En hypotes av vers molekyler och vers celler i mag-funktion och en förening med Helicobacter pylori

En hypotes av vers molekyler och vers celler i mag-funktion och en förening med Helicobacter pylori
abstrakt
Bakgrund
Gastrin, från G-celler, och histamin, från enterochromaffin liknande (ECL) celler, är två av de hormoner som reglerar gastrisk aktivitet.
Diskussion
det föreslås att de G-celler och de ECL-celler är kopplade av couplet molekyler gastrin och histamin och genom en föregående asymmetrisk celldelning. Gastrin (från G-celler) stimulerar ECL-celler att producera och utsöndra histamin medan, i ett ömsesidigt sätt, denna histamin (från ECL-celler), stimulerar G-celler att producera och utsöndra gastrin. Dessa molekyler skulle också stimulera celldelning - gastrin skulle stimulera celldelning av ECL celler medan histamin skulle stimulera den hos G-celler. En kemisk komplex av gastrin och histamin postulerade som är också asymmetriska celldelningar av prekursorceller för att producera de kopplade G-celler och ECL celler.
Slutsats Review Det finns tillräckliga bevis för att stödja möjligheten att modellen i allmänhet , men mer direkta experimentella bevis krävs för att validera modellen som tillämpas här gastric funktion.
Nyckelord
G-celler Enterochromaffin-liknande celler Gastrin Histamin Couplet molekyler och vers celler bakgrund
gastric aktivitet regleras genom olika hormoner inklusive gastrin och histamin. Hypotesen erbjuds här kommer att knyta ihop verksamheten i dessa två hormoner och de specifika celler som producerar dem, nämligen G-celler och enterochromaffin liknande (ECL) celler, respektive Gastrin.
Är ett hormon som utsöndras från G-celler som är främst i antrum i magen och tolvfingertarmen, och det stimulerar syrasekre av parietalcellerna. Det finns ett antal olika former av gastrin även sådana med 14, 17 eller 34 aminosyror, kanske sulfate, amiderade eller med en ytterligare glycin vid C-terminalen. Det finns ett antal potentiella receptorer för gastrin och dess relaterade molekyler - kolecystokinin (CCK) A, B och C-receptorer samt andra hög affinitet receptorer. Av dessa binder CCKB sulfat gastrin; CCKC är en låg-affinitet gastrin bindande protein; och det finns hög affinitet receptorer selektiva särskilt för amiderad gastrin [1]. Den stora gastrin receptor (CCKB) är en G-proteinkopplad receptor och finns även i CNS.
Histamin verkar också som ett hormon och neurotransmittor. Den framställs genom enterochromaffin liknande (ECL) celler och utövar hormonell kontroll av magsyra. Det är också produceras av mastceller och basofiler och utlöser en inflammatorisk reaktion på främmande patogener. Det finns fyra specifika typer av histaminreceptorer (H1, H2, H3, H4) och de är 7-transmembran G-proteinkopplade receptorer [2]. De H2 receptorfunktioner för att stimulera magsyraproduktion genom parietalceller.
Modell som föreslås här är ett exempel på en mer generisk modell som redan har föreslagits som grund för en förståelse av multicellulär organisation och cellulära interaktioner inom vävnadsceller [3 ]. Basen i denna modell är en initial asymmetrisk celldelning av prekursorceller för att producera två celltyper som delar inneboende specifika cellulära kommunikation. Symmetriska celldelningar av de två typerna av celler kommer att producera en blandad kluster av celler med en jämvikts av metaboliska processer som upprätthålls genom styrning av individuella cellaktivitet och av cellantal. Cell kommunikation är ömsesidigt och en av de vers molekyler, som produceras av en celltyp, stimulerar tillväxten av den andra celltypen via en cellreceptor. Den typ och antal celldelningar kommer att kontrolleras av nivåerna av de individuella molekylerna och av nivån på den bildade av vers molekylerna komplex. Denna generiska modell har beskrivits med särskild hänvisning till olika sjukdomar, bland annat som förknippas med Helicobacter pylori [3].
Modellen har redan varit vidareutvecklats på för insulin och glukagon som vers molekyler, som härrör från beta- och alfa-celler i bukspottkörteln [4]. Modellen är här specifikt tolkas till G-celler och grann ECL celler och deras stimulering av histamin och gastrin respektive där dessa kopplade molekyler produceras av vers cellerna ömsesidigt. Modellen kräver att en särskild molekyl (en Trefone) kommer att vara både en proliferator och en sekretagog av samma celltyp. Exempelvis kan gastrin vara en sådan molekyl som det är en potent gastrointestinal trofisk person som fungerar som en tillväxtfaktor för att inducera cellproliferation och är också en histamin sekretoriska medlet Diskussion
Evidence
[5]. Krävs för att stödja modellen i gastrisk funktion
modell som föreslås i referens [3] har couplet molekyler ( "Trefones") som produceras av vers Cells och hänvisas till som CTC-modellen. De vers celler som produceras av den asymmetriska celldelningen av en prekursor-cell hänvisas till som a-Cell och i-Cell. Gastrin och histamin skulle Trefone kupletter - två samverkande, cellstimulerande molekyler som produceras av vers celler som bildar ett komplex som beskrivits i den generiska modellen som en "Trefone Couplet Complex" Denna couplet komplex (TCC), tillsammans med de individuella molekylerna, kontrollcell division.
G-cellen och ECL cellen är cell kupletter och godtyckligt i detta förslag, är G-cellen a-cell som producerar gastrin ( aT) och ECL cellen är i- cell som producerar histamin ( iT). Reciproka receptorer är indikerad i fig. 1. Fig. 1 Den enkla Växelverkan mellan en G-cell och en ECL Cell. De ömsesidiga interaktioner i en G-cell och en ECL Cell (GC och ECLC) illustreras. De stimulerande effekterna av Gastrin (GAS) och histamin (HTM) förekommer genom att agera via cellmembranreceptorer GASR och HTMR
Sålunda de föreslagna vers celler (G-celler och ECL-celler) med en molekyl kuplett av gastrin och histamin, den följande skulle förväntas :-( 1). Gastrin binder histamin att bilda ett komplex.
(2). (jag). G-celler har receptorer för histamin.
(Ii). Histamin stimulerar normalt proliferation av G-celler.
(Iii). Histamin hämmar proliferation av G-celler när både histamin och gastrin är höga.
(Iv). Histamin stimulerar produktionen /utsöndringen av gastrin av G-celler.
(3). (jag). ECL-celler har receptorer för gastrin.
(Ii). Gastrin stimulerar normalt proliferation av ECL celler.
(Iii). Gastrin hämmar proliferation av ECL celler när både gastrin och histamin är höga.
(Iv). Gastrin stimulerar produktionen /utsöndringen av histamin av ECL celler.
(4). G-celler och ECL celler vardera har en receptor för gastrin: histamin komplex
Bevis för att stödja denna modell erbjuds
bevis: -..
(1) Gastrin (GAS ) binder Histamin (HTM) Review Det finns inga bevis för detta, känt som ska spelas in. Var studier som genomförs för att utvärdera denna potentiella bindande, skulle alla de fem aktiva former av gastrin måste övervägas för att upptäcka den verkliga vers av histamin (dvs. Den Trefone). Progastrin, den C-terminala Gly-förlängda gastriner (G34-Gly och G17-Gly) och de C-terminala amiderade gastriner (G34 och G17), alla har viss biologisk aktivitet [6].
(2) (i) G-Cells har receptorer för histamin
Rabbit G-celler har HTM H2-receptorer [7] och cellerna frigör gastrin vid HTM stimulering. Denna receptor skulle fungera på ett annat sätt i G-celler jämfört med H2-receptorer i parietalcellerna, där receptorn, med HTM bunden, stimulerar syraproduktionen.
(Ii) Histamin stimulerar proliferation av G-Cells
HTM stimulerar spridning av en mänsklig adenocarcinom delområde (MKN45G) som i sin tur producerar gas och som därför skulle kunna vara en modell för G-celler [8]. HTM ökade också proliferationen av ympad MKN45G tumörvävnad i nakna möss [8]. HTM är det också känt för att vara en proliferativ stimulant för vissa andra celler (t ex. Luftvägsglattmuskelceller [9], odlade rått tymiska epitelceller [10] och en Leydig cancercellinje [11]).
(Iii) histamin hämmar proliferation av G-Cells
HTM inte är kända för att vara en hämmare av G-celler, men det är en inhibitor för andra celler (t ex. colorectal [12], pankreascancerceller [13]). För de senare, HTM högre halt än 1 mikromol · L -1 hämmade klonogena tillväxt men nanomolära HTM doser stimulerade celltillväxt [14] Inom CTC modellen skulle HTM inhibera proliferation av G-celler när både HTM och gastrin är höga men sådana försök har inte rapporterats för G-celler.
(iv) Histamin stimulerar produktionen av Gastrin av G-Cells
HTM stimulerar frisättningen av gas från G-celler via H2-receptorer, som tidigare noterats [7 ].
(3) (i) ECL-celler har receptorer för gastrin
ECL celler har receptorer för GAS [15], och mRNA för kolecystokinin B /gastrin-receptorn är närvarande i ECL celler i människo magen [ ,,,0],16].
(ii) Gastrin stimulerar proliferation av ECL-celler
GAS stimulerar proliferationen hastigheten för både ECL-celler och av stamceller i oxyntic mukosal progenitor zonen av råttmage [17, 18]. GAS också inducerar ECL-cellproliferation i cellkultur [19] och det har en specifik proliferativ effekt på rått ECL-celler [20]. Amiderade gastrin orsakar ökad proliferation av ECL-celler i oxyntic slemhinna i magen hos möss [21]. Antrectomy hos råttor orsakar atrofi av oxyntic körtel slemhinna [22].
(Iii) Gastrin hämmar proliferation av ECL celler när [GAS] och (HTM] är hög
GAS hämning av ECL celler inte in men GAS gör inhibera proliferation av koloncancerceller [23] även om nivån på HTM inte är känd här.
(iv) Gastrin stimulerar produktionen av HTM av ECL celler
Gastrin stimulerar syntesen av HTM [24, 25] och gas stimulerar frisättningen av histamin från ECL celler i cellkultur [19] och från kanin fundic slemhinneceller anrikade i ECL celler [26]. (det GAS stimulerar syraproduktionen genom parietalcellerna är oberoende av den föreslagna modellen.) Review (4 ) G-celler och ECL celler skulle varje har en receptor för gastrin. histamin komplex
GAS har fyra cellreceptorer med variabel som binder till gastrin varianter [1] och en skulle kunna binda en gastrin: histamin komplex (TCC) . På samma sätt har HTM även fyra (H1, H2, H3 och H4) receptorer [2] och en skulle kunna binda TCC.
Översikt
I denna modell, gastrin och histamin är stimulantia (Trefones) i ECL-celler och G-celler, respektive. Varje cell, via Trefone den producerar, har en stimulerande effekt på cellaktiviteten och på den celldelning av couplet cellen. Exempelvis stimulerar gastrin aktiviteten av ECL-celler och stimulerar proliferationen hastigheten för både ECL-celler och stamceller [17]. En aktiverad ECL-cellen blir en hypertrofisk cell inom en vecka av exponering för höga nivåer av gastrin och celldelningshastigheten är maximal efter cirka 10 dagar av hypergastrinemia [27]. I själva verket kan histaminfrisättande och de trofiska effekterna av gastrin medieras via samma gastrin-receptorn [18].
Med tillräcklig näring, kommer varje Trefone inledningsvis stimulera de mottagande cellerna att producera mer av den vers stimulerande och växa i storlek om nödvändigt. Vidare, varje cell, ihållande med lämpliga näringsämnen och andra tillväxtförstärkare kommer att få behörighet att gå vidare till celldelning och dela symmetriskt eller asymmetriskt, beroende på graden av de Trefones. I den nuvarande modellen, om en cell delar sig och vilken typ av divisionen är beroende av koncentrationen av gastrin: histamin komplex. Beräknade data som är relevanta för denna oförutsedda är uppställda i ytterligare en fil Sex av referens [3]. Som ett exempel, om ECL-cellen detekterar en låg nivå av fritt gastrin, då svaret beror på koncentrationen av komplexet av gastrin: histamin. En låg, medium eller hög koncentration av komplexet skulle signalera active, vederbörligen aktiv eller överaktiv status ECL cellen själv som har producerat låg, medelhög och hög total histamin respektive. Cellen har då ett mått på den mängd histamin i förhållande till mängden av gastrin att möjliggöra ett beslut om huruvida de två hormoner (och deras källceller) är i harmoni eller inte. Om det finns en ihållande obalans, ett cellulärt beslut, för varje celltyp, då kan vara att dela symmetriskt, asymmetriskt eller med dedifferentiering eller transdifferentiering, som är lämpligt att föra G-celler och ECL celler tillbaka i harmoni. Apoptos är också möjligt [3]. Gastrin kan inducera apoptos i gastric epitelceller och detta bidrar till utvecklingen av gastric cancer [28] Review, en möjliga sätt genom vilken cellerna kan mäta gastrin. Histamin komplex skulle vara att ha cellmembranreceptorer för komplexet. Detta illustreras i fig. 2. Förekomsten av en membranreceptor är inte en integrerad del av denna hypotes, men det måste finnas en viss intracellulär mekanism för att mäta graden av komplexa [3]. Fikon. 2 En möjlig komplext samspel mellan en G-cell och en ECL Cell. De ömsesidiga interaktioner av en G-cell- och en ECL-cell (GC och ECLC) illustreras som i Fig. 1. Dessutom innehåller den här modellen en eventuell extracellulära receptor för Gastrin: Histamin komplex (CC i detta fall) katalog När internaliseras, en komponent eller en signal utvunnen från (i) gastrin, dess receptor och /eller vers komplex i ECL-celler, eller (ii) histamin, dess receptor och /eller couplet komplex i G-celler skulle behöva lokalisera till kärnan för att påverka genexpression och celldelning.
Observera att dessa enkla ömsesidiga interaktioner är sett att vara bara en del av ett antal potentiella cellulära interaktioner som producerar komplexiteten i detta gastric område
bindningen av gastrin och histamin för att producera en komplex -. för utredning
en metalljon kan vara inblandade i bindningen av gastrin och histamin zink.
bildar ett komplex med histamin och zink-histamin-aspartat och zink-histamin-glutamat komplex bildas med de respektive dikarboxylsyror [29]. Inom gastrin (av kanske 17 aminosyrarester), det finns fem glutamatrester, i positionerna 6 till 10, så att ett zinkkomplex med histamin och gastrin är tänkbart, med tanke på att gastrin binder både tvåvärda och trevärda metalljoner [30]. Vidare bildar gastrin ett temärt komplex med albumin och olika metalljoner, och den högsta associationskonstant är med zink [31].
Järn kan också vara inblandade i ett temärt komplex. Ferrijoner är viktiga för den biologiska aktiviteten hos gastrin (glycin-utökade) [32]. I själva verket binder gastrin två ferrijoner med hög affinitet och glutamatrester gastrin är involverade i bindningen av båda dessa atomer av järn [33]. Att det är denna järnkomplex som är aktiv som en stimulerande att spridning av kolonslemhinnan [34], kan behöva övervägas. Dessutom binder histamin FeIII hemproteiner, särskilt nitrophorin [35], där en aspartat stabiliserar komplexet [36] Placering av celler och parakrin eller endokrin kommunikation
Det anses allmänt att ECL-celler har ingen.
nära kontakt med G-celler. Den vanliga beskrivningen av placeringen av dessa celler är att G-celler är i antrum och ECL celler i corpus /kropp i magen (men accepterade att vara i den nedre tredjedelen av detta område nära G-celler).
Men det är osannolikt att en skarpt definierad gräns mellan cellerna inom dessa områden och det finns belägg för en överlappning eller blandad zon av ECL celler och G-celler. G-celler har mmunocytochemically identifierats i antral zonen hos råtta [37] och gastrin uttryck har samlokaliserade med uttrycket av histidindekarboxylas, en ECL cellmarkör, i en delmängd av histaminerga magslemhinnan celler [38].
Gastrin och histamin skulle kunna interagera med kopplingscellen via en kort diffusion om cellerna delade en gemensam plats eller mer direkt cellulär kontakt eventuellt via cytoplasmiska processer [39, 40]. Över större separationsavstånd, diffusion regisserad av mikroanatomi [41] eller någon mikrocirkulationen eller endokrina transport tillåter interaktion av molekyler med cellerna.
Förhållandet mellan denna modell av gastric funktion till Helicobacter pylori
H. pylori
kan involveras i gastrisk funktion på två sätt som är förenliga med den föreslagna modellen. En kan vara genom (a) ett onkoprotein virulensfaktor (CagA) och den andra av (b) en histaminreceptoragonist (metyl histamin). (A). En virulensfaktor av H. pylori
är onkoproteinet cellgift associerade antigen A (CagA). Överuttryckta CagA påverkar olika intracellulära vägar och är tillräcklig i sig för att framkalla magcancer och andra maligniteter i transgena möss [42].
En mekanism för tumör initiering kan innebära specifika interaktionen mellan CagA med PAR1 /MARK kinas [43]. Denna bindning hämmar kinasaktivitet som är nödvändig för mikrotubuli stabilisering och därmed epitelceller polaritet [44] och även avreglerar SHP-2 fosfatas, ett onkoprotein i samband med tillväxtreglering och maligniteter [45]. Således CagA påverkar polaritet och efterföljande inter interaktioner och förändrar kinas /fosfatas reaktioner som kan förändra celltillväxt. Gastric carcinogenesis skulle kunna vara på grund av onormal proliferation av epitelceller som är förknippade med tidigare CagA-inducerad abnorm intestinal transdifferentiering av celler för att producera intestinal metaplasi som ett tidigt stadium av magcancer [45] Dessutom är PAR1 /MARK-kinas en av de sex par gener nödvändig för den asymmetriska fördelningen av zygoten av C. elegans
[46], och dessa proteinkinaser är evolutionärt konserverade från jäst till människa. Om CagA-inducerad kinas inhibition förhindrar asymmetrisk celldelning (ASCD) eller orsakar en avvikande ASCD, då homeostas av vers celler (G-celler och ECL celler) skulle kunna störas och onormal proliferation kan uppstå. Dessutom epigenetiska förändringar (DNA metyleringar och histon ändringar) inducerade av H. pylori, skulle kunna bidra till utvecklingen av cancer [47]. Emellertid, även om detta förhållande mellan H. pylori-infektion och magcancer är etablerad, kunskap om den exakta mekanismen för tumörinitiering saknas [48].
Inom den modell som föreslås här, mekanismen för metaplasi och cancer skulle vara via onormal ASCD av föregångare celler som producerar onormala slag och /eller antal G-celler och /eller ECL-celler. Överskott av histamin och /eller gastrin eller närvaron av avvikande /muterade receptormolekyler eller molekyler som översätter meddelanden i vers molekyler skulle vara en del av mekanismen.
(B). Förutom CagA, H. Pylori
producerar N-alfa-metyl histamin (NAMH) [49], som stimulerar H3-histaminreceptorer i magslemhinnan [7, 50] och som stimulerar gastrin frigör från kanin G-celler via H2 histaminreceptorer [7].
Inom den modell som föreslås här, finns det två möjligheter :-( i). Om NAMH bildar ett komplex med gastrin, sedan, med en oreglerad tillförsel av NAMH från H.pylori
, det skulle vara maximal kontinuerlig stimulering av gastrin frigörande och av G-cellproliferation. På grund av den höga NAMH, skulle det inte finnas liten lokal fri gastrin att stimulera ECL celler. Sammanfattningsvis skulle det finnas ett stort antal G-celler men några ECL-celler. G-celler kan vara onormal om celldelningar, särskilt transdifferentiations, påverkas av CagA. Gastrin som kommer in i blodet kan stimulera hyperaciditet i magen via parietalcellerna.
(Ii). Om NAMH inte bilda ett komplex med gastrin, då skulle det finnas en stor produktion av gastrin initialt med en tillhörande stark stimulering av histaminfrisättning och ECL celltillväxt. Men med en hög nivå av gastrin: histamin komplex, då båda celltyperna skulle tendera att minska sekretion och celldelning förutom att NAMH fortfarande skulle stimulera de G-celler. Återigen kan CagA påverka celldelningar och transdifferentiering. Histamin, frigörs från mastceller rekryteras av H. pylori
infektion [7], kan förvärra denna störning från normala celldelningar.
Slutsats Review, en modell föreslås innebär asymmetrisk celldelning som producerar G-celler och ECL-celler som kommunicerar med varandra via de utsöndrade vers molekyler av gastrin och histamin. Varje kommer att stimulera cellen att den inte utsöndras från, för att stimulera den andra cellen att utsöndra mer av vers molekyl och, om detta svar är otillräcklig, för att stimulera celldelning för att upprätthålla ett fast förhållande av gastrin: histamin enligt bedömning av nivån för den som bildas av de vers molekylerna komplex. Onormal celldelning i Helicobacter-infektion kan vara en del av orsaken till cancer i några fall av denna infektion
Förkortningar
CC.
Couplet Komplex Gastrin och Histamin

CTC:
verspar Trefones och celler
GAS:
Gastrin
HTM:
Histamin

förklaringar
Tack
ingen
Open Accessthis artikel distribueras enligt villkoren i Creative Commons Attribution 4.0 internationell licens (http:.. //creative org /licenser /by /4. 0 /), som tillåter obegränsad användning, distribution och reproduktion i alla medier, förutsatt att du ger rätt kredit till den ursprungliga författaren (s) och källan, en länk till Creative Commons-licens , och ange om det gjorts ändringar. Creative Commons Public Domain Dedication undantag (http:. //Creative org /public /noll /1. 0 /) gäller de uppgifter som görs tillgängliga i den här artikeln, om inte annat anges
Konkurrerande. intressen
författaren förklarar att han inte har några konkurrerande intressen författarens.
informations
Pensionerad lektor /forskare från Queensland University of Technology, Brisbane. Australien.

• Effekten av allmän anestesi på gastrisk myoelektriska aktiviteten i experimentell pigs
• Låg noggrannhet av endoskopisk ultraljud för detaljerad T iscensättning i gastric cancer