A hipótese de moléculas e células dístico dístico em função gástrica e uma associação com Helicobacter pylori

A hipótese de moléculas e células dístico dístico em função gástrica e uma associação com Helicobacter pylori
Abstract
Fundo
gastrina, a partir de células G e histamina, a partir de células enterochromaffin-like (ECL), são dois dos hormônios que regulam a atividade gástrica.
Discussão
propõe-se que o G-células e as células ECL são acoplados pela dístico moléculas de gastrina e histamina e por uma divisão celular assimétrica antes. A gastrina (a partir de células G) estimula as células ECL para produzir e secretar a histamina, enquanto, de um modo recíproco, este histamina (a partir de células de ECL), estimula as células G para produzir e secretar a gastrina. Estas moléculas também estimular a divisão da célula - a gastrina iria estimular a divisão celular das células ECL, enquanto histamina iria estimular a de células G. Um complexo químico de gastrina e histamina é postulada como também as divisões celulares assimétricas de células precursoras para produzir as células G acoplados e células ECL.
Conclusão
Há provas suficientes para sustentar a viabilidade do modelo, em geral, , mas é necessária evidência experimental mais direta para validar o modelo, tal como aplicado aqui para a função gástrica.
células Palavras-chave
células G Enterocromafins-como gastrina histamina Dístico moléculas e células dístico fundo
atividade gástrica é regulada por vários hormonas, incluindo a gastrina e histamina. A hipótese oferecido aqui vai unir as atividades desses dois hormônios e as células específicas que os produzem, ou seja, células G e células enterochromaffin-like (ECL), respectivamente.
A gastrina é uma hormona que é segregada a partir de células G que são principalmente no antro do estômago e do duodeno, e que estimula a secreção de ácido pelas células parietais. Há um certo número de formas de gastrina, incluindo aqueles com os ácidos 14, 17 ou 34 aminoácidos, talvez sulfatados, amidados ou com uma glicina adicional na extremidade C-terminal. Há um certo número de potenciais receptores de gastrina e as suas moléculas relacionadas - colecistoquinina, os receptores B e C A (CCK), mais outros receptores de alta afinidade. Destes, CCKB liga gastrina sulfatadas; CCKC é uma baixa afinidade gastrina proteína de ligação; e há receptores de alta afinidade selectiva particularmente para gastrina amidada [1]. O principal receptor de gastrina (CCKB) é um receptor acoplado à proteína G e é também encontrada no SNC.
A histamina actua também como uma hormona e neurotransmissor. Ele é produzido por células enterocromafínicas (ECL) e exerce o controlo hormonal da acidez gástrica. Também é produzido por mastócitos e basófilos e provoca uma resposta inflamatória a infecções estrangeiros. Existem quatro tipos específicos de receptores de histamina (H1, H2, H3, H4) e que são sete-transmembranares de receptores acoplados à proteína G [2]. As funções dos receptores H2 para estimular a produção de ácido gástrico pelas células parietais.
O modelo aqui proposto é um exemplo de um modelo mais genérico, que já tem sido proposto como uma base para a compreensão da organização multicelular e interacções celulares no interior das células dos tecidos [3 ]. A base deste modelo é uma divisão celular assimétrica inicial de células precursoras de produzir dois tipos de células que compartilham comunicações celulares específicos inerentes. divisões celulares simétrico dos dois tipos de células irá produzir um aglomerado misto de células com um equilíbrio de processos metabólicos mantidas pelo controlo da actividade da célula individual e do número de células. As comunicações celulares são recíprocos e uma das moléculas dístico, produzidos por um tipo de células, estimula o crescimento de outro tipo de células através de um receptor celular. O tipo e número de divisões celulares irão ser controlada pelos níveis de moléculas individuais e pelo nível do complexo formado pelas moléculas dístico. Este modelo genérico tenha sido descrita com referência específica a várias doenças, incluindo a associada a Helicobacter pylori [3].
O modelo tem já sido elabora ainda mais para a insulina e o glucagon como moléculas dístico, derivado do beta e alfa-células do pâncreas [4]. O modelo é interpretado aqui especificamente para as células G e as células ECL vizinhos e a sua estimulação pela histamina e gastrina, respectivamente, onde estes são acopladas moléculas produzidas pelas células dístico reciprocamente. O modelo requer que uma molécula especial (um Trefone) será tanto um proliferador e um secretagogo do mesmo tipo celular. Por exemplo, a gastrina pode ser uma molécula tal como é um agente trófico potente gastrointestinal actua como um factor de crescimento para induzir a proliferação de células e é também um agente secretor de histamina [5].
Discussão
Evidência necessária para suportar o modelo em função gástrica
o modelo proposto na referência [3] tem moléculas Couplet ( "Trefones") produzido por células dístico e é referido como o modelo CTC. As células dístico produzidos pela divisão celular assimétrica de uma célula precursora são referidos como a uma célula e o i-celular. A gastrina e histamina seria Trefone dísticos - dois interactuantes, moléculas estimuladoras de células produzidos por células dístico que formam um complexo descrito no modelo genérico como um "Trefone dístico Complexo" Este complexo dístico (TCC), em conjunto com as moléculas individuais, célula de controlo divisão.
o G-celular ea célula ECL são os dísticos celulares e, arbitrariamente nesta proposta, a célula-G é a uma célula que produz gastrina ( aT) e a célula ECL é o i- celular que produz histamina ( TI). receptores recíprocos são indicados na Fig. 1. A Fig. 1 A Interação simples de um G-celular e um celular ECL. As interações recíprocas de um G-celular e um celular ECL (GC e ECLC) são ilustrados. Os efeitos estimuladores da gastrina (GAS) e histamina (HTM) ocorrer, agindo através de receptores de membrana celular e GASR HTMR
Assim, para as células propostos dístico (G-células e células ECL) com um dístico molecular de gastrina e histamina, o seguinte seria esperado :-( 1). A gastrina se liga a histamina para formar um complexo.
(2). (Eu). L-células possuem receptores para a histamina.
(II). Histamina normalmente estimula a proliferação das células G.
(Iii). A histamina inibe a proliferação de células G quando ambas histamina e gastrina são elevados.
(IV). A histamina estimula a produção /secreção de gastrina pelo G-células.
(3). (Eu). células ECL têm receptores para a gastrina.
(ii). Gastrina normalmente estimula a proliferação das células ECL.
(Iii). A gastrina inibe a proliferação de células ECL quando ambos gastrina e histamina são elevados.
(IV). Gastrina estimula a produção /secreção de histamina pelas células ECL.
(4). G-e células ECL têm cada um receptor para o gastrina: Complexo de histamina
evidência para apoiar este modelo é oferecido
A evidência: -..
(1) A gastrina (GAS ) liga-se histamina (HTM)
não há nenhuma evidência para este, conhecido por ser gravada. Os estudos foram a ser realizado para avaliar este potencial de ligação, todas as cinco formas activas de gastrina teria de ser considerado para descobrir o dístico real de histamina (ou seja. o Trefone). Progastrina, o C-terminal Gli-gastrinas estendidos (G34-Gly e G17-Gly) e as gastrinas C-terminal amidado (G34 e G17), todas têm alguma actividade biológica [6].
(2) (i) L-células têm receptores para a histamina
coelho L-células HTM têm H2-receptores [7] e as células a libertação de gastrina após estimulação HTM. Este receptor iria funcionar de um modo diferente em células G em comparação com H2-receptores em células parietais, onde o receptor, com HTM ligado, estimula a produção de ácido.
(Ii) A histamina estimula a proliferação de células G
estimula HTM proliferação de uma sub-linha de adenocarcinoma gástrico humano (MKN45G) que se produz gás e, por conseguinte, que poderia ser um modelo para células G [8]. Htm também aumentou a proliferação de tecido de tumor MKN45G enxertados em ratinhos nus [8]. Htm que também é conhecido por ser um estimulante proliferativa para algumas outras células (por ex. Células musculares lisas das vias respiratórias [9], células do epitélio do timo de rato em cultura [10] e uma linha celular de cancro de Leydig [11]).
(III) a histamina inibe a proliferação de células G
HTM não é conhecido por ser um inibidor de células G, mas é um inibidor de outras células (por ex. colorrectal [12], células de carcinoma pancreático [13]). Para os últimos, concentrações HTM superior a 1 mol · L -1 doses de crescimento, mas HTM nanomolar clonog�icas inibidos estimulou a proliferação celular [14] Dentro do modelo CTC, HTM seria inibir a proliferação de células G quando ambos HTM e gastrina são elevados mas tais experiências não têm sido relatados para G-células.
(iv) a histamina estimula a produção de gastrina pelo G-Cells
HTM estimula a liberação de gás do G-células via receptores H2, como foi observado anteriormente [7 ].
(3) (i) células ECL têm receptores para a gastrina
células ECL têm receptores para GÁS [15], e o mRNA para o receptor de colecistoquinina B /gastrina está presente em células ECL do estômago humano [ ,,,0],16].
(ii) a gastrina estimula a proliferação de células ECL
GAS estimula a taxa de proliferação de ambas as células ECL e de células-tronco na zona da mucosa progenitor oxíntica do estômago de ratos [17, 18]. GÁS também induz a proliferação de células ECL em cultura de células [19] e tem um efeito proliferativo específico nas células ECL de rato [20]. causas gastrina amidada aumento da proliferação de células ECL na mucosa oxíntica do estômago de ratos [21]. Antrectomia em ratos provoca atrofia da mucosa glândula oxíntica [22].
(Iii) A gastrina inibe a proliferação de células ECL quando [GÁS] e (HTM] são elevados
GÁS inibição de células ECL não está gravado, mas faz GÁS inibir a proliferação de células de cancro do cólon [23], embora o nível de HTM não é conhecido aqui.
(iv) a gastrina estimula a produção de células HTM por ECL
gastrina estimula a síntese de HTM [24, 25] e estimula GÁS a liberação de histamina a partir de células gástricas ECL em cultura de células [19] e de coelho células da mucosa fúndica enriquecidas em células ECL [26]. (Esse gás estimula a produção de ácido pelas células parietais é independente do modelo proposto.)
(4 ) o G-e células ECL, cada um deles tem um receptor para o gastrina:. complexo histamina
GAS tem quatro receptores celulares com variável de ligação às variantes de gastrina [1] e se poderia vincular um gastrina: histamina complexo (TCC) . Da mesma forma, HTM também tem quatro (H1, H2, H3 e H4) receptores [2] e um poderia se ligam a TCC.
Overview
Neste modelo, gastrina e histamina são estimulantes (Trefones) das células ECL e as células G, respectivamente. Cada célula, através da Trefone que produz, tem um efeito estimulante sobre a actividade celular e na divisão celular da célula dístico. Por exemplo, a gastrina estimula a actividade das células ECL e estimula a taxa de proliferação de ambas as células ECL e de células estaminais [17]. Uma célula torna-se activada ECL uma célula hipertrófica dentro de uma semana de exposição a níveis elevados de gastrina e a taxa de divisão celular é máxima após cerca de 10 dias de hipergastrinemia [27]. Com efeito, a histamina e libertando-os efeitos tróficos de gastrina pode ser mediada através do receptor de gastrina mesma [18].
Com nutrientes adequados, cada Trefone inicialmente estimular as células recipientes para produzir mais do estimulante dístico e crescer em tamanho se necessário. Além disso, cada célula, sustentada com nutrientes adequados e outros promotores do crescimento vai ganhar competência para avançar para a divisão celular e para dividir simetricamente ou assimetricamente, dependente do nível dos Trefones. No modelo atual, se uma célula se divide e do tipo de divisão depende da concentração da gastrina: Complexo de histamina. Os dados calculados relevantes para essa contingência é tabulados no Arquivo adicional Seis de referência [3]. Como um exemplo, se a célula de ECL detecta um baixo nível de gastrina livre, então a resposta depende da concentração do complexo de gastrina: histamina. Uma concentração baixa, média ou alta do complexo seria um sinal de status underactive, devidamente ativa ou hiperactiva da própria célula ECL que produziu níveis baixos, médios e altos de histamina total, respectivamente. A célula tem então uma medida da quantidade de histamina em relação à quantidade de gastrina para permitir uma decisão sobre se as duas hormonas (e as suas células de origem) estão em harmonia ou não. Se houver um desequilíbrio sustentada, uma decisão celular, para cada tipo de células, pode, então, ser dividir simetricamente, de forma assimétrica ou com desdiferenciação com ou transdiferenciação, conforme apropriado para trazer as células G e células ECL de volta para a harmonia. A apoptose também é possível [3]. A gastrina pode induzir apoptose em células epiteliais gástricas e isto contribui para o desenvolvimento da carcinogénese gástrica [28]
Um meio possível, através da qual as células possam medir a gastrina:. Complexo histamina seria ter receptores da membrana celular para o complexo. Isso está ilustrado na figura. 2. A existência de um receptor de membrana não é essencial para esta hipótese, mas é necessário que haja um mecanismo intracelular para medir o nível de complexo de [3]. FIG. 2 uma complexa interação possível de uma G-celular e um celular ECL. As interacções recíprocas de um G-celular e um células ECL (GC e ECLC) são ilustrados como na Fig. 1. Além disso, este modelo incorpora um possível receptor extracelular para a gastrina: complexo histamina (CC, neste caso particular)
Uma vez internalizado, um componente ou um sinal obtido a partir (i) da gastrina, o seu receptor e /ou o complexo dístico nas células ECL ou (ii) a histamina, o seu receptor e /ou o complexo dístico em células G seria necessário para localizar o núcleo para afectar a expressão do gene e a divisão celular.
Note-se que estas interacções recíprocas são simples visto ser apenas uma parte de uma série de potenciais interacções celulares que produzem a complexidade desta área gástrica
a ligação de gastrina e histamina para produzir um complexo -. para investigação
um ião de metal pode estar envolvido na ligação de gastrina e histamina.
de zinco forma um complexo com a histamina e zinco-histamina-aspartato de zinco e glutamato-histamina-complexos são formados com os respectivos ácidos dicarboxílicos [29]. Dentro da gastrina (de talvez 17 resíduos de amino-ácido), existem cinco resíduos de glutamato, em posições 6 a 10, de modo que um complexo de zinco com histamina e gastrina é concebível, dado que a gastrina se liga a ambos os iões de metais bivalentes e trivalentes [30]. Além disso, a gastrina forma um complexo ternário com a albumina e vários iões metálicos, e a maior constante de associação é de zinco com [31].
Ferro também podem estar envolvidos num complexo ternário. iões férricos são essenciais para a actividade biológica de gastrina (glicina-estendida) [32]. Com efeito, a gastrina liga dois iões férricos com elevada afinidade e os resíduos glutamato de gastrina estão envolvidas na ligação de ambos destes átomos de ferro [33]. Que é este complexo férrico que é activa como um estimulante para a proliferação da mucosa do cólon [34], podem ter de ser considerados. Além disso, a histamina se liga proteínas heme FeIII, em particular nitroforina [35], em que um aspartato estabiliza o complexo [36].
Localização das células e parácrino ou endócrino
comunicação é geralmente considerado que as células ECL não têm contato próximo com G-células. A descrição usual da localização destas células é que o G-células estão no antro e células ECL são no corpus /corpo do estômago (mas aceite para ser no terço inferior da área perto das células G).
Mas não é provável que seja um limite acentuadamente definida entre as células nestas áreas e não existe evidência de uma sobreposição ou zona mista de células ECL e G-células. L-células foram mmunocytochemically identificados na zona antrais de rato [37] e expressão gastrina foi co-localizada com a expressão da descarboxilase de histidina, um marcador de células ECL, num subconjunto de células da mucosa gástrica histaminérgicos [38].
a gastrina e histamina poderia interagir com a célula de acoplamento através de uma curta difusão se as células compartilhou um local comum, ou por mais contato celular direta possivelmente através de prolongamentos citoplasmáticos [39, 40]. Mais de maiores distâncias de separação, a difusão dirigido por microanatomy [41] ou seja microcirculação ou endócrina transporte permitem a interação das moléculas com as células.
A relação deste modelo da função gástrica para Helicobacter pylori
H. pylori
poderia ser envolvido na função gástrica em duas formas que são compatíveis com o modelo proposto. Uma poderia ser feita por (a) um factor de virulência oncoproteína (CagA), do outro, por (b) um agonista de receptor de histamina (histamina de metilo). (A). Um factor de virulência de H. pylori
é o antigénio associado a citotoxina oncoproteína A (CagA). Overexpressed CagA afeta várias vias intracelulares e é suficiente por si só para provocar o cancro gástrico e outras doenças malignas em camundongos transgênicos [42].
Um mecanismo de iniciação do tumor pode envolver a interação específica de CagA com PAR1 /MARK quinase [43]. Esta ligação inibe a actividade de quinase que é necessário para a estabilização de microtúbulos e consequente polaridade celular epitelial [44] e também desregula SHP-2 da fosfatase, uma oncoproteína associada à regulação do crescimento e doenças malignas [45]. Assim CagA afeta polaridade e subseqüentes interações intercelulares e altera reações quinase /fosfatase susceptíveis de alterar o crescimento celular. carcinogénese gástrica pode ser devido à proliferação anormal de células epiteliais associadas a anterior transdiferenciação intestinal anormal induzida por CagA de células para produzir a metaplasia intestinal, numa fase precoce do cancro gástrico [45] Além disso, PAR1 /MARCA quinase é um dos seis genes par necessários para a divisão assimétrica do zigoto de C. elegans
[46] e estas proteina-quinases são evolutivamente conservado da levedura para os seres humanos. Se a inibição da quinase induzida por CagA impede a divisão celular assimétrica (ASCD) ou faz com que um ASCD aberrante, em seguida, a homeostase das células dístico (G-células e células ECL) poderia ser interrompido e proliferação anormal pode resultar. Além disso, alterações epigenéticas (methylations DNA e modificações das histonas) induzidas pelo H. pylori, poderia contribuir para o desenvolvimento de câncer [47]. No entanto, embora esta relação entre a infecção por H. pylori e cancro gástrico é estabelecida, o conhecimento do mecanismo exacto de iniciação do tumor está faltando [48].
Dentro do modelo aqui proposto, o mecanismo de metaplasia e cancro seria via ASCD anormal do precursor de células produtoras de tipos e /ou números de células G e /ou células ECL anormais. O excesso de histamina e /ou da gastrina ou a presença de moléculas de receptores aberrantes /ou mutadas de moléculas que traduzem as mensagens das moléculas dístico, seria parte do mecanismo.
(B). Além CagA de H. pylori
produz N-alfa-metil histamina (NAMH) [49], que estimula os receptores de histamina-H3 na mucosa gástrica [7, 50], e que estimula a libertação de gastrina de coelho células G através receptores de histamina dos receptores H2 [7].
Dentro do modelo aqui proposto, há duas possibilidades :-( i). Se NAMH forma um complexo com a gastrina, em seguida, com um fornecimento irregular de NAMH de H. pylori
, haveria estimulação contínua máxima da libertação de gastrina e de proliferação de células-L. Por causa do alto nível de NAMH, haveria pouca gastrina livre local para estimular células ECL. Em resumo, haveria um grande número de células G, mas poucas células ECL. O G-células pode ser anormal se as divisões celulares, especialmente transdifferentiations, são afetados por CagA. A gastrina que entra na corrente sanguínea pode estimular a hiperacidez do estômago através das células parietais.
(II). Se NAMH não forma um complexo com a gastrina, então não haveria uma grande produção de gastrina, inicialmente, com uma forte estimulação da libertação de histamina associado e da proliferação das células ECL. Mas com um elevado nível da gastrina: histamina complexo, em seguida, ambos os tipos de células tendem a reduzir a secreção e a divisão celular, excepto que o NAMH ainda estimular as células G. Mais uma vez, CagA pode afetar adversamente divisões celulares e transdiferenciação. Histamina, lançado a partir de mastócitos recrutados pelo H. pylori
infecção [7], pode exacerbar esta perturbação de divisões celulares normais.
Conclusão
É proposto um modelo que envolve a divisão celular assimétrica que produz células G e células ECL, que comunicam uns com os outros através das moléculas segregadas dístico de gastrina e histamina. Cada um vai estimular a célula que não é segregado a partir de, para estimular a outra célula para segregar mais da molécula dístico e, se esta resposta for inadequada, para estimular a divisão celular, a fim de manter uma razão fixa de gastrina: histamina como avaliado pela o nível do complexo formado pelas moléculas dístico. divisão celular anormal na infecção por Helicobacter poderia ser parte da causa de câncer em alguns casos desta infecção
abreviações
CC:.
Dístico Complexo de gastrina e histamina

CTC:
Couplet Trefones e células
GAS:
gastrina
HTM:
histamina

Declarações
Agradecimentos
Nenhum
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Aposentado Professor /cientista da Universidade de Tecnologia de Queensland, Brisbane. Australia.

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