Verenigingen van een PTPN11 G /A polymorfisme in intron 3 met Helicobactor pyloriseropositivity, maag-atrofie en maagkanker in het Japans

Verenigingen van een PTPN11
G /A polymorfisme in intron 3 met Helicobactor pylori
seropositiviteit, maag-atrofie en maagkanker in de Japanse
Abstracte achtergrond
Eerdere studies hebben het belang van Helicobacter pylori (H. pylori
) infectie een risicofactor van maagkanker. Cytotoxine-geassocieerde gen A (cagA
) positiviteit is aangetoond dat het klinische verloop van H. pylori
besmetting zich onder de aanwezigheid van SHP-2 (src homologie-2 domein bevattend eiwit tyrosine fosfatase-2). Dit onderzoek was gericht op de eerder gerapporteerde associatie van G /A PTPN11 (proteïnetyrosinefosfatase, nonreceptor type 11)
polymorfisme (rs2301756) met gastrische atrofie, en de associatie met maagkanker in een Japanse populatie met een onderzocht grote steekproef.
Methods
proefpersonen waren 583 histologisch gediagnosticeerde patiënten met maagkanker (429 mannen en 154 vrouwen) en de leeftijd en het geslacht-frequentie afgestemd 1636 niet-kanker poliklinische patiënten (1203 mannen en 433 vrouwen), die een bezoek aan Aichi Cancer Center Hospital tussen 2001-2005. Serum anti-H. pylori
IgG-antilichaam en pepsinogens werden gemeten om H. pylori
infectie en maagatrofie evalueren, respectievelijk. Odds ratio's (OR's) en 95% betrouwbaarheidsintervallen (CI's) werden berekend door een logistiek model.
Resultaten
Onder H. pylori
seropositieve niet-kanker poliklinische patiënten, de leeftijd en geslacht gecorrigeerde OR van maag atrofie was 0,82 (95% BI 0,62-1,10, P
= 0,194) voor G /A
, 0,84 (95% CI 0,39-1,81, P
= 0,650) voor de A /A
, en 0,83 (95% CI 0,62-1,09, P
= 0,182) voor G /A
+ A /A
, ten opzichte van G /G
genotype, en dat van ernstige maag-atrofie was 0,70 (95% CI 0,47-1,04, P
= 0,079), 0,56 (95% CI 0,17-1,91, P
= 0,356) en 0,68 (95% CI 0,46-1,01, P
= 0,057) respectievelijk. Onder H. pylori
geïnfecteerde patiënten (H. pylori
seropositieve proefpersonen en seronegatieve patiënten met maag-atrofie), de aangepaste OR van ernstige maag-atrofie werd verder verlaagd; 0,62 (95% CI 0,42-0,90, P
= 0,012) voor G /A
+ A /A
. De verdeling van het genotype bij patiënten met maagkanker was niet significant verschillend van die van H. pylori geïnfecteerde patiënten zonder
maagatrofie.
Conclusie
Onze studie resultaten bleek dat degenen met de A /A
genotype van PTPN11
rs2301756 polymorfisme zijn op een lager risico van ernstige gastrische atrofie, maar zijn niet geassocieerd met een verminderd risico op maagkanker, die gedeeltelijk onze eerdere bevinding dat het polymorfisme in het gen dat codeert PTPN11
SHP-2 is ondersteund geassocieerd met het maagatrofie risico in H. pylori
besmet Japans. De biologische rol van deze PTPN11
polymorfisme vergen nader onderzoek. Achtergrond
Helicobacter pylori
(H. pylori
) infectie is een gevestigde risicofactor voor maagkanker door de ontwikkeling van de maag atrofie en de daaropvolgende precancereuze letsels. In het bijzonder H. pylori
stammen met het cytotoxine bijbehorende gen A (cagA
) zijn in een sterke associatie met een verhoogd risico op adenocarcinoom [1]. Ernstige maag-atrofie en corpus-predominant gastritis samen met intestinale metaplasie zijn goed ingeburgerd als overheersende aanleg voor maagkanker [2]. Host proinflammatoire genetische factoren in combinatie met bacteriële virulentiefactoren zoals CagA gemeld aan de ernst van maagschade en de uiteindelijke klinische resultaat van H. pylori-infectie te bepalen
[3, 4]. Het risico op maagkanker vermenigvuldigd verscheidene malen als de host herbergt beide factoren [5, 6]. In Oost-Aziatische bevolkingsgroepen, grote meerderheid van de H. pylori Wat zijn cagA
-positieve stammen. CagA is verdeeld in twee grote subtypen, Oost-Aziatische type en westerse soort [7]. Het cijfer van maag atrofie en maag risico op kanker is hoger bij patiënten met een Oost-Aziatische cagA
-positieve stammen dan in die met cagA
-negatief of Western cagA
-positieve stammen [8].
CagA eiwit translocatie van aangesloten H. pylori
in gastheercellen maagepitheelcellen via een bacterieel type IV secretie inrichting en ondergaat tyrosinefosforylering in de gastheercellen [9]. Het induceert de verstrooiing fenotypes maagepitheelcellen, de "kolibrie fenotype," waarvan wordt gedacht dat een cruciale rol in de pathogenese van cagA
-positieve H. pylori infectie
spelen, uiteindelijk leidend tot maagcarcinoom. In deze CagA afhankelijke morfologische transformatie van maagepitheelcellen het bestaan ​​van SHP-2 (src homologie-2 domein bevattend eiwit tyrosine fosfatase-2) essentieel [10]. SHP-2 speelt een belangrijke rol in intracellulaire signalering stroomafwaarts van een aantal groeifactoren, hormonen en cytokinen [11, 12]. De translokatie CagA vormt een fysisch complex met SHP-2 waardoor de fosfataseactiviteit [10] stimuleren. Latere Erk (extracellulair signaal gereguleerde kinase) activiteit draagt ​​ook bij aan de CagA geïnduceerde "kolibrie fenotype" [13]. Aldus kan CagA /SHP-2 complexvorming abnormale proliferatie, beweging van maagepitheelcellen en cellulaire veranderingen die afdoende kunnen leiden tot maagatrofie en maagcarcinoom induceren.
Aangezien SHP-2 nauw samenwerkt met de CagA eiwit, is het natuurlijk om te speculeren dat functionele polymorfismen in de PTPN11 (proteïnetyrosinefosfatase, nonreceptor type 11)
gen dat SHP-2 kan uiteindelijk invloed hebben op de mate van maagatrofie en transformatie maagkanker in geïnfecteerde patiënten. Er zijn 9 single nucleotide polymorphisms (SNPs) in kleinere allel frequentie > 0.05 in PTPN11
gen in het Japans op HapMap, die alle zijn gevestigd in niet-coderende gebieden, en de meeste van hen zijn in absolute linkage onevenwichtigheid (LD) (D '
= 1 en r
2 = 1) of volledige verbindingsevenwichtsafwijking (D '
= 1 en r
2 < 1) aan elkaar. Vijf van de 9 SNPs worden aangetoond dat in volledige LD en 3 van hen worden aangetoond dat in absolute LD of bijna absolute LD (D '
= 1 en r
2 > 0,9) bij blanken zoals getoond in figuur 1, gebaseerd op HapMap homepage http: //www. HapMap org.. Onze recent rapport bleek dat een PTPN11 G /A
SNP in intron 3 (rs2301756) was in volledige LD naar een andere PTPN11 G /A
SNP in intron 10 (rs12229892) [14]. In deze studie, de G /A
SNP in intron 3 (rs2301756), één van de 3 SNPs in absolute LD werd geselecteerd als een vertegenwoordiger van deze gekoppelde SNPs. Figuur 1 Linkage onevenwichtige (LD) tussen de 9 single nucleotide polymorphisms (SNPs) met een kleinere allel frequentie > 0.05 in de PTPN11 gen regio tussen blanken (CEU: Utah inwoners met voorouders uit Noord en West-Europa). LD kaarten worden getoond door twee parameters, r Pagina 2 en D
'voor Kaukasiërs (CEU: Utah inwoners met voorouders uit Noord en West-Europa). SNP-nummers in de LD kaarten komen overeen met de rs nummers in de rechterbovenhoek van de kaart beschreven
In H. pylori
gerelateerde maagkanker, het proces dat leidt tot de ziekte bestaat uit drie stappen.; H. pylori
infectie, maagatrofie ontwikkeling en carcinogenese. Bij elke stap kan genetische eigenschappen en hun interacties met de levensstijl procedure [15] beïnvloeden. Voor genetische eigenschappen, significante associaties
interleukine (IL
) -1B
C-31T en C-511T polymorfisme [16, 17], tumornecrosefactor (TNF) -α
C-857T en T-1031C polymorfismen [18], en een NAD (P) H dehydrogenase, chinon 1 (NQO1)
C609T polymorfisme [19] met H. pylori
infectie en verenigingen van een G /a
polymorfisme in intron 2 van Grb2-geassocieerde bindmiddel 1
(Gab1
) [20], interleukine
(IL
) 2 T-330G en IL-13
C-1111T [21 ] met maagatrofie gemeld tot nu toe. Variabel aantal tandem herhalingen (VNTR) polymorfismen van mucine 1 (MUC1)
Ook is aangetoond dat H. pylori beïnvloeden
infecties [22, 23]. Hoewel er verschillende studies om de polymorfismen significant geassocieerd met het risico op maagkanker tonen slechts enkele studies onderzochten het risico voor de stap van maagatrofie maagkanker [15].
In onze eerdere studies onder Japanse en Japanse Brazilians de AA
genotype in intron 3 werd aangetoond dat het risico van maagatrofie ontwikkeling [24, 25] te verminderen. Recentelijk andere PTPN11
SNP (rs11066322 in intron 10 volledig verbindingsevenwichtsafwijking tot rs2301756) was significant geassocieerd met serum apoB niveaus in een Britse populatie [26], de hypothese ondersteunt dat PTPN11
polymorfisme functioneel . Dit onderzoek was gericht op de eerder gerapporteerde associatie PTPN11
polymorfisme (rs2301756) en maagatrofie gemeten met serum pepsinogens in een groot aantal Japanse onderwerpen blijken, alsmede aan de unie maag kankerrisico onderzoeken.
Methods
onderwerpen
onderwerpen waren deelnemers van HERPACC (Hospital-based Epidemiologische Research Program bij Aichi Cancer Center) studie, waarin de eerste bezoek poliklinische patiënten achtereenvolgens werden uitgenodigd om lifestyle gegevens en bloedmonster na het verkrijgen van informed consent [27]. Onder de deelnemers die Aichi Cancer Center Hospital van 2001 bezocht - 2005, 583 gevallen de diagnose maagkanker en leeftijd en geslacht-frequentie afgestemd 1638 kankervrij poliklinische patiënten werden bemonsterd als een controle groep, onder wie twee poliklinische patiënten werden uitgesloten omdat ze niet konden worden gegenotypeerd, waardoor 583 gevallen en 1636 controles in aanmerking komen voor de analyses. Geïnformeerde toestemming werd verkregen van alle vakken en de studie protocol werd goedgekeurd door de ethische commissies van Aichi Cancer Center en Nagoya University Graduate School of Medicine.
Monsters en diagnostische criteria
Hun serummonsters werden onmiddellijk bij -20 ° opgeslagen C tot analyse. Anti-H. pylori
IgG-antilichaam werd gemeten met een enzym immunoassay (EIA) kit "E plaat 'Eiken' H. pylori
antilichaam" (Eiken Kagaku, Tokyo, Japan). Volgens de instructies die bij deze kit, 10,0 eenheden of hoger werd beschouwd als seropositief. Serum pepsinogens (PG) werden gemeten met chemiluminescentie enzymimmunoassay (Cléia). Maagslijmvlies atrofie werd gegroepeerd in "none" (PG I > 70 ng /ml of PG I /PG II > 3), "mild" (PG I ≤ 70 ng /ml en PG I /PG II ≤ 3, met uitzondering van "ernstige" gevallen), of "ernstig" (PG I ≤ 30 ng /ml en PG I /PG II ≤ 2). Aangezien serummonsters van maagkanker gevallen gepland voor gebruik voor een studie met hogere prioriteit, werden de antilichaam en PG gevallen niet gemeten.
Genotypering
DNA werd uit buffy coat geëxtraheerd met behulp van de Qiagen DNeasy mini kit ( Qiagen, Hilden, Duitsland). De PTPN11
G /A polymorfisme (rs2301756) werd gegenotypeerd met een polymerase kettingreactie met twee confronterende pair primers (PCR-CTPP) [28]. De primers waren F1: GGA TTA CAG GCA TAA GCC AC, R1: GAC CAC TAA ACT TCT TAA ATG AGC, F2: CAT TTG TCT CTA AAG GAC TGT GGA, en R2: CTC TGG CTC TCT CGT ACA AGA. Amplificatieomstandigheden waren 10 min initiële denaturatie bij 95 ° C, gevolgd door 30 cycli van 1 min bij 95 ° C, 1 min bij 64 ° C en 1 min bij 72 ° C, daarna 5 minuten laatste verlenging bij 72 ° C. Het geamplificeerde DNA werd gevisualiseerd op een 2% agarosegel met ethidiumbromide kleuring. Het geamplificeerde DNA was 201 bp voor G /G
genotype, 201 bp en 339 bp voor G /A
genotype, 339 bp voor A /A
genotype, en 490 bp voor de gemeenschappelijke band [24].
Statistische analyse
De verschillen in proporties werden onderzocht met exact test van een Fisher's. De 95% betrouwbaarheidsintervallen (CI) voor percentages werden berekend op basis binomiale verdelingen. Logistische regressie-analyse werd uitgevoerd voor het schatten van odds ratio's (OR's) en 95% CI's. Leeftijd werd ingesteld als een continue variabele in het logistieke model. H. pylori
geïnfecteerde patiënten werd gedefinieerd als die met H. pylori
seropositiviteit of met maag atrofie, want in de grote meerderheid van de gevallen maagatrofie ontwikkelt na H. pylori
infecties. De trends voor H. pylori
infectie, maag-atrofie of gastric de ontwikkeling van kanker per geslacht of leeftijd categorieën werden vergeleken met behulp van de χ 2 test voor trend. De berekeningen zijn uitgevoerd met behulp van de STATA versie 7 (Stata Corp, College Station, TX).
Resultaten
Kenmerken van de onderwerpen en de allel frequentie van de PTPN11 polymorfisme
De kenmerken van de onderwerpen zijn samengevat in tabel 1 . De gemiddelde leeftijd ± standaarddeviatie was 58,7 ± 10,6 jaar (uitersten: 25-84 y) voor de bedieningselementen en 58,8 ± 10,5 jaar (uitersten: 27-80 y) voor de gevallen. Wijfjes waren 26,5% in de controlegroep en 26,4% van de gevallen. Ongeveer driekwart van de controles werden geïnfecteerd met H. pylori
, terwijl ongeveer een derde van de controles hadden maagatrofie. Het genotype frequentie van de PTPN11
polymorfisme van de controles was in evenwicht Hardy-Weinberg (χ 2 = 0,047, P
= 0,828). We testten de trend voor H. pylori
infectie, maag-atrofie of gastric de ontwikkeling van kanker per geslacht of leeftijd categorieën, die belangrijke trend is gebleken voor het hoger H. pylori
besmettingsgraad bij mannen (P
-waarde voor trend < 0,001) en de hogere leeftijdscategorieën (P Restaurant < 0,001), en voor de hogere prevalentie van maagatrofie in hogere leeftijdsgroepen (P Restaurant < 0,001) .table 1 Kenmerken van de onderwerpen en de PTPN11
rs2301756 polymorfisme.

Controls n = 1636
Cases n = 583
H. pylori (-)
H. pylori (+)
GA (-)
GA (+)
n
699
442
495
583
Sex
Man
479 (68,5%)
363 (82,1%)
361 (72,9%)
429 (73,6%)
Vrouw
220 (31,5%)
79 (17,9%)
134 (27,1%)
154 (26,4%)
Age Restaurant < 30
6 (0,9%)
1 (0,2%)
1 (0,2%) Pagina 2 (0,3%)
30-39
67 (9,6%)
11 (2,5%)
3 (0,6%)
31 (5,3%)
40-49
138 (19,7%)
54 (12,2%)
31 (6,3% )
64 (11,0%)
50-59
194 (27,8%)
151 (34,2%)
141 (28,5%)
214 (36,7%)
60-69
211 (30,2%)
152 (34,4%)
221 (44,7%)
166 (28,5%)
70-
83 (11,9%)
73 (16,5%)
98 (19,8%)
106 (18,2%)
Genotype
G Twitter /G
483 (69,1%)
293 (66,3%)
350 (70,7%)
396 (67,9%)
G Twitter /A
198 (28,3%)
135 (30,5%)
131 (26,5%)
174 (29,9%) Hotels A Twitter /A
18 (2,6%)
14 (3,2%)
14 (2,8%)
13 (2,2%)
GA (-). en GA (+) geven zonder atrofie en atrofie, respectievelijk
PTPN11 polymorfisme, H. pylori
seropositiviteit, maag-atrofie en maagkanker
Er was geen significant verband tussen de PTPN11
polymorfisme en de seropositiviteit, hoewel de OR van A /A
genotype was 1,19 ten opzichte van G /G
genotype (tabel 2) .table 2 Odds ratio's (OR's ) en 95% betrouwbaarheidsintervallen (CI's) van PTPN11
rs2301756 polymorfisme voor H. pylori
seropositiviteit.
Genotype , allel
n
H. pylori +
H. pylori + (%)
ORa
95% CI

Pvalue

G
/G

1126
643
57.1
1
Reference
-
G
/A

464
266
57.3
1.02
0.81–1.28
0.865
A
/A

46
28
60.9
1.19
0.64–2.22
0.577
G
2716
1552
57,1 1
Reference
- Een
556
322
57,9
1.03
0,85-1,25
0,387
AOR voor elk genotype werd berekend door leeftijd en geslacht gecorrigeerde logistische regressie model, en een ruwe OR werd berekend voor elke allel.
Er waren 937 H. pylori
seropositieve patiënten, onder wie 495 (52,8%) proefpersonen had atrofie. Aan de ene kant waren er 45 (6,4%) patiënten met atrofie onder 699 seronegatieve personen. Het verschil in de prevalentie was statistisch significant (P
< 0,001)
Tabel 3 toont de genotype verdeling naar seropositiviteit en atrofie.. Er waren geen patiënten met een A /A
genotype onder de seronegatieve atrofie deelnemers. Dienovereenkomstig, de aangepaste OR van maag atrofie van de seronegatieve proefpersonen was niet berekenbaar voor de A /A
genotype; het genotype verdeling was niet significant geassocieerd met maagatrofie door exact test een 3 × 3 Fisher's (P
= 0,196) .table 3 PTPN11
rs2301756 genotype verdeling volgens H. pylori
seropositiviteit en de rang van de maag atrofie.
Genotype
H. pylori seronegatieve
H. pylori seropositieve


GA (-)
GA (+)
GA (++)
GA (-)
GA (+)
GA (++)
G Twitter /G
447 (68,3%)
11 (64,7%)
25 (89,3%)
293 (68,4%)
223 (68,2%)
127 (75,6%)
G Twitter /A
189 (28,9%)
6 (35,3%)
3 (10,7%)
135 (28,9%)
93 (28,4%)
38 (22,6%) Hotels A Twitter /A

18 (2,8%)
0 (0,0%)
0 (0,0%)
14 (2,7%)
11 (3,4%)
3 (1,8%)
Total
654 (100%)
17 (100%)
28 (100%)
442 (100%)
327 (100%)
168 (100%)
GA (-)., GA (+) en GA (++) geven geen atrofie, milde atrofie en ernstige atrofie respectievelijk Ondernemingen De leeftijd en geslacht gecorrigeerde OR van maagatrofie tussen H. pylori
seropositieve patiënten was 0,82 (95% BI 0,62-1,10, P
= 0,194) voor G /A
, 0,84 (95% CI 0,39-1,81, P
= 0,650) voor de A /A
, en 0,83 (95% CI 0,62-1,09, P
= 0,182) voor G /A
+ A /A
, in vergelijking met G /G
genotype. De leeftijd en geslacht gecorrigeerde OR van ernstige maag-atrofie tussen H. pylori
seropositieve patiënten was 0,70 (95% CI 0,47-1,04, P
= 0,079) voor G /A
, 0,56 (95% CI 0,17-1,91, P
= 0,356) voor de A /A
, en 0,68 (95% CI 0,46-1,01, P
= 0,057) voor G /A
+ A /A
wanneer deze zonder grote maagatrofie gedefinieerd als referentie (tabel 4). Bij H. pylori
seropositieve proefpersonen en seronegatieve proefpersonen met maagatrofie waren als H. pylori
geïnfecteerde patiënten, de leeftijd en geslacht gecorrigeerde OR van ernstige maag-atrofie van de H. pylori
geïnfecteerd beschouwd werd verder verminderd; 0,62 (95% CI 0,42-0,90, P
= 0,012) voor G /A
+ A /A
(tabel 4) .table 4 Genotype frequenties voor PTPN11
rs2301756 polymorfisme, odds ratio's ( OR's) en 95% betrouwbaarheidsintervallen (CI's) van de maag atrofie in de H. pylori
seropositieve proefpersonen (a) en H. pylori
geïnfecteerde patiënten (b)
(a)









Genotype, allel
n
alle maagatrofie (%)
ORa
95% CI
Pvalueb
Ernstige maagatrofie (%)
ORb

95% CI
Pvalueb
G Twitter /G
643
350 (54,4) 1
Referentie
-
127 (19,8) 1
Reference
- G Twitter /A
266
131 (49,2)
0,82
0,62-1,10
0,194
38 (14.3)
0,70
0,47-1,04
0,079
A Twitter /A
28
14 ( 50.0)
0,84
0,39-1,81
0.650
3 (10,7)
0.56
0,17-1,91
0,356
G Twitter /A
+ A Twitter /A
294
145 (49,3)
0,83
0,62-1,09
0.182
41 (13,9)
0,68
0.46- 1.01
0,057
G
1552
831 (53,5) 1
Reference
- 292 (18.8) 1
Reference
- Een
322
159 (49,4)
0.85
0,66-1,08
0,097
44 (13,7)
0,67
0,45-0,96
0,015
(b)
Genotype, allel
n Leer Alle maagatrofie (%) golfreizen of een
95% CI
P waarde b
Ernstige maagatrofie (%) golfreizen of een
95% CI
P waarde b
G Twitter /G
677
383 (56,6)
1
Reference
- 151 (22,3) 1
Reference
- G Twitter /A
274
139 ( 50,7)
0,80
0,60-1,06
0,123
41 (15,0)
0,63
0,43-0,93
0.019 Hotels A Twitter /A

28
14 (50,0)
0.77
0,36-1,67
0,512
3 (10,7)
0,49
0,14-1,67
0,254
G
/A
+ A Twitter /A
302
153 (50,7)
0,80
0,60-1,05
0,106
44 (14,6)
0.62
0,42-0,90
0,012
G
1628
905 (55,6) 1
Reference
- 343 (21.1) 1
Reference
- Een
330
167 (50,6)
0,82
0,64-1,05
0,102
47 (14.2 )
0,62
0,44-0,87
0,005
AOR voor elk genotype werd berekend door leeftijd en geslacht gecorrigeerde logistische regressie model, en een ruwe OR werd berekend voor elke allel.
bP
waarden van minder dan 0,05 worden getoond in cursief
.
Figuur 2 toont de verdelingen van pepsinogeen I /II verhouding volgens PTPN11
rs2301756 genotype bij H. pylori
geïnfecteerde personen met PG I ≤ 70 ng /ml. Volgens de vinding dat patiënten met een
allel waren significant verminderd risico van ernstige gastrische atrofie, de frequentie van proefpersonen met PG I /II-verhouding minder dan 2 was lager bij patiënten met een
allel dan die met G /G
genotype. Figuur 2 verdelingen van pepsinogeen (PG) I /II verhouding volgens PTPN11 rs2301756 genotype bij H. pylori geïnfecteerde personen met een PG I niveau van ≤ 70 ng /ml.
Onderzoek van de invloed van dit polymorfisme PTPN11
bijdraagt ​​aan de maag carcinogenese van de H. pylori
geïnfecteerde patiënten, berekenden we ook de OR van maagkanker in vergelijking met H. pylori
geïnfecteerde personen zonder maagatrofie. De leeftijd en geslacht gecorrigeerde OR van maagkanker was 0,97 (95% CI 0,74-1,28, P
= 0,839) voor G /A
, 0,71 (95% CI 0,33-1,53, P
= 0,381) voor de A /A
, en 0,95 (95% CI 0,73-1,23, P
= 0,689) voor G /A
+ A /A
, ten opzichte van G /G
genotype, die geen van waren statistisch significant (Tabel 5) .table 5 genotype frequenties voor PTPN11
rs2301756 polymorfisme, leeftijd geslacht gecorrigeerde odds ratio's (OR's) en 95% betrouwbaarheidsintervallen (CI's) van maagkanker opzichte van H. pylori
geïnfecteerde patiënten zonder maagatrofie (HP-geïnfecteerde zonder atrofie).
Genotype
HP geïnfecteerd zonder atrofie n = 442
Maagkanker n = 583
OR
95% CI
P-waarde
G Twitter /G

293 (66,3%)
396 (67,9%) 1
Reference
- G Twitter /A
135 (30,5%)
174 (29,8%)
0,97
0,74-1,28
0,839
A Twitter /A
14 (3,2%)
13 (2,2%)
0.71
0,33-1,53
0,381
G Twitter /A
+ A Twitter /A
149 (33,7%)
187 (32,1% )
0.95
0,73-1,23
0,689
G
721 (81,6%)
966 (82,8%) 1
referentie
- Hotels A
163 (18,4%)
200 (17,2%)
0,92
0,72-1,16
0,243
AOR voor elk genotype werd berekend door leeftijd en geslacht gecorrigeerde logistische regressie model, en een ruwe OR werd berekend voor elke allel.
Discussie Inloggen Deze studie toonde aan dat degenen die de haven een
allel van het PTPN11
rs2301756 polymorfisme in intron 3 hadden een significant lager risico ernstige gastrische atrofie. Dit is in overeenstemming met onze hypothese dat maagatrofie ontwikkeling na cagA
-positieve H. pylori
infectie was zeldzamer onder degenen met A /A
genotype dan bij mensen met een G /G
genotype [24 , 25], alhoewel de significante associatie alleen ernstige gastrische atrofie in deze studie waargenomen. Omdat de biologische processen in infectie, atrofie ontwikkeling en carcinogenese zijn verschillende [15], de vereniging van dit polymorfisme met slechts atrofische ontwikkeling leek biologisch plausibel.
Hoewel er weinig informatie over de mogelijke functie van PTPN11
polymorfismen, biologische kenmerken van SHP-2 zijn steeds begrepen. SHP-2 is één van de twee bestaande zoogdieren niet-transmembraan (intracellulair) eiwit tyrosine fosfatasen (PTP's) die bevatten src-homologie 2 (SH2) domeinen. Binding van tyrosine gefosforyleerd CagA de SH2-domeinen wordt verondersteld om conformationele veranderingen induceren in SHP-2 dat de remmende interactie tussen PTP en N-terminale SH2 domeinen verzwakt, uiteindelijk leidend tot de activatie van SHP-2 fosfatase [10, 29, 30] . De G /A polymorfisme
in intron 3 van PTPN11
ligt 223 bp stroomopwaarts van exon 4, waarbij het eerste gedeelte van de C-terminale SH2 domein codeert. Hoewel de biologische rol van dit polymorfisme nog niet clearified kan het polymorfisme enige invloed op de vorming van PTPN11
mRNA splicing varianten, waarvan 8 vormen zijn tot op heden (SpliceMinor homepage ontwikkeld door The Genomics &hebben; Bioinformatics Group (GBG) van NCI: http: //www tigerteamconsult ing com /SpliceMiner /)... LD gegevens tussen de PTPN11
SNPs figuur 1 is dat bij blanken en geen nauwkeurige informatie over LD in het Japans is beschikbaar. Er zijn ook enkele PTPN11
SNPs waarvan LD status wordt overgelaten onbekend (SNP8 en SNP9 in figuur 1). De functie van de PTPN11
polymorfisme in exon 3 (rs2301756) en andere PTPN11
SNPs op de interactie tussen SHP-2 en CagA in het Japans en andere etnische groepen vergt nader onderzoek.
Hoewel de G-allel
van PTPN11
kan een deel van de genetische eigenschappen zijn maagatrofie via signaaltransductie van CagA ontwikkelen, lijkt er andere genetische eigenschappen betrokken bij dit proces. CagA bindt verschillende moleculen; Grb2, die het signaal naar Ras-MAPK route overbrengt waardoor celproliferatie, c-Met hepatocyt groeifactor (HGF) receptor, die een rol van proliferatie en motiliteit cel, ZO-1, a tight-junction eiwitten en PAR1 /Mark kinase, die een essentiële rol in epitheelcel polariteit [31-35] heeft. Hoewel er geen studies zijn uitgevoerd, kan functionele polymorfismen van deze moleculen ook kandidaten van genetische eigenschappen van maagatrofie. Ondernemingen De A
allel was het dominante allel van PTPN11
polymorfisme in intron 3 onder blanken (0,875 van 120 chromosomen), maar niet onder Japanse (0,178 van 902 chromosomen) en Chinese (0,083 van 48 choromosomes) [26]. Deze studie vond dat de A
allelfrequentie was 0,170 bij onze Japanse controlepersonen, vergelijkbaar met de gerapporteerde allelfrequentie in Japans. Ondernemingen De onderhavige studie heeft verschillende beperkingen. Hoewel de H. pylori
status van de controle proefpersonen met een serologische test werd onderzocht, hebben we niet de CagA status te controleren. Zoals gemeld in Japan, bijna 100% van H. pylori
stammen hebben een functionele cag
pathogeniteit eiland (CAG
PAI), dat codeert en produceert eiwit CagA [36]. Een eerdere studie gecertificeerd ook dat bijna alle stammen geïsoleerd van onze Japanse proefpersonen waren Oost-Aziatische cagA
-positieve stammen [37], wat aangeeft dat H. pylori
stammen in onze proefpersonen bezit ook CagA. Een andere beperking houdt verband met de diagnose maagatrofie. Dit is geheel gedaan op basis van serum pepsinogeen niveaus en niet door histologische evaluatie, omdat de meeste van de controlepersonen niet endoscopie met biopsie. Echter, de werkwijze pepsinogeen goed gevestigd als een surrogaat marker van maagatrofie [38-40]. De gevalideerde criterium maagatrofie is PG I ≤ 70 ng /ml en PG I /II verhouding van ≤ 3,0, en dat ernstige gastrische atrofie PG I ≤ 30 ng /ml en PG I /II verhouding van ≤ 2,0, beiden die verondersteld betrouwbaar omdat ze veel gebruikt in de praktijk in Japan [41, 42]. Met betrekking tot de maagkanker gevallen werden de H. pylori
seropositiviteit en pepsinogen niveaus niet onderzocht, maar de meeste van de maagkanker gevallen leek H. pylori
positieve gevallen met maagatrofie [43, 44]. Gezien het feit dat intestinale type maagkanker, de meest voorkomende vorm van maagkanker in Japan, komt voort uit de maag atrofie veroorzaakt door H. pylori
infectie en diffuse soort maagkanker optreedt ongeacht maagatrofie [45], zou het intrigerend te lijken Voer de subgroepanalyse volgens deze twee histologische types. Deze analyse kan de associatie van deze PTPN11
polymorfisme met de stappen van de maag carcinogenese duidelijker te onthullen. Echter, we konden niet deze analyse uit te voeren vanwege de onbeschikbaarheid van de histologische gegevens.

• CDK-geassocieerde Cullin 1 kan celproliferatie bevorderen en remmen cisplatine geïnduceerde apoptose in de AGS maagkanker cel line
• Analyse van de celcyclus verwante proteïnen in gastrische darmslijmvlies gedifferentieerde type kanker op basis van mucine fenotypes: een nieuwe hypothese van vroege maagkanker gebaseerd op mucine fe…