering vid 95 ° C, följt av 30 cykler av 1 min vid 95 ° C, 1 min vid 64 ° C, och 1 min vid 72 ° C, varefter en 5-min slutlig förlängning vid 72 ° C. Det amplifierade DNA visualiserades på en 2% agarosgel med etidiumbromid färgning. Det förstärkta DNA 201 bp för G /G
genotyp, 201 bp och 339 bp för G /A
genotyp, 339 bp för A /A
genotyp, och 490 bp för gemensamt band [24].
Statistisk analys
skillnaderna i proportioner undersöktes med ett Fishers exakta test. De 95% konfidensintervall (CIS) för procentsatser beräknades baserat på Binomialfördelning. Logistisk regressionsanalys utfördes för att uppskatta oddskvot (ORS) och 95% KI. Ålder justerades som en kontinuerlig variabel i den logistiska modellen. H. pylori
infekterade patienter definierades som de med H. pylori
seropositivitet eller med gastric atrofi, eftersom i de allra flesta fall gastric atrofi utvecklas efter H. pylori
infektioner. Trenderna för H. pylori
infektion, gastric atrofi eller magcancer utveckling efter kön eller ålderskategorier jämfördes med hjälp av χ 2 test för trend. Beräkningarna gjordes med hjälp av STATA version 7 (Stata Corp., College Station, TX).
Resultat
Egenskaper hos ämnen och allelen frekvensen av PTPN11 polymorfism
Egenskaperna hos de ämnen sammanfattas i tabell 1 . medel~~POS=TRUNC åldern~~POS=HEADCOMP ± standardavvikelsen var 58,7 ± 10,6 y (intervall: 25-84 y) för kontroller och 58,8 ± 10,5 y (intervall: 27-80 y) för fall. Honorna var 26,5% i kontrollgruppen och 26,4% i de fall. Omkring tre fjärdedelar av kontrollerna var infekterade med H. pylori
, medan omkring en tredjedel av kontrollerna hade gastric atrofi. Genotyp frekvensen av PTPN11
polymorfism bland kontrollerna var i Hardy-Weinberg jämvikt (χ 2 = 0,047, P
= 0,828). Vi testade trenden för H. pylori
infektion, gastric atrofi eller magcancer utveckling genom kön eller ålderskategorier, som visade signifikant trend för högre H. pylori
infektioner hos män (P
-värdet för trend < 0,001) och högre ålderskategorier (P Hotel < 0,001), och för högre prevalens av gastric atrofi i högre ålderskategorier (P Hotel < 0,001) .table 1 Egenskaper hos de ämnen och PTPN11
rs2301756 polymorfism.
vid Kontroller n = 1636
fall n = 583
H. pylori (-) Review H. pylori (+) Review GA (-) katalog GA (+) katalog n
699
442
495
583
Sex
Man
479 (68,5%) Review 363 (82,1%) Review 361 (72,9%) Review 429 (73,6%) Review Kvinna
220 (31,5%)
79 (17,9%) Review 134 (27,1%) katalog 154 (26,4%) katalog Age Hotel < 30
6 (0,9%) Review 1 (0,2%) Review 1 (0,2%) Review 2 (0,3%)
30-39
67 (9,6%) Review 11 (2,5%) Review 3 (0,6%) Review 31 (5,3%) katalog 40-49
138 (19,7%) Review 54 (12,2%) Review 31 (6,3% ) Review 64 (11,0%) katalog 50-59
194 (27,8%) Review 151 (34,2%) Review 141 (28,5%) Review 214 (36,7%) Review 60-69
211 (30,2%) Review 152 (34,4%) Review 221 (44,7%) Review 166 (28,5%) katalog 70-
83 (11,9%)
73 (16,5%) Review 98 (19,8%) Review 106 (18,2%) Review genotyp
G
/G
483 (69,1%) Review 293 (66,3%) Review 350 (70,7%) Review 396 (67,9%) katalog G
/A
198 (28,3%) Review 135 (30,5%)
131 (26,5%) katalog 174 (29,9%) Review, en
/A
18 (2,6%) Review 14 (3,2%) Review 14 (2,8%)
13 (2,2%) Review GA (-). och GA (+) indikerar utan atrofi och atrofi, respektive
PTPN11 polymorfism, H. pylori
seropositivitet, gastric atrofi och magcancer
det fanns inget signifikant samband mellan PTPN11
polymorfism och seropositivitet, även om OR av A /A
genotyp var 1,19 i förhållande till G /G
genotyp (tabell 2) .table 2 Oddskvoter kvoter~~POS=HEADCOMP (yttersta randområdena ) och 95% konfidensintervall (CIS) i PTPN11
rs2301756 polymorfism för H. pylori
seropositivitet.
Genotyp , allel
n
H. pylori +
H. pylori + (%)
OR
95% CI

Pvalue

G
/G

1126
643
57.1
1
Reference
-
G
/A

464
266
57.3
1.02
0.81–1.28
0.865
A
/A

46
28
60.9
1.19
0.64–2.22
0.577
G
2716
1552
57,1 1
Referens -
En
556
322
57,9
1,03
0,85-1,25
0,387
aOR för varje genotyp beräknades efter ålder och kön justerade logistisk regressionsmodell, och en rå eller beräknades för varje allel.
Det fanns 937 H. pylori
seropositiva ämnen, bland vilka 495 (52,8%) patienter hade atrofi. Å ena sidan fanns det 45 (6,4%) patienter med atrofi bland 699 seronegativa försökspersoner. Skillnaden i prevalensen var statistiskt signifikant (P Hotel < 0,001) Review Tabell 3 visar genotypen fördelning enligt seropositivitet och atrofi.. Det fanns inga patienter med A /A
genotyp bland de seronegativa atrofi deltagare. Följaktligen justeras eller av gastric atrofi bland de seronegativa försökspersoner var inte beräknas för A /A
genotyp; genotypen fördelningen var inte signifikant associerad med gastric atrofi av en 3 x 3 Fishers exakta test (P
= 0,196) .table 3 PTPN11
rs2301756 genotyp fördelning enligt H. pylori
seropositivitet och graden av gastric atrofi.
Genotyp
H. pylori seronegativa
H. pylori seropositiva

vid GA (-)
GA (+)
GA (++)
GA (-)
GA (+)
GA (++)
G
/G
447 (68,3%) Review 11 (64,7%) katalog 25 (89,3%) Review 293 (68,4%) Review 223 (68,2%) Review 127 (75,6%) katalog G
/A
189 (28,9%)
6 (35,3%) katalog 3 (10,7%) Review 135 (28,9%) Review 93 (28,4%) Review 38 (22,6%) Review, en
/A

18 (2,8%) Review 0 (0,0%) Review 0 (0,0%) Review 14 (2,7%) Review 11 (3,4%) Review 3 (1,8%)
Total
654 (100%) Review 17 (100%) Review 28 (100%) Review 442 (100%) Review 327 (100%) Review 168 (100%)
GA (-)., GA (+) och GA (++) indikerar ingen atrofi, mild atrofi och svår atrofi, respektive
ålders- och könsjusterade eller av gastric atrofi bland H. pylori
seropositiva patienter var 0,82 (95% CI 0,62-1,10, P
= 0,194) för G /A
, 0,84 (95% CI 0,39-1,81, P
= 0,650) för A /A
och 0,83 (95% CI 0,62-1,09, P
= 0,182) för G /A
+ A /A
, jämfört med G /G
genotyp. De ålders- och könsjusterade eller svår gastric atrofi bland H. pylori sälja seropositiva individer var 0,70 (95% CI 0,47-1,04, P
= 0,079) för G /A
, 0,56 (95% CI 0,17-1,91, P
= 0,356) för A /A
, och 0,68 (95% CI 0,46-1,01, P
= 0,057) för G /A
+ A /A
när de utan allvarlig gastrisk atrofi definierades som referens (tabell 4). När H. pylori
seropositiva individer och seronegativa patienter med gastric atrofi betraktades som H. pylori
infekterade individer, det ålders- och könsjusterade eller svår gastric atrofi bland H. pylori
smittade var ytterligare nedsatt; 0,62 (95% CI 0,42-0,90, P
= 0,012) för G /A
+ A /A
(tabell 4) .table 4 Genotyp frekvenser för PTPN11
rs2301756 polymorfism, oddsförhållanden ( ORS) och 95% konfidensintervall (KI) i gastric atrofi i H. pylori sälja seropositiva individer (a) och H. pylori
infekterade individer (b) Review (a)
vid vid

vid vid vid vid vid genotyp, allel
n
alla gastric atrofi (%)
OR
95% CI
Pvalueb
Svår gastric atrofi (%)
ORB
vid 95% CI
Pvalueb
G
/G
643
350 (54,4) 1
Referens
-
127 (19,8) 1
Referens -
G
/A
266
131 (49,2) Review 0,82
0,62-1,10
0,194
38 (14,3) Review 0,70
0,47-1,04
0,079 Review, en
/A
28
14 ( 50,0) katalog 0,84
0,39-1,81
0.650
3 (10,7) Review 0,56
0,17-1,91
0,356
G
/A
+ En
/A
294
145 (49,3) katalog 0,83
0,62-1,09
0,182
41 (13,9) Review 0,68
0.46- 1,01
0,057
G
1552
831 (53,5) 1
Referens -
292 (18,8) 1
Referens -
En
322
159 (49,4) katalog 0,85
0,66-1,08
0,097
44 (13,7) Review 0,67
0,45-0,96
0,015
(b) Review genotyp, allel
n
Alla gastric atrofi (%) katalog eller en
95% CI
P-värde b
Svår gastric atrofi (%) katalog eller en
95% CI
P värde B
G
/G
677
383 (56,6)
1
Referens -
151 (22,3) 1
Referens -
G
/A
274
139 ( 50,7) katalog 0,80
0,60-1,06
0,123
41 (15,0) Review 0,63
0,43-0,93
0,019 Review, en
/A

28
14 (50,0) katalog 0,77
0,36-1,67
0,512
3 (10,7) Review 0,49
0,14-1,67
0,254
G
/A
+ A
/A
302
153 (50,7) Review 0,80
0,60-1,05
0,106
44 (14,6)
0,62
0,42-0,90
0,012
G
1628
905 (55,6) 1
Referens -
343 (21,1) 1
Referens -
En
330
167 (50,6) katalog 0,82
0,64-1,05
0,102
47 (14,2 ) katalog 0,62
0,44-0,87
0,005
aOR för varje genotyp beräknades efter ålder och kön justerade logistisk regressionsmodell, och en rå eller beräknades för varje allel.
bP
värden som är mindre än 0,05 visas i kursiv stil
.
Figur 2 visar fördelningen av pepsinogen i /II-förhållande enligt PTPN11
rs2301756 genotyp bland H. pylori
infekterade individer med PG i ≤ 70 ng /ml. I enlighet med upptäckten att patienter med en
allel var på signifikant minskad risk för allvarliga gastric atrofi, /II-förhållande mindre än 2 var frekvensen av patienter med PG I lägre hos patienter med A
allel än med G /G
genotyp. Figur 2 Utdelning av pepsinogen (PG) I /II-förhållande enligt PTPN11 rs2301756 genotyp bland H. pylori infekterade individer med PG I nivå på ≤ 70 ng /ml.
Att undersöka hur denna polymorfism av PTPN11
bidrar till gastric cancer bland H. pylori
infekterade individer, vi beräknas också OR av magsäckscancer jämfört med H. pylori
infekterade individer utan gastric atrofi. Den ålders- och könsjusterade eller av magcancer var 0,97 (95% CI 0,74-1,28, P
= 0,839) för G /A
, 0,71 (95% CI 0,33-1,53, P
= 0,381) för A /A
, och 0,95 (95% CI 0,73-1,23, P
= 0,689) för G /A
+ A /A
, i förhållande till G /G
genotyp, var varav ingen statistiskt signifikant (Tabell 5) .table 5 genotyp frekvenser för PTPN11
rs2301756 polymorfism, ålder kön justerade oddskvoten (ORS) och 95% konfidensintervall (CI) av magcancer i förhållande till H. pylori
infekterade patienter utan gastric atrofi (HP-infekterade utan atrofi).
Genotyp
HP infekterade utan atrofi n = 442
Gastric cancer n = 583
ELLER
95% CI
P-värde
G
/G
vid 293 (66,3%) Review 396 (67,9%) 1
Referens -
G
/A
135 (30,5%)
174 (29,8%) katalog 0,97
0,74-1,28
0,839 Review, en
/A
14 (3,2%) Review 13 (2,2%)
0,71
0,33-1,53
0,381
G
/A
+ A
/A
149 (33,7%) katalog 187 (32,1% ) katalog 0,95
0,73-1,23
0,689
G
721 (81,6%) Review 966 (82,8%) 1
Referensomdömen - Review, en
163 (18,4%) Review 200 (17,2%) Review 0,92
0,72-1,16
0,243
aOR för varje genotyp beräknades efter ålder och kön justerad logistisk regressionsmodell, och en rå eller beräknades för varje allel.
Diskussion
Denna studie visade att de som hyser A
allel av PTPN11
rs2301756 polymorfism vid intron 3 hade en signifikant lägre risk svår gastric atrofi. Detta är i enlighet med vår hypotes att gastric atrofi utveckling efter cagA
-positiv H. pylori
infektion var ovanligare bland dem med A /A
genotyp än bland dem med G /G
genotyp [24 25], även om signifikant samband observerades endast för svår gastric atrofi i denna studie. Eftersom de biologiska processerna i infektion, atrofi utveckling, och cancer är olika [15], verkade biologiskt rimligt associationen av denna polymorfism med endast atrofisk utveckling.
Även om det var begränsad information om den potentiella funktion PTPN11
polymorfismer, biologiska egenskaper SHP-2 har blivit alltmer förstått. SHP-2 är en av de två befintliga däggdjurs icke-trans (intracellulär) protein tyrosinfosfataser (PTP) som innehåller src homologi 2 (SH2) domäner. Bindning av tyrosinfosforylerat CagA till SH2-domäner är tänkt att inducera konformationsförändring i SHP-2 som försvagar den inhiberande interaktionen mellan PTP och N-terminala SH2-domäner, så småningom leder till aktivering av SHP-2 fosfatas [10, 29, 30] . G /A
polymorfism i intron 3 av PTPN11
ligger 223 baspar uppströms från exon 4, vilket kodar för den inledande delen av C-terminal SH2-domän. Även den biologiska roll av föreliggande polymorfism ännu inte clearified, kan polymorfism ha ett visst inflytande på bildandet av PTPN11
mRNA splitsvarianter, varav 8 former har hittills rapporterats (SpliceMinor hemsida utvecklats av Genomics & Bioinformatik Group (GBG) av NCI: http: //www tigerteamconsult ning com /SpliceMiner /)... LD data mellan PTPN11
SNP som visas i figur 1 är det för kaukasier, och ingen exakt information om LD i japanska finns för närvarande. Det finns också några PTPN11
SNPs vars LD status är kvar okänd (SNP8 och SNP9 i figur 1). Funktionen hos den PTPN11
polymorfism vid exon 3 (rs2301756) och andra PTPN11
SNPs på interaktionen mellan SHP-2 och CagA i japanska och andra etniska grupper kräver ytterligare utredning.
Även om G
allelen av PTPN11
kan vara en del av de genetiska egenskaper för att utveckla gastric atrofi via signaltransduktion från CagA, det verkar finnas andra genetiska egenskaper som är involverade i denna process. CagA binder flera molekyler; Grb2, som omvandlar signalen till Ras-MAPK-vägen som orsakar cellproliferation, c-Met hepatocyte growth factor (HGF) receptor, som har en roll i celltillväxt och motilitet, ZO-1, en tät-korsning protein och Par1 /Mark kinas, som har en viktig roll i epitelceller polaritet [31-35]. Även om inga studier har gjorts, kan funktionella polymorfismer av dessa molekyler också vara kandidater av genetiska drag av gastric atrofi.
A
allelen var dominant allel av PTPN11
polymorfism vid intron 3 bland kaukasier (0,875 av 120 kromosomer), men inte bland japanska (0,178 av 902 kromosomer) och kinesiska (0,083 av 48 choromosomes) [26]. Denna studie visade att A
allelen frekvens var 0.170 bland våra japanska kontrollpersoner, liknande den rapporterade allelen frekvens på japanska.
Aktuella studien har flera begränsningar. Även om H. pylori
status kontrollindivider undersöktes med en serologi test vi inte kontrollera CagA status. Såsom rapporteras i Japan, nästan 100% av H. pylori
stammar besitter en funktionell cag
patogenicitet ö (cag
PAI), som kodar och alstrar den CagA-proteinet [36]. En tidigare studie certifierade också att nästan alla stammar som isolerats från våra japanska försökspersoner var östasiatisk CagA
-positiva stammar [37], vilket indikerar att H. pylori
stammar i våra försökspersoner besitter också CagA. En annan begränsning är relaterad till diagnosen av gastrisk atrofi. Detta gjordes helt på grundval av serum pepsinogen nivåer och inte genom histologisk bedömning, eftersom de flesta av de kontrollpersoner inte genomgå gastrointestinal endoskopi med biopsi. Emellertid är pepsinogen metoden väl etablerad som en surrogatmarkör för gastric atrofi [38-40]. Det validerade kriteriet för gastric atrofi är PG I ≤ 70 ng /ml och PG I /II-förhållande av ≤ 3,0, och för svår gastric atrofi är PG I ≤ 30 ng /ml och PG I /II-förhållande av ≤ 2,0, båda som är tänkta att vara tillförlitliga, eftersom de används i stor utsträckning i praktiken i Japan [41, 42]. När det gäller mag cancerfall H. pylori
seropositiva och pepsinogen nivåer inte undersöktes, men de flesta av magcancer fall verkade vara H. pylori
positiva fall med gastric atrofi [43, 44]. Med tanke på att tarm typ av magcancer, den dominerande typen av magcancer i Japan, härrör från gastric atrofi orsakas av H. pylori
infektion, och diffus typ magcancer sker oberoende av gastric atrofi [45], det verkar spännande att utföra subgruppsanalys enligt dessa två histologiska typer. Denna analys kan avslöja associationen av denna PTPN11
polymorfism med stegen gastric cancer tydligare. Men vi kunde inte utföra denna analys på grund av bristande de histologiska data.

• CDK-associerad Cullin en kan främja celltillväxt och hämma cisplatin-inducerad apoptos i AGS magcancer cell line
• Analys av cellcykelrelaterade proteiner i magsäcken intramucosal differentierad typ cancer baserade på mucin fenotyper: en ny hypotes om gastric cancer tidigt bygger på mucin fenotyp