Združenie sa PTPN11 G /A polymorfizmus v IntronA 3 s Helicobactor pyloriseropositivity, žalúdočné atrofia a rakoviny žalúdka v japončine

Združenie sa PTPN11
G /A polymorfizmus v IntronA 3 s Helicobactor pylori
séropozitivity, žalúdočné atrofia a rakoviny žalúdka v japonskom
abstraktné
pozadia
Predchádzajúce štúdie ukázali význam Helicobacter pylori
(H. pylori
) infekcie ako rizikový faktor vzniku rakoviny žalúdka. Cytotoxin asociované gén A (ČAGA
) pozitivita bola preukázaná pre stanovenie klinický výsledok H. pylori
infekcie v prítomnosti SHP-2 (src homológie 2 doménu obsahujúce proteín tyrozín fosfatázy-2). Cieľom tejto štúdie bolo skúmať skôr uvádzaného združenia G /A PTPN11 (proteín-tyrozín fosfatáza, nonreceptor-typ 11)
polymorfizmu (rs2301756) s žalúdočné atrofiou, ako aj spojenie s rakovinou žalúdka v japonskej populácie stlačením a veľká veľkosť vzorky.
metódy
študijné predmety boli 583 histologicky diagnostikovaných pacientov s rakovinou žalúdka (429 mužov a 154 žien) a rovnakého pohlavia a veku frekvenčne uzavreté 1,636 nerakovinotvorných ambulantných pacientov (1,203 mužov a 433 žien), ktorí navštívili Cancer Center Hospital Aichi medzi 2001-2005. Sérum anti-H. pylori
IgG a pepsinogens boli merané pre vyhodnotenie H. pylori
infekcie a žalúdočné atrofia, resp. Vzájomné pomery (ORS) a 95% intervaly spoľahlivosti (CIS) boli vypočítané logistického modelu.
Výsledky
Medzi H. pylori
séropozitívnymi nerakovinotvorných ambulantných pacientov so veku a pohlavia vyosené alebo žalúdočné atrofia bolo 0,82 (95% CI 0,62 až 1,10, P
= 0,194) pre G /A
0,84 (95% CI 0,39 až 1,81, P
= 0,650) pre A /A
a 0,83 (95% CI 0,62 až 1,09, P
= 0,182) pre G /a
+ a /a
, vzhľadom k G /G
genotyp, a to ťažké žalúdočné atrofie bolo 0,70 (95% CI 0,47 až 1,04, P
= 0,079), 0,56 (95% CI 0,17 až 1,91, P
= 0,356) a 0,68 (95% CI 0,46 až 1,01, P
= 0,057) , v uvedenom poradí. Medzi H. pylori
infikovaných pacientov (H. pylori
séropozitívni predmety a séronegatívnych jedincov s žalúdočnej atrofia), pripravená alebo ťažké žalúdočné atrofia bola ďalej znížená; 0,62 (95% CI 0,42-0,90, p = 0,012
) pre G /A
+ A /A
. Distribúcia genotypu u pacientov s karcinómom žalúdka nebol významne odlišný od H. pylori pre
infikovaných pacientov bez žalúdočnej atrofie.
Záver
Naša štúdia Výsledky ukázali, že tí, s A /A
genotyp PTPN11
rs2301756 polymorfizmu sú nižšie riziko vážneho žalúdočné atrofia, ale nie sú spojené so zníženým rizikom rakoviny žalúdka, ktorý je čiastočne podporovaný naše predchádzajúce zistenie, že polymorfizmus v PTPN11
génu kódujúceho SHP-2 bol spojený s žalúdočnej atrofie rizika H. pylori infikovaných
Japonci. Biologické role tohtoročného PTPN11
polymorfizmus vyžadujú ďalší výskum.
Pozadie
Helicobacter pylori
(H. pylori
) infekcie je dobre zavedená rizikový faktor vzniku rakoviny žalúdka prostredníctvom rozvoja žalúdočných atrofia a následné prekancerózne lézie. Zvlášť, H. pylori
kmene s cytotoxin spojené s génom (ČAGA
) majú silnú asociáciu so zvýšeným rizikom žalúdočného adenokarcinómu [1]. Ťažká žalúdočné atrofia a korpus s prevládajúcou gastritídu spolu s črevnými metaplázia sú dobre zavedené ako dominantnú predispozície k rakovine žalúdka [2]. Hostiteľ prozápalové genetické faktory v kombinácii s boli hlásené bakteriálne faktory virulencie, ako ČAGA určiť závažnosť poškodenia žalúdočnej a eventuálne klinický výsledok H. pylori infekcie
[3, 4]. Riziko rakoviny žalúdka je niekoľkonásobne zložiť v prípade, že hostiteľ kryje oba tieto faktory [5, 6]. Vo východných populácií ázijských, veľká väčšina H. pylori
sú ČAGA
-pozitívnych kmene. ČAGA je rozdelená do dvoch hlavných podtypov, východoázijskej typu a západného typu [7]. Stupeň žalúdočné atrofia a žalúdočné riziko rakoviny je vyššie u pacientov s východoázijského ČAGA
-pozitívny kmeňov, ako u tých, ktorí ČAGA
negatívnych alebo západnej ČAGA
-pozitívnych kmene [8].
ČAGA proteín translokovaný z pripojený H. pylori
do hostiteľských buniek epitelu žalúdočnej cez bakteriálne sekrečnú zariadenie typu IV, a podstupuje fosforyláciu tyrozínu v hostiteľských bunkách [9]. To vyvoláva rozptyl fenotypmi v žalúdočnej epitelové bunky, nazvaný "kolibrík fenotyp", ktorý je myšlienka hrať kľúčovú úlohu v patogenéze ČAGA
-pozitívne H. pylori
infekcie, nakoniec viesť ku karcinómu žalúdka. V tomto ČAGA závislé na morfologické transformáciu epitelových buniek žalúdka, existencia SHP-2 (src homológie 2 doménu obsahujúce proteín tyrozín fosfatázy-2), je nevyhnutné, [10]. SHP-2 hrá kľúčovú úlohu v intracelulárnej signalizácii po smere radu rastových faktorov, hormónov, cytokínov a [11, 12]. Premiestnený ČAGA tvorí fyzický komplex s SHP-2 a tým stimulovať svoju aktivitu fosfatázy [10]. Následné Erk (extracelulárnej signál regulované kinázy) aktivita prispieva tiež k ČAGA vyvolané "kolibrík fenotypu" [13]. Tak, /SHP-2 tvorba komplexu ČAGA môžu vyvolať abnormálne proliferáciu, pohyb žalúdočných epiteliálnych buniek a bunkových zmien, ktoré by mohli viesť k presvedčivo žalúdočnej atrofie a karcinómu žalúdka.
Vzhľadom k tomu, SHP-2 úzko interaguje s ČAGA proteínu, to je prirodzené špekulovať, že funkčné polymorfizmy v PTPN11 (proteín-tyrozín fosfatáza, nonreceptor-typ 11)
génu kódujúceho SHP-2 sa môže v konečnom dôsledku vplyv na stupeň žalúdočné atrofie a transformácie rakoviny žalúdka u infikovaných jedincov. K dispozícii je 9 jednonukleotidových polymorfizmy (SNP) v menšej frekvencii allele > 0,05 v PTPN11
génu v japončine na HapMap, z ktorých všetky sú umiestnené v nekódovacích oblastí, a väčšina z nich sú v absolútnom väzbové nerovnováhe (LD) (D '
= 1 a r
2 = 1) alebo úplná väzbové nerovnováha (D '
= 1 a r
2 < 1) k sebe navzájom. Päť z 9 SNP sa ukáže, že v úplnej LD a 3 z nich preukázané, že v absolútnom LD alebo takmer absolútnu LD (D '
= 1 a r
2 > 0,9) u belochov ako je znázornené na obrázku 1, na základe HapMap domovskej adrese http: //www. HapMap org .. Naša nedávna správa odhalila, že jeden PTPN11 G /A
SNP v IntronA 3 (rs2301756) bola v úplnej LD do iného PTPN11 G /A
SNP v IntronA 10 (rs12229892) [14]. V tejto štúdii bol G /A
SNP v IntronA 3 (rs2301756), jeden z 3 SNP v absolútnom LD bol vybraný ako zástupca týchto prepojených SNP. Obrázok 1 Prepojenie nerovnováhy (LD) medzi 9 jednonukleotidových polymorfizmy (Snps) s menšou frekvenciou alely > 0.05 v génovom regióne PTPN11 u belochov (CEU: obyvateľmi Utah s rodovým pôvodom zo severnej a západnej Európy). LD mapy sú zobrazené dvoma parametrami, r
2 a D Kategória "pre belochmi (CEU: Utah obyvateľom pôvodu zo severnej a západnej Európy). SNP čísla v LD mapách zodpovedajú číslam rs popísaných v pravom hornom rohu mapy
H. pylori
spojené s rakovinou žalúdka, proces vedúci k ochoreniu má tri kroky .; H. pylori
infekcie, žalúdočné vývoj atrofia a karcinogenéze. Na každom kroku, genetické črty a ich interakcie so životným štýlom môže ovplyvniť proces [15]. Pre genetických vlastností, významných združení interleukínu
(IL
) -1b
C-31T a C-511T polymorfizmov [16, 17], tumor nekrotizujúci faktor (TNF) -α
C-857T a T-1031C polymorfizmy [18], a NAD (P) H dehydrogenázy, CHINON 1 (NQO1)
C609T polymorfizmus [19] H. pylori
infekcie, a združenia G /a
polymorfizmus v IntronA 2 Grb2 spojené so spojivom 1
(Gab1
) [20], interleukín
(IL
) 2 T-330g, a IL-13
C-1111T [21 ] žalúdočné atrofia boli hlásené k dnešnému dňu. Variabilný počet tandemových repetíciami (VNTR) polymorfizmy mucín 1 (MUC1)
tiež bolo preukázané, že vplyv na H. pylori infekcie
[22, 23]. Hoci existuje niekoľko štúdií, aby sa preukázala polymorfizmy významne spojené s rizikom rakoviny žalúdka, len málo štúdií hodnotila riziko pre krok od žalúdočnej atrofie k rakovine žalúdka [15].
V našich predchádzajúcich štúdiách medzi japonskými a japonských Brazílčania , AA
genotyp v IntronA 3 bolo preukázané, že znižuje riziko rozvoja žalúdočnej atrofie [24, 25]. V poslednej dobe, iné PTPN11
SNP (rs11066322 v IntronA 10 v kompletnom väzobné nerovnováhe na rs2301756) bolo zistené, že významne súvisí s sérové ​​hladiny apo B v britskej populácii [26], čo podporuje hypotézu, že tento
polymorfizmus PTPN11 je funkčná , Cieľom tejto štúdie bolo potvrdiť predtým uvádzaného pridružení medzi PTPN11
polymorfizmu (rs2301756) a žalúdočné atrofia meraná v sére pepsinogens vo veľkom počte japonských pacientov, ako aj skúmať asociáciu s rizikom rakoviny žalúdka.
Metódy
Predmety
Pacienti boli účastníci HERPACC (Nemocnica na báze epidemiologické programe výskumu v Aichi Cancer Center) štúdiu, v ktorom prvá návšteva ambulantných boli následne vyzvané, aby poskytli životného štýlu dáta a vzorku krvi po získaní informovaného súhlasu [27]. Medzi účastníkmi, ktorí navštívili Cancer Center Aichi nemocnice od roku 2001 - 2005, 583 prípadov diagnostikovaná rakovina žalúdka a veku a pohlavia frekvenčný zhodou 1,638 rakovinou zadarmo ambulantných boli odobraté ako kontrolná skupina, medzi ktorými boli vylúčené dve ambulancie, pretože nemohli genotyp musí byť stanovený, odchádzajúci 583 prípadov a 1,636 ovládacie prvky oprávnené k analýzam. Informovaný súhlas bol získaný od všetkých subjektov a Protokol štúdie bol schválený etickými komisiami Aichi Cancer Center a Nagoya University Graduate School of Medicine.
Vzorky a diagnostické kritériá
Ich vzorky séra boli okamžite skladované pri -20 ° C C až do analýzy. Anti-H. pylori
protilátka IgG bola meraná imunoenzymatická (EIA) kit "E dosky" Eiken "H. pylori
protilátky" (Eiken Kagaku, Tokyo, Japonsko). Podľa pokynov dodaných s touto súpravou, 10,0 jednotiek alebo vyššej bolo považované za séropozitívne. pepsinogens v sére (PG) sa merali pomocou chemiluminiscenčná enzýmovej imunoanalýzy (CLEIA). Žalúdočnej sliznice atrofia bola zoskupené do "none" (PG I > 70 ng /ml alebo PG I /PG II a kyseliny 3), "mierne" (PG Aj ≤ 70 ng /ml a PG I /PG II ≤ 3, s výnimkou "závažné prípady"), alebo "závažné" (PG aj ≤ 30 ng /ml a PG aj /PG II ≤ 2). Vzhľadom k tomu, vzorky séra žalúdočné prípadov rakoviny bolo plánované, ktoré majú byť použité pre štúdiu s vyššou prioritou, protilátka a PG z prípadov neboli merané.
Genotypizácia
DNA bola extrahovaná z buffy coat s použitím súpravy Qiagen mini (DNeasy Qiagen, Hilden, Nemecko). PTPN11
G /A polymorfizmus (rs2301756) bol genotyp s PCR s primermi konfrontovať dva páry (PCR-CTPP) [28]. Primery boli F1: GGA TTA CAG GCA GCC TAA AC, R1: GAC CAC TAA ACT TCT TAA ATG AGC, F2: CAT TTG TCT CTA AAG GAC TGT GGA a R2: CTC CTC TGG TCT CGT ACA AGA. Amplifikačnej podmienky boli 10 min počiatočné denaturácia pri 95 ° C, nasledovalo 30 cyklov 1 min pri 95 ° C, 1 min pri 64 ° C a 1 minútu pri 72 ° C, potom 5 min konečná extenzia pri 72 ° C C. Amplifikovanej DNA bola vizualizované na 2% agarosovém gélu s farbením etidiumbromidom. Amplifikovanej DNA bola 201 bp pre g /g
genotypu, 201 bp a 339 bp pre G /A
genotypu, 339 bp pre A /A
genotypu a 490 bp pre spoločnú kapelu [24].
Štatistická analýza
rozdiely v podieloch boli skúmané s Fisherovho exaktného testu. 95% intervalu spoľahlivosti (CIS) pre percentuálne podiely boli vypočítané na základe binomické rozdelenie. Logistická regresná analýza bola vykonaná pre odhad miery pravdepodobnosti (ORS) a 95% SNS. Vek bola upravená, ako kontinuálne premenné v logistický model. H. pylori
infikovaných subjektov bola definovaná ako tie s H. pylori
séropozitivity alebo žalúdočné atrofia, pretože vo veľkej väčšine prípadov žalúdočnej atrofia sa vyvíja po H. pylori
infekcií. Trendy H. pylori
infekcie, žalúdočné atrofia alebo vývoja rakoviny žalúdka podľa kategórií pohlavia alebo veku boli porovnané s použitím × Test 2 na trendu. Výpočty boli vykonané pomocou Stata verzia 7 (Stata Corp, College Station, TX).
Výsledky
Charakteristika témy a alely frekvenciu polymorfizmus PTPN11
charakteristiky subjektov sú zhrnuté v tabuľke 1 . Priemerný vek ± štandardná odchýlka bola 58,7 ± 10,6 y (rozsah: 25-84 y) pre ovládacie prvky a 58,8 ± 10,5 y (rozsah: 27-80 y) pre prípady. Samice boli 26,5% u kontroly a 26,4% u prípadov. Približne tri štvrtiny kontrol boli infikované H. pylori
, pričom asi tretina z ovládacích prvkov mal žalúdočné atrofie. Genotyp frekvencia PTPN11
polymorfizmus medzi kontrolami bola v Hardyho-Weinberg v rovnováhe (χ 2 = 0,047, P
= 0,828). Testovali sme trend H. pylori
infekcie, žalúdočné atrofia alebo rozvoj rakoviny žalúdka podľa pohlavia alebo vekových kategórií, ktoré odhalili významný trend pre vyššiu H. pylori
miery infekcie u mužov (P
-hodnota pre trend < vyšších vekových kategóriách 0,001) a (P Hotel <0,001) a pre vyšší výskyt žalúdočné atrofie vo vyšších vekových kategóriách (P Hotel < 0,001) .Table 1 Charakteristika subjektov a PTPN11
rs2301756 polymorfizmus.

Controls n = 1636
veciach n = 583
H. pylori (-)
H. pylori (+)
GA (-)
GA (+)
n
699
442
495
583
sex
Muž
479 (68,5%)
363 (82,1%)
361 (72,9%)
429 (73,6%)
Žena
220 (31,5%)
79 (17,9%)
134 (27,1%)
154 (26,4%)
Age Hotel < 30
6 (0,9%)
1 (0,2%)
1 (0,2%)
2 (0,3%)
30-39
67 (9,6%)
11 (2,5%) Sims 3 (0,6%)
31 (5,3%)
40-49
138 (19,7%)
54 (12,2%)
31 (6,3% )
64 (11,0%)
50-59
194 (27,8%)
151 (34,2%)
141 (28,5%)
214 (36,7%)
60-69
211 (30,2%)
152 (34,4%)
221 (44,7%)
166 (28,5%)
70-
83 (11,9%)
73 (16,5%)
98 (19,8%)
106 (18,2%)
genotypu
G
/G
483 (69,1%)
293 (66,3%)
350 (70,7%)
396 (67,9%)
G
/A
198 (28,3%)
135 (30,5%)
131 (26,5%)
174 (29,9%)
/A
18 (2,6%)
14 (3,2%)
14 (2,8%)
13 (2,2%)
GA (-). a GA (+) ukazujú, bez atrofia a s atrofiou, resp
PTPN11 polymorfizmus, H. pylori
séropozitivity, žalúdočné atrofia a rakovina žalúdka
Nebolo významná súvislosť medzi
polymorfizmus a séropozitivity PTPN11, hoci OR a /a
genotypu bol 1,19 v porovnaní s G /G
genotypu (tabuľka 2) .Table 2 Kurz pomery (najvzdialenejšie regióny ) a 95% intervaly spoľahlivosti (CIS) PTPN11
rs2301756 polymorfizmus pre H. pylori
séropozitivity.
Genotyp , alela
n
H. pylori +
H. pylori + (%)
OR
95% CI

Pvalue

G
/G

1126
643
57.1
1
Reference
-
G
/A

464
266
57.3
1.02
0.81–1.28
0.865
A
/A

46
28
60.9
1.19
0.64–2.22
0.577
G
2716
1552
57,1
1 Referencie -
556
322
57,9
1,03
0,85-1,25
0,387
AOR pre každý genotyp bol vypočítaný podľa veku a pohlavia upraviť logistického regresného modelu, a surové alebo bola vypočítaná pre každú alelu.
Tam bolo 937 H. pylori
séropozitívnych subjektov, medzi ktorými 495 (52,8%) subjektov mal atrofiu. Na jednej strane bolo 45 (6,4%) osôb s atrofiou medzi 699 séronegatívnych jedincov. Rozdiel v prevalencii bol štatisticky významný (P Hotel &0,001).
Tabuľka 3 ukazuje distribúciu genotyp podľa séropozitivity a atrofia. Neboli zistené žiadne predmety s A /A
genotypu medzi účastníkmi séronegatívnych atrofie. V súlade s tým upraví OR žalúdočnej atrofie medzi séronegatívnych jedincov nebol spočitatelným pre A /A
genotypu; distribúcia genotyp nebol významne spojená s atrofiou žalúdočnej pomocou 3 × 3 Fisherovho exaktného testu (P
= 0,196) .Table 3 PTPN11
rs2301756 distribučnej genotyp podľa H. pylori
séropozitivity a stupeň žalúdočných atrofia.
genotypu
H. pylori séronegativita
H. pylori séropozitívne


GA (-)
GA (+)
GA (++)
GA (-)
GA (+)
GA (++)
G
/G
447 (68,3%)
11 (64,7%)
25 (89,3%)
293 (68,4%)
223 (68,2%)
127 (75,6%)
G
/A
189 (28,9%)
6 (35,3%) Sims 3 (10,7%)
135 (28,9%)
93 (28,4%)
38 (22,6%)
/A

18 (2,8%)
0 (0,0%)
0 (0,0%)
14 (2,7%)
11 (3,4%) Sims 3 (1,8%)
Celkom
654 (100%)
17 (100%)
28 (100%)
442 (100%)
327 (100%)
168 (100%)
GA (-)., GA (+) a GA (++) ukazujú, že nedochádza atrofiu, mierna atrofiu a závažnej atrofiu, respektíve
veku a pohlavia vyosené alebo žalúdočné atrofia medzi H. pylori
séropozitívnych subjektov bolo 0,82 (95% CI 0,62 až 1,10, P
= 0,194) pre G /A
0,84 (95% CI 0,39 až 1,81, P
= 0,650) pre A /A
a 0,83 (95% CI 0,62 až 1,09, P
= 0,182) pre g /a
+ a /a
, v porovnaní s g /g
genotyp. V závislosti na veku a pohlavia, upravené alebo ťažké žalúdočné atrofia medzi H. pylori
séropozitívnych subjektov bolo 0,70 (95% CI 0,47 až 1,04, P
= 0,079) pre G /A
0,56 (95% CI 0,17 až 1,91, P
= 0,356) pre a /a stroje a 0,68 (95% CI 0.46-1.01, P
= 0,057) pre G /a
+ a /a
pri tých bez závažného žalúdočné atrofiou boli definované ako referencia (tabuľka 4). Keď H. pylori
séropozitívni predmety a séronegatívni jedinci s žalúdočnej atrofie boli považované za H. pylori
infikovaných jedincov, ktorých veku a pohlavia vyosené alebo ťažké žalúdočné atrofia medzi H. pylori
infikovaných bol ďalej znížený; 0,62 (95% CI 0,42-0,90, p
= 0,012) u /A
+ A /A
(tabuľka 4) .Table 4 genotypov kmitočtov pre PTPN11
rs2301756 polymorfizmus, miery pravdepodobnosti G ( NR) a 95% intervaly spoľahlivosti (CIS) žalúdočnej atrofia v H. pylori
séropozitívni subjekty (a) a H. pylori
osôb infikovaných vírusom (b)
(a)









genotypu alely
n
všetky žalúdočné atrofia (%)
OR
95% CI
Pvalueb
Ťažká žalúdočné atrofia (%)
ORB

95% CI
Pvalueb
G
/G
643
350 (54,4)
1 referencie
-
127 (19,8)
1 referencie -
G
/A
266
131 (49,2)
0,82
0,62 až 1,10
0,194
38 (14,3)
0,70
0,47-1,04
0,079
/A
28
14 ( 50.0)
0,84
0,39-1,81
0,650 Sims 3 (10,7)
0,56
0,17-1,91
0,356
G
/A +

/A
294
145 (49,3)
0,83
0,62-1,09
0,182
41 (13,9)
0,68
0.46- 1,01
0,057
G
1552
831 (53,5)
1 referencie -
292 (18,8)
1 referencie -
322
159 (49,4)
0,85
0.66-1.08
0,097
44 (13,7)
0,67
0,45-0,96
0,015
(b)
genotypu alely
n
All žalúdočné atrofia (%)
ALEBO
95% CI
hodnota P b
Ťažká žalúdočné atrofia (%)
ALEBO
95% CI
hodnota P b
G
/G
677
383 (56,6)
1 referencie -
151 (22,3)
1 referencie -
G
/A
274
139 ( 50,7)
0,80
0,60-1,06
0,123
41 (15,0)
0,63
0,43 až 0,93
0,019
/A

28
14 (50,0)
0,77
0,36-1,67
0,512 Sims 3 (10,7)
0,49
0.14-1.67
0,254
G
/A + A
/A
302
153 (50,7)
0,80
0,60-1,05
0,106
44 (14,6)
0,62
0,42-0,90
0,012
G
1628
905 (55,6)
1 referencie -
343 (21,1)
1 referencie -
330
167 (50,6)
0,82
0,64-1,05
0,102
47 (14,2 )
0,62
0.44-0.87
0,005
AOR pre každý genotyp bol vypočítaný podľa veku a pohlavia upraviť logistického regresného modelu, a surové alebo bola vypočítaná pre každú alelu.
BP
hodnoty menšie ako 0,05 sú vyznačené kurzívou
.
Obrázok 2 znázorňuje distribúciou pepsinogénu I /II pomer podľa PTPN11
rs2301756 genotypu medzi H. pylori
nakazených jedincov s PG I ≤ 70 ng /ml. V súlade so zistením, že objekty sa
alely boli na podstatne zníženie rizika ťažké žalúdočné atrofia, frekvencia pacientov s PG I /II pomer menší ako 2 bola nižšia u jedincov s
alely, než tie, ktoré sa G /G
genotyp. Obrázok 2 Rozdelenie pepsinogénu (PG) I /II pomere podľa PTPN11 rs2301756 genotypu medzi H. pylori infikovaných pacientov s úrovňou PG Aj menšími ako 70 ng /ml.
Pre zistenie, ako tento polymorfizmus PTPN11
prispieva žalúdočné karcinogenézy medzi H. pylori
infikovaných pacientov sme tiež spočítal alebo rakovinu žalúdka v porovnaní s H. pylori
infikovaných jedincov bez žalúdočnej atrofie. Veku a pohlavia vyosené alebo rakoviny žalúdka bol 0,97 (95% CI 0,74 až 1,28, P
= 0,839) pre G /A
0,71 (95% CI 0,33 až 1,53, P =
0,381) pre a /a stroje a 0,95 (95% CI 0.73-1.23, P
= 0,689) pre G /a
+ a /a
, vzhľadom k G /G
genotyp, žiadny z nich boli štatisticky významné (tabuľka 5) .Table 5 genotypov kmitočty pre PTPN11
rs2301756 polymorfizmus, vek, pohlavie očistené vzájomné pomery (NR) a 95% intervaly spoľahlivosti (CIS) žalúdočné rakoviny vzhľadom k H. pylori
infikovaných subjektov, bez žalúdočnej atrofie (HP infikovaných bez atrofia).
genotypu
HP infikované bez toho, aby atrofiu n = 442
rakovinou žalúdka n = 583
OR
95% CI
hodnota P
G
/G

293 (66,3%)
396 (67,9%)
1 referencie -
G
/A
135 (30,5%)
174 (29,8%)
0,97
0,74-1,28
0,839
/A
14 (3,2%)
13 (2,2%)
0,71
0,33-1,53
0,381
G
/A + A
/A
149 (33,7%)
187 (32,1% )
0,95
0,73-1,23
0,689
G
721 (81,6%)
966 (82,8%)
1 referencie
-
163 (18,4%)
200 (17,2%)
0,92
0,72-1,16
0,243
AOR pre každý genotyp bol vypočítaný podľa veku a pohlavia upravená logistický regresný model a surový OR bola vypočítaná pre každú alelu.
Diskusia
Táto štúdia ukázala, že tí, ktorí skrývajú
alela PTPN11
rs2301756 polymorfizmus v IntronA 3 mala výrazne nižšie riziko o závažné žalúdočné atrofie. To je v súlade s našou hypotézou, že žalúdočné vývoj atrofia po ČAGA
-pozitívne H. pylori
infekcie bol vzácnejšie medzi tými, s A /A
genotypu než u tých s G /g
genotypu [24 , 25], aj keď významná súvislosť bola pozorovaná iba pre ťažké žalúdočné atrofie v tejto štúdii. Vzhľadom k tomu, biologických procesov v infekcií, vývoj atrofia a karcinogenity sú odlišné [15], asociácia tohto polymorfizmu s jedinou atrofickej vývojom zdalo biologicky hodnoverné.
Zatiaľ čo tam bolo obmedzené množstvo informácií o možnom funkcii PTPN11
polymorfizmy, biologické vlastnosti SHP-2 sa čoraz viac zrejmé ,. SHP-2 je jedným z dvoch existujúcich cicavčích non-transmembránový (intracelulárna) proteín tyrozín fosfatázy (DLP), ktoré obsahujú src homológie 2 (SH2) domén. Väzba tyrozínu fosforylovaných ČAGA do domény SH2 má navodiť konformační zmenu v SHP-2, ktorý oslabuje inhibičné interakciu medzi PTP a N-koncových SH2 domén, ktoré nakoniec vedú k aktivácii SHP-2 fosfatázy [10, 29, 30] , G /A
polymorfizmu v IntronA 3 PTPN11
sa nachádza 223 párov báz upstream od exónu 4, ktorý kóduje počiatočný časť C-koncovej domény SH2. Hoci biologická role tohto polymorfizmu ešte nie je clearified, polymorfizmus môže mať určitý vplyv na tvorbu PTPN11
zostrihu mRNA variantov, z ktorých boli 8 tvorí pozorovaných k dnešnému dňu (SpliceMinor domovskej vyvinutý Genomics & Bioinformatika Group (GBG) NCI: http: //www tigerteamconsult ing com /SpliceMiner /) ... Dáta LD medzi PTPN11
SNP je znázornené na obrázku 1, je, že pre belochmi, a žiadne presné informácie o LD v japončine sú k dispozícii v súčasnej dobe. K dispozícii sú aj niektoré PTPN11
SNP, ktorého LD stav ostáva neznámy (SNP8 a SNP9 na obrázku 1). Funkcia PTPN11
polymorfizmus v exóne 3 (rs2301756) a ďalších PTPN11
SNP na interakciu medzi SHP-2 a ČAGA v japončine a ďalších etník vyžaduje ďalšie vyšetrovanie.
Hoci skupina G
alely z PTPN11
môže byť súčasťou genetických znakov vyvinúť žalúdočnej atrofie cez signálne transdukcia z ČAGA, zdá sa, že ďalšie genetické vlastnosti súvisiace s týmto procesom. ČAGA sa viaže niekoľko molekúl; Grb2, ktorý transdukuje signál na Ras-MAPK príčinou proliferácia buniek, c-Met rastový faktor hepatocytov (HGF) receptor, ktoré majú úlohu bunkovej proliferácie a motility, ZO-1, pevne-križovatka proteín, a par1 /Mark kináza, ktorá hrá zásadnú úlohu v epitélií polarity [31-35]. Hoci neboli vykonané žiadne štúdie, môže byť funkčná polymorfizmy týchto molekúl tiež kandidáti genetických znakov žalúdočnej atrofie.
A
alela bol dominantný alela PTPN11
polymorfizmus v IntronA 3 medzi belochmi (0,875 dňa 120 chromozómy), ale nie u Japoncov (0,178 z 902 chromozómov) a Číňanov (0,083 z 48 choromosomes) [26]. Táto štúdia zistila, že so systémom
frekvencia alely bola 0,170 medzi našimi japonskými kontrolnými orgánmi, podobne ako hlásené frekvenciu allele v japončine.
Táto štúdia má niekoľko obmedzení. Aj keď H. pylori
stav kontrolných orgánov bola skúmaná testom sérologickým sme nemali kontrolovať stav ČAGA. Ako bolo oznámené v Japonsku, takmer 100% kmeňov H. pylori
majú funkčná bunda
patogenity ostrov (CAG
PAI), ktorý kóduje a produkuje proteín ČAGA [36]. Predchádzajúce štúdie tiež potvrdzuje, že takmer všetky kmene izolované od našich japonských subjektov bolo východoázijského ČAGA
-pozitívnych kmeňov [37], čo naznačuje, že H. pylori
kmene v našich študijných predmetov tiež vlastné ČAGA. Ďalšie obmedzenia sa týka diagnózy žalúdočnej atrofie. To sa vykonáva výhradne na základe hladín sérového pepsinogénu a nie prostredníctvom histologické vyhodnotenie, pretože väčšina z kontrolných orgánov neprešla gastrointestinálne endoskopie s biopsiou. Avšak spôsob pepsinogén je dobre zavedený ako zástupný marker žalúdočné atrofia [38-40]. Validovaný kritériom pre žalúdočné atrofie je PG Aj ≤ 70 ng /ml a PG I /pomer II menšími ako 3,0, a to pre ťažké žalúdočné atrofiou je PG Aj ≤ 30 ng /ml a PG I /pomer II menšími ako 2,0, a to ako z ktoré majú byť spoľahlivé, pretože sú široko používané v praxi v Japonsku [41, 42]. Pokiaľ ide o prípadov rakoviny žalúdka neboli preskúmané H. pylori
séropozitivity a pepsinogénu úrovne, ale väčšina prípadov rakoviny žalúdka Zdalo sa, že H. pylori
pozitívne prípady s žalúdočnej atrofie [43, 44]. Vzhľadom na to, že črevná typ rakoviny žalúdka, prevládajúci druh rakoviny žalúdka v Japonsku, vzniká žalúdočné atrofia spôsobené Helicobacter pylori infekcie stroje a rozptyľovať typ rakoviny žalúdka dochádza bez ohľadu na žalúdočné atrofia [45], sa zdá, zaujímavé pre vykonanie analýzy podskupiny podľa týchto dvoch histologických typov. Táto analýza by mohla odhaliť asociáciu tohto PTPN11
polymorfizmus s krokmi žalúdočnej karcinogenéze jasnejšie. Avšak sa nám nepodarilo vykonať túto analýzu z dôvodu nedostupnosti histologických dát.

• CDK-asociované Cullin 1 môže podporovať proliferáciu buniek a inhibujú cisplatinou indukovanú apoptózu v žalúdku AGS karcinóm line
• Analýza proteínov bunkového cyklu súvisiacimi s žalúdočnej intramucosal diferencované typu rakoviny na báze mucín fenotypmi: nová hypotéza čoskoro žalúdočné karcinogenézy založený …