Sammenslutninger av en PTPN11 G /A polymorfisme på intron 3 med Helicobacter pyloriseropositivity, gastrisk atrofi og magekreft i Japanese

assosiasjoner til en PTPN11
G /A polymorfisme på intron 3 med Helicobacter pylori
seropositive, gastrisk atrofi og magekreft i japansk
Abstract
Bakgrunn
Tidligere studier har avdekket betydningen av Helicobacter pylori plakater (H. pylori
) infeksjon som en risikofaktor for magekreft. Cytotoksin-assosiert gen A (CagA
) positivitet er blitt demonstrert for å bestemme den kliniske resultatet av H. pylori-infeksjon
i nærvær av SHP-2 (src-homologi 2-domene-inneholdende protein tyrosin fosfatase-2). Denne studien hadde som mål å undersøke tidligere rapportert sammenslutning av G /A PTPN11 (protein-tyrosin fosfatase, nonreceptor-type 11)
polymorfisme (rs2301756) med gastrisk atrofi, samt tilknytning til magekreft i en japansk befolkning ved hjelp av en stor utvalgsstørrelse.
Metoder
forsøkspersonene var 583 histologisk diagnostiserte pasienter med magekreft (429 menn og 154 kvinner) og alders- og kjønnsfrekvens matchet 1,636 ikke-kreft poliklinikk (1,203 menn og 433 kvinner), som besøkte Aichi Cancer Center Hospital mellom 2001-2005. Serum anti-H. pylori
IgG antistoff og pepsinogens ble målt for å evaluere H. pylori
infeksjon og gastrisk atrofi, henholdsvis. Odds ratio (ORS) og 95% konfidensintervall (CIS) ble beregnet av en logistisk modell.
Resultater
Blant H. pylori
seropositive ikke-kreft polikliniske pasienter, den alders- og kjønnsjustert OR av mage atrofi var 0,82 (95% KI 0,62 til 1,10, P
= 0,194) for G /A
, 0,84 (95% KI 0,39 til 1,81, P
= 0,650) for A /A
, og 0,83 (95% KI 0,62 til 1,09, P
= 0,182) for G /A
+ A /A
, i forhold til G /G
genotype, og at av alvorlig mage atrofi var 0,70 (95% KI 0,47 til 1,04, P
= 0,079), 0,56 (95% KI 0,17 til 1,91, P
= 0,356), og 0,68 (95% KI 0,46 til 1,01, P
= 0,057) hhv. Blant H. pylori
infiserte pasienter (H. pylori
seropositive fag og seronegative med gastrisk atrofi), justert OR av alvorlig mage atrofi ble ytterligere redusert; 0,62 (95% KI 0,42 til 0,90, P
= 0,012) for G /A
+ A /A
. Fordelingen av genotype hos pasienter med magekreft var ikke signifikant forskjellig fra for H. pylori
infiserte uten gastrisk atrofi.
Konklusjon
Våre studere resultatene viste at de med A /A
genotype av PTPN11
rs2301756 polymorfisme er lavere risiko for alvorlige mage atrofi, men er ikke forbundet med en redusert risiko for magekreft, som delvis støttet vår tidligere funn at polymorfisme i PTPN11
genet som koder for SHP-2 var forbundet med gastrisk atrofi risiko i H. pylori
smittet japansk. De biologiske roller i denne PTPN11
polymorfisme kreve ytterligere undersøkelser.
Bakgrunn
Helicobacter pylori product: (H. pylori
) infeksjon er en veletablert risikofaktor for magekreft gjennom utvikling av mage atrofi og påfølgende forstadier til kreft. Spesielt H. pylori
stammer med den cytotoxin-assosierte genet A (CagA
) er i en sterk sammenheng med økt gastrisk adenokarsinom risiko [1]. Alvorlige mage atrofi og corpus-dominerende gastritt med intestinal metaplasi er godt etablert som dominerende predisposisjoner til magekreft [2]. Verts proinflammatoriske genetiske faktorer i kombinasjon med bakteriell virulens faktorer som CagA har blitt rapportert å bestemme graden av gastrisk skade og den endelige kliniske resultatet av H. pylori-infeksjon
[3, 4]. Risikoen for magekreft multipliseres flere ganger om verten havner begge disse faktorene [5, 6]. I østasiatiske befolkninger, store flertallet av H. pylori
er CagA
-positive stammer. CagA er delt inn i to store undergrupper, østasiatisk type og Western type [7]. Karakteren av mage atrofi og magekreft risikoen er høyere hos pasienter med østasiatisk CagA
-positive stammer enn hos dem med CagA
-negative eller Western CagA
-positive stammer [8].
CagA protein er translokert fra festet H. pylori
i verts gastriske epitelceller via en bakteriell type IV sekresjon apparat, og gjennomgår tyrosinfosforylering i vertscellene [9]. Det induserer spredning fenotyper i mage epitelceller, kalt "Hummingbird fenotype", som antas å spille en avgjørende rolle i patogenesen av CagA
-positivt H. pylori
infeksjon, til slutt fører til magekreft. I denne CagA avhengig morfologisk transformasjon av mage-epitelceller, eksistensen av SHP-2 (src-homologi 2-domene-inneholdende protein tyrosin fosfatase-2) er vesentlig [10]. SHP-2 spiller en sentral rolle i intracellulær signalisering nedstrøms for en rekke vekstfaktorer, hormoner, cytokiner og [11, 12]. Den translokert CagA danner en fysisk kompleks med SHP-2 og dermed stimulere sin fosfatase-aktivitet [10]. Påfølgende Erk (ekstracellulære signalregulerte kinase) aktivitet bidrar også til CagA-indusert "Hummingbird fenotype" [13]. Dermed kan CagA /SHP-2 kompleks formasjon indusere unormal spredning, bevegelse av mage epitelceller og celleforandringer som kan entydig føre til mage atrofi og magekreft.
Siden SHP-to tett samhandler med CagA protein, er det naturlig å spekulere at funksjonelle polymorfismer i PTPN11 (protein-tyrosin fosfatase, nonreceptor-type 11)
genet som koder for SHP-2 kan til slutt påvirke graden av gastrisk atrofi og transformasjon til magekreft i infiserte fag. Det er 9 enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) på mindre allelfrekvens > 0,05 i PTPN11
genet i japansk på HapMap, som alle befinner seg i ikke-kodende områder, og de fleste av dem er i absolutt koblingsulikevekt (LD) (D '
= 1 og r
2 = 1) eller fullstendig koblingsulikevekt (D '
= 1 og r
2 < 1) til hverandre. Fem av de 9 SNPs er vist å være i fullstendig LD og tre av dem er vist å være i absolutt LD eller nesten absolutt LD (D '
= 1 og r
2 > 0,9) i kaukasiere som vist i figur 1, basert på hapMap hjemmeside http: //www. hapmap org.. Våre siste rapport avdekket at en PTPN11 G /A
SNP på intron 3 (rs2301756) var i fullstendig LD til en annen PTPN11 G /A
SNP på intron 10 (rs12229892) [14]. I denne studien, G /A
SNP på intron 3 (rs2301756), en av de 3 SNPs i absolutte LD ble valgt som representant for disse koblede SNPs. Figur 1 koblingsulikevekt (LD) mellom 9 enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) med en mindre allel frekvens > 0,05 i PTPN11 genet regionen blant kaukasiere (CEU: Utah innbyggere med aner fra Nord- og Vest-Europa). LD kart er vist med to parametre, r
2 og D
'for kaukasiere (CEU: Utah beboere med opphav fra Nord- og Vest-Europa). SNP tall i LD kart tilsvarer de rs tallene beskrevet i øvre høyre av kartene
I H. pylori
relaterte magekreft, prosessen som fører til sykdom har tre trinn.; H. pylori
infeksjon, mage atrofi utvikling og kreftutvikling. Ved hvert trinn kan genetiske egenskaper og deres samspill med livsstil påvirke prosessen [15]. For genetiske egenskaper, betydelige sammenslutninger av interleukin plakater (IL
) -1B
C-31T og C-511T polymorfismer [16, 17], tumor nekrose faktor (TNF) -α
C-857T og T-1031C polymorfismer [18], og en NAD (P) H dehydrogenase, kinon 1 (NQO1)
C609T polymorfisme [19] med H. pylori
infeksjon, og sammenslutninger av en G /A
polymorfisme i intron 2 av GRB2-forbundet bindemiddel en product: (Gab1
) [20], interleukin plakater (IL
) 2 T-330g, og IL-13
C-1111T [21 ] med gastrisk atrofi er rapportert hittil. Variabelt antall tandem repetisjoner (VNTR) polymorfismer av mucin 1 (MUC1)
har også blitt vist å påvirke H. pylori
infeksjon [22, 23]. Selv om det er flere studier som viser at polymorfismer betydelig forbundet med risiko for magekreft, bare noen få studier vurderes risikoen for trinnet fra gastrisk atrofi til magekreft [15].
I våre tidligere studier blant japanske og japanske brasilianere , AA
genotype i intron 3 ble vist å redusere risiko for gastrisk atrofi utvikling [24, 25]. Nylig ble en annen PTPN11
SNP (rs11066322 på intron 10 i fullstendig koblingsulikevekt til rs2301756) funnet å være signifikant assosiert med serum apoB nivåer i en britiske befolkningen [26], som støtter hypotesen om at dette PTPN11
polymorfisme er funksjonell . Denne studien hadde som mål å bekrefte tidligere rapportert sammenheng mellom PTPN11
polymorfisme (rs2301756) og gastrisk atrofi målt med serum pepsinogens i et stort antall japanske individer, samt til å undersøke sammenhengen med magekreftrisiko.
Metoder
Emner
fagene ble deltakerne HERPACC (Hospital basert Epidemiologiske forskningsprogram ved Aichi Cancer Center) studie, hvor første besøk polikliniske pasienter ble fortløpende invitert til å gi livsstils data og blodprøve etter å ha innhentet informert samtykke [27]. Blant deltakerne som besøkte Aichi Cancer Center Hospitalet fra 2001 - 2005, 583 tilfeller diagnostisert som magekreft og alders- og kjønns frekvens-matchet 1,638 kreft gratis polikliniske pasienter ble samplet som en kontrollgruppe, blant dem to polikliniske pasienter ble ekskludert fordi de ikke kunne bli genotypet, forlater 583 saker og 1636 kontroller kvalifisert for analysene. Informert samtykke ble innhentet fra alle fag og studieprotokollen ble godkjent av etiske komiteer av Aichi Cancer Center og Nagoya universitet Graduate School of Medicine.
Prøver og diagnostiske kriterier
Deres serumprøver ble umiddelbart lagret ved -20 ° C inntil analyse. Anti-H. pylori
IgG-antistoff ble målt med et enzym-immunoanalyse (EIA) kit "E plate 'Eiken' H. pylori
Antistoff" (Eiken Kagaku, Tokyo, Japan). Ifølge instruksjonene som følger med dette settet, 10,0 enheter eller høyere ble ansett som seropositive. Serum pepsinogens (PG) ble målt ved kjemiluminescens enzymimmunoassay (CLEIA). Gastric slimhinnene atrofi ble gruppert i "ingen" (PG I > 70 ng /ml eller PG I /PG II > 3), "mild" (PG I ≤ 70 ng /ml og PG I /PG II ≤ 3, unntatt "alvorlige" saker), eller "alvorlig" (PG I ≤ 30 ng /ml og PG I /PG II ≤ 2). Siden serumprøver av magekrefttilfeller ble planlagt brukt for en studie med høyere prioritet, ble antistoffet og PG av tilfellene ikke målt.
Genotyping
DNA ble ekstrahert fra buffy coat hjelp av Qiagen DNeasy mini kit ( Qiagen, Hilden, Tyskland). Den PTPN11
G /A polymorfisme (rs2301756) ble genotypet med en polymerase kjedereaksjon med å konfrontere to-pair primere (PCR-CTPP) [28]. Primerne var F1: GGA TTA CAG GCA TAA GCC AC, R1: GAC CAC TAA ACT TCT TAA ATG AGC, F2: CAT TTG TCT CTA AAG GAC TGT GGA, og R2: CTC TGG CTC TCT CGT ACA AGA. Amplifikasjonsbetingelser var 10 minutter med innledende denaturering ved 95 ° C, etterfulgt av 30 sykluser med 1 minutt ved 95 ° C, 1 minutt ved 64 ° C, og 1 min ved 72 ° C, deretter en 5 minutters avsluttende forlengelse ved 72 ° C. Det amplifiserte DNA ble visualisert på en 2% agarosegel med etidiumbromid-farging. Den forsterkede DNA var 201 bp for G /G
genotype, 201 bp og 339 bp for G /A
genotype, 339 bp for A /A
genotype, og 490 bp for felles bånd [24].
Statistisk analyse
forskjellene i proporsjonene ble undersøkt med en Fishers eksakte test. De 95% konfidensintervall (CIS) for prosenter ble beregnet basert på binomisk fordeling. Logistisk regresjonsanalyse ble utført for å estimere odds ratio (ORS) og 95% CIS. Alder ble justert som en kontinuerlig variabel i logistisk modell. H. pylori
infiserte ble definert som de med H. pylori
seropositive eller med gastrisk atrofi, fordi i de aller fleste tilfeller gastrisk atrofi utvikler etter H. pylori
infeksjoner. Trendene for H. pylori
infeksjon, mage atrofi eller magekreft utvikling av kjønn eller alderskategorier ble sammenlignet med χ 2 test for trend. Beregningene er utført ved hjelp av Stata versjon 7 (Stata Corp, College Station, TX).
Resultater
Kjennetegn på fag og allel frekvensen til PTPN11 polymorfisme Bedrifter Den karakteristikk av fagene er oppsummert i tabell 1 . gjennomsnitts~~POS=TRUNC ± standardavvik var 58,7 ± 10,6 y (område: 25-84 y) for kontroller og 58,8 ± 10,5 y (område: 27-80 y) for tilfeller. Kvinner var 26,5% i kontroller og 26,4% i tilfeller. Omtrent tre fjerdedeler av kontrollene ble infisert med H. pylori
, mens om lag en tredjedel av kontrollene hadde gastrisk atrofi. Genotypen frekvensen til PTPN11
polymorfisme blant kontrollene var i Hardy-Weinberg likevekt (χ 2 = 0,047, P
= 0,828). Vi testet trenden for H. pylori
infeksjon, mage atrofi eller magekreft utvikling av kjønn eller alderskategorier, som avslørte betydelig trend for høyere H. pylori
infeksjonsrate hos menn (P
-verdi for trend < 0,001) og høyere alderskategorier (P
< 0,001), og for høyere forekomst av mage atrofi i høyere alderskategorier (P
< 0,001) .table 1 Kjennetegn på fagene og PTPN11
rs2301756 polymorfisme.

Controls n = 1636
Cases n = 583
H. pylori (-)
H. pylori (+)
GA (-)
GA (+)
n
699
442
495
583
Sex
Mann fra 479 (68,5%)
363 (82,1%)
361 (72,9%)
429 (73,6%)
Kvinne
220 (31,5%)
79 (17,9%)
134 (27,1%)
154 (26,4%)
Age
< 30
6 (0,9%)
1 (0,2%)
1 (0,2%)
2 (0,3%)
30-39
67 (9,6%)
11 (2,5%)
3 (0,6%)
31 (5,3%)
40-49
138 (19,7%)
54 (12,2%)
31 (6,3% )
64 (11,0%)
50-59
194 (27,8%)
151 (34,2%)
141 (28,5%)
214 (36,7%)
60-69
211 (30,2%)
152 (34,4%)
221 (44,7%)
166 (28,5%)
70-
83 (11,9%)
73 (16,5%)
98 (19,8%)
106 (18,2%)
Genotype
G Twitter /G
483 (69,1%)
293 (66,3%)
350 (70,7%)
396 (67,9%)
G Twitter /A
198 (28,3%)
135 (30,5%)
131 (26,5%)
174 (29,9%), En Twitter /A
18 (2,6%)
14 (3,2%)
14 (2,8%)
13 (2,2%)
GA (-). og GA (+) indikerer uten atrofi og med atrofi, henholdsvis
PTPN11 polymorfisme, H. pylori
seropositive, gastrisk atrofi og magekreft
det var ingen signifikant sammenheng mellom PTPN11
polymorfisme og seropositive, selv om OR av A /A
genotype var 1,19 i forhold til G /G
genotype (tabell 2) .table 2 Odds ratio (ORS ) og 95% konfidensintervall (cIS) av PTPN11
rs2301756 polymorfisme for H. pylori
seropositive.
Genotype , allel
n
H. pylori +
H. pylori + (%)
Øra
95% CI

Pvalue

G
/G

1126
643
57.1
1
Reference
-
G
/A

464
266
57.3
1.02
0.81–1.28
0.865
A
/A

46
28
60.9
1.19
0.64–2.22
0.577
G
2716
1552
57,1
1 Reference -
A
556
322
57,9
1.03
0,85 til 1,25
0,387
AOR for hver genotype ble beregnet etter alder og kjønn justert logistisk regresjonsmodell, og en rå OR ble beregnet for hvert allel.
Det var 937 H. pylori
seropositive individer, blant dem 495 (52,8%) pasienter hadde atrofi. På den ene siden var det 45 (6,4%) pasienter med svekket blant 699 seronegative. Forskjellen i forekomsten var statistisk signifikant (P
< 0,001)
Tabell 3 viser genotype fordeling i henhold til seropositive og atrofi.. Det var ingen personer med A /A
genotype blant seronegative atrofi deltakere. Følgelig justert OR av gastrisk atrofi blant seronegative var ikke beregne for A /A
genotype; genotypen fordelingen var ikke signifikant assosiert med gastrisk atrofi av en 3 × 3 Fishers eksakte test (P
= 0,196) .table 3 PTPN11
rs2301756 genotypefordeling ifølge H. pylori
seropositive og karakteren av mage atrofi.
Genotype
H. pylori seronegative
H. pylori seropositive


GA (-)
GA (+)
GA (++)
GA (-)
GA (+)
GA (++)
G Twitter /G
447 (68,3%)
11 (64,7%)
25 (89,3%)
293 (68,4%)
223 (68,2%)
127 (75,6%)
G Twitter /A
189 (28,9%)
6 (35,3%)
3 (10,7%)
135 (28,9%)
93 (28,4%)
38 (22,6%), En Twitter /A

18 (2,8%)
0 (0,0%)
0 (0,0%)
14 (2,7%)
11 (3,4%)
3 (1,8%)
Total
654 (100%)
17 (100%)
28 (100%)
442 (100%)
327 (100%)
168 (100%)
GA (-)., GA (+) og GA (++) indikerer ingen atrofi, mild atrofi og alvorlig atrofi, henholdsvis
alders- og kjønnsjustert OR av gastrisk atrofi blant H. pylori
seropositive individer var 0,82 (95% KI 0,62 til 1,10, P
= 0,194) for G /A
, 0,84 (95% KI 0,39 til 1,81, P
= 0,650) for A /A
, og 0,83 (95% KI 0,62 til 1,09, P
= 0,182) for G /A
+ A /A
, sammenlignet med G /G
genotype. De alders- og kjønnsjustert OR av alvorlig mage atrofi blant H. pylori
seropositive individer var 0,70 (95% KI 0,47 til 1,04, P
= 0,079) for G /A
, 0,56 (95% CI 0,17 til 1,91, P
= 0,356) for A /A
, og 0,68 (95% KI 0,46 til 1,01, P
= 0,057) for G /A
+ A /A
når de uten alvorlige mage atrofi ble definert som en referanse (tabell 4). Når H. pylori
seropositive fag og seronegative med gastrisk atrofi ble ansett som H. pylori
infiserte forsøkspersoner, ble alders- og kjønnsjustert OR av alvorlig mage atrofi mellom H. pylori
infiserte var videre redusert; 0,62 (95% KI 0,42 til 0,90, P
= 0,012) for G /A
+ A /A product: (Tabell 4) .table 4 genotypefrekvensene for PTPN11
rs2301756 polymorfisme, odds ratio ( ORS) og 95% konfidensintervall (CIS) av gastrisk atrofi i H. pylori
seropositive individer (a) og H.pylori
infiserte pasienter (b)
(a)









Genotype, allel
n
all gastrisk atrofi (%)
Øra
95% KI
Pvalueb
Alvorlige mage atrofi (%)
ORb

95% KI
Pvalueb
G Twitter /G
643
350 (54,4)
1 Reference
-
127 (19,8)
1 Reference -
G Twitter /A
266
131 (49,2)
0,82
0,62 til 1,10
0,194
38 (14,3)
0,70
0,47 til 1,04
0,079
A Twitter /A
28
14 ( 50,0)
0,84
0,39 til 1,81
0,650
3 (10,7)
0,56
0,17 til 1,91
0,356
G Twitter /A
+ En Twitter /A
294
145 (49,3)
0,83
0,62 til 1,09
0,182
41 (13,9)
0,68
0.46- 1.01
0,057
G
1552
831 (53,5)
1 Reference -
292 (18,8)
1 Reference -
A
322
159 (49,4)
0,85
0,66 til 1,08
0,097
44 (13,7)
0,67
0,45 til 0,96
0,015 product: (b)
Genotype, allel
n
All gastrisk atrofi (%)
ELLER en
95% KI
P-verdi b
Alvorlige mage atrofi (%)
ELLER en
95% KI
P-verdi b
G Twitter /G
677
383 (56,6)
1
Reference -
151 (22,3)
1 Reference -
G Twitter /A
274
139 ( 50,7)
0,80
0,60 til 1,06
0,123
41 (15,0)
0,63
0,43 til 0,93
0,019
A Twitter /A

28
14 (50,0)
0,77
0,36 til 1,67
0,512
3 (10,7)
0,49
0,14 til 1,67
0,254
G
/A
+ A Twitter /A
302
153 (50,7)
0,80
0,60 til 1,05
0,106
44 (14,6)
0,62
0,42 til 0,90
0,012
G
1628
905 (55,6)
1 Reference -
343 (21,1)
1 Reference -
A
330
167 (50,6)
0,82
0,64 til 1,05
0,102
47 (14,2 )
0,62
0,44 til 0,87
0.005
AOR for hver genotype ble beregnet etter alder og kjønn justert logistisk regresjonsmodell, og en rå OR ble beregnet for hvert allel.
BP
verdier som er mindre enn 0,05 er vist i kursiv
.
Figur 2 viser fordelingen av pepsinogen i /II-forhold i henhold til PTPN11
rs2301756 genotype blant H. pylori
infiserte pasienter med PG i ≤ 70 ng /ml. I samsvar med funn som fag med A
allel var på betydelig redusert risiko for alvorlig gastrisk atrofi, frekvensen av pasienter med PG I /II ratio mindre enn 2 var lavere hos personer med A
allelet enn de med G /G
genotype. Figur 2 Utdeling av pepsinogen (PG) I /II-forhold i henhold til PTPN11 rs2301756 genotype blant H. pylori infiserte pasienter med en PG jeg nivå ≤ 70 ng /ml.
Å undersøke hvordan dette polymorfisme av PTPN11
bidrar til magekreft mellom H. pylori
smittet fag, vi også beregnet OR av magekreft sammenlignet med H. pylori
infiserte individer uten gastrisk atrofi. Den alders- og kjønnsjustert OR av magekreft var 0,97 (95% KI 0,74 til 1,28, P
= 0,839) for G /A
, 0,71 (95% KI 0,33 til 1,53, P
= 0,381) for A /A
, og 0,95 (95% KI 0,73 til 1,23, P
= 0,689) for G /A
+ A /A
, i forhold til G /G
genotype, noe som var statistisk signifikant (Tabell 5) .table 5 genotypefrekvensene for PTPN11
rs2301756 polymorfisme, alder kjønn justert odds ratio (ORS) og 95% konfidensintervall (cIS) av magekreft i forhold til H. pylori
infiserte uten gastrisk atrofi (HP-smittet uten atrofi).
Genotype
HP smittet uten å bli svekket n = 442
Magekreft kreft~~POS=HEADCOMP n = 583
OR
95% KI
P-verdi
G Twitter /G

293 (66,3%)
396 (67,9%)
1 Reference -
G Twitter /A
135 (30,5%)
174 (29,8%)
0,97
0,74 til 1,28
0,839
A Twitter /A
14 (3,2%)
13 (2,2%)
0,71
0,33 til 1,53
0,381
G Twitter /A
+ A Twitter /A
149 (33,7%)
187 (32,1% )
0.95
0,73 til 1,23
0,689
G
721 (81,6%)
966 (82,8%)
1 Reference
-
En
163 (18,4%)
200 (17,2%)
0,92
0,72 til 1,16
0,243
AOR for hver genotype ble beregnet etter alder og kjønn justert logistisk regresjonsmodell, og en rå OR ble beregnet for hvert allel.
diskusjon
Denne studien viste at de som havna A
allel av PTPN11
rs2301756 polymorfisme på intron 3 hadde signifikant lavere risiko av alvorlig mage atrofi. Dette er i tråd med vår hypotese om at gastrisk atrofi utvikling etter CagA
-positivt H. pylori
infeksjon var sjeldnere blant de med A /A
genotype enn blant dem med G /G
genotype [24 , 25], selv om signifikant sammenheng ble kun observert ved alvorlig gastrisk atrofi i denne studien. Siden de biologiske prosessene i infeksjon, atrofi utvikling, og kreftutvikling er forskjellige [15], foreningen av denne polymorfisme med bare atrofisk utvikling virket biologisk plausibel.
Mens det var begrenset informasjon om den potensielle funksjon PTPN11
polymorfismer, biologiske egenskaper SHP-2 er blitt stadig forstått. SHP-2 er en av de to eksisterende pattedyr ikke-transmembran (intracellulært) protein tyrosin fosfatase (PTP) som inneholder src homologi 2 (SH2) domener. Binding av tyrosin-fosforylert CagA til SH2-domenene er ment for å indusere konformasjonsendring i SHP-2 som svekker den hemmende interaksjonen mellom PTP og N-terminale SH2-domener, til slutt fører til aktivering av SHP-2 fosfatase [10, 29, 30] . G /A
polymorfisme i intron 3 av PTPN11
er plassert 223 basepar oppstrøms fra ekson 4, som koder for den første del av C-terminale SH2 domene. Selv om den biologiske rolle for den foreliggende polymorfismen ennå ikke er clearified, kan polymorfisme ha noen innflytelse på dannelsen av PTPN11
mRNA-spleisevarianter, hvorav 8 danner har blitt rapportert å dato (SpliceMinor hjemmeside som er utviklet av The Genomikk & Bio Group (GBG) av NCI: http: //www tigerteamconsult ing com /SpliceMiner /)... LD data mellom PTPN11
SNPs vist i figur 1 er det for kaukasiere, og ingen presis informasjon om LD på japansk er tilgjengelig i dag. Det er også noen PTPN11
SNPs som LD status er igjen ukjent (SNP8 og SNP9 i figur 1). Funksjonen til PTPN11
polymorfisme i ekson 3 (rs2301756) og andre PTPN11
SNPs på samspillet mellom SHP-2 og CagA i japanske og andre etniske grupper krever videre undersøkelser.
Selv om G
allelet av PTPN11
kan være en del av den genetiske egenskaper for å utvikle mage atrofi via signaloverføring fra CagA, synes det å være andre genetiske egenskaper som er involvert i denne prosessen. CagA binder flere molekyler; GRB2, som transduces signalet til Ras-MAPK-reaksjonsveien forårsaker celleproliferasjon, c-Met hepatocytt vekstfaktor (HGF) reseptoren, som har en rolle i celleproliferasjon og motilitet, ZO-1, en tett knutepunkt protein, og par1 /Mark kinase, som har en viktig rolle i epitelceller polaritet [31-35]. Selv om ingen studier har blitt gjennomført, kan funksjonelle polymorfismer av disse molekylene også være kandidater av genetiske egenskaper av gastrisk atrofi.
A
allelet var den dominerende allelet av PTPN11
polymorfisme på intron 3 blant kaukasiere (0,875 av 120 kromosomer), men ikke blant japansk (0,178 av 902 kromosomer) og kinesisk (0,083 av 48 choromosomes) [26]. Denne studien fant at A
allelfrekvens var 0,170 blant våre japanske kontrollpersoner, lik den rapporterte allelfrekvenser på japansk.
Studien har flere begrensninger. Selv om H. pylori
status for kontrollpersoner ble undersøkt med en serologi test, kan vi ikke kontrollere CagA status. Som rapportert i Japan, nesten 100% av H. pylori
stammer har en funksjonell cag
patogenitet øy (CAG
PAI), som koder og frembringer den CagA proteinet [36]. En tidligere studie også sertifisert som nesten alle stammer isolert fra våre japanske individer var østasiatiske CagA
-positive stammer [37], noe som indikerer at H. pylori
stammer i våre forsøkspersonene besitter også CagA. En annen begrensning er knyttet til diagnostisering av gastrisk atrofi. Dette ble gjort utelukkende på basis av serumnivåer pepsinogen og ikke gjennom histologiske undersøkelser, fordi de fleste av kontrollpersonene ikke gjennomgå gastrointestinal endoskopi med biopsi. Imidlertid er pepsinogen metode vel etablert som en surrogatmarkør for gastrisk atrofi [38-40]. Den godkjente kriterium for gastrisk atrofi er PG I ≤ 70 ng /ml og PG I /II ratio på ≤ 3,0, og at det for alvorlig mage atrofi er PG I ≤ 30 ng /ml og PG I /II-forhold på ≤ 2,0, begge som er ment å være pålitelige, fordi de er mye brukt i praksis i Japan [41, 42]. Når det gjelder magekreft tilfeller H. pylori
seropositive og pepsinogen nivåer ble ikke undersøkt, men de fleste av magekrefttilfeller syntes å være H. pylori
positive tilfeller med gastrisk atrofi [43, 44]. Tatt i betraktning at intestinal type magekreft, den dominerende type magekreft i Japan, oppstår fra mage atrofi forårsaket av H. pylori
infeksjon, og diffuse typen magekreft oppstår uavhengig av gastrisk atrofi [45], det ville virke spennende å utføre den undergruppeanalyse i henhold til disse to histologiske typer. Denne analysen kan avsløre sammenslutning av denne PTPN11
polymorfisme med trinnene magekreft mer tydelig. Men vi kunne ikke utføre denne analysen på grunn av utilgjengelighet av de histologiske data.

• CDK-assosiert Cullin en kan fremme celleproliferasjon og hemme cisplatin-indusert apoptose i AGS magekreft cellelinje
• Analyse av cellesyklusrelaterte proteiner i mage intramucosal differensiert-type kreft basert på mucin fenotyper: en roman hypotesen om tidlig magekreftutvikling basert på mucin fenotype