Un'ipotesi di molecole e cellule distico distico in funzione gastrica e una associazione con Helicobacter pylori

Un'ipotesi di molecole e cellule distico distico in funzione gastrica e una associazione con Helicobacter pylori
astratta
sfondo
gastrina, da G-cellule, e l'istamina, dalle cellule enterocromaffini-like (ECL), sono due degli ormoni che regolano l'attività gastrica.
Discussione
si propone che il G-cellule e le cellule ECL sono accoppiati dal distico molecole di gastrina e istamina e da una prima divisione cellulare asimmetrica. La gastrina (da G-cellule) stimola le cellule ECL per produrre e secernere istamina, mentre, in modo reciproco, questo istamina (da cellule ECL), stimola il G-cellule a produrre e secernere gastrina. Queste molecole potrebbero anche stimolare la divisione cellulare - la gastrina stimolerebbe la divisione cellulare delle cellule ECL mentre istamina stimolerebbe che di G-cellule. Un complesso chimico di gastrina e istamina è postulata come è anche le divisioni cellulari asimmetriche di cellule precursori per produrre i G-cellule accoppiate e le cellule ECL.
Conclusione
Ci sono prove sufficienti per sostenere la fattibilità del modello in generale , ma evidenze sperimentali più diretti è tenuto a validare il modello applicato qui per la funzione gastrica.
cellule Parole
G-cellule enterocromaffini-come Gastrin istamina Couplet molecole e cellule distico Sfondo
attività gastrica è regolata da vari ormoni, tra cui la gastrina e istamina. L'ipotesi qui offerta legherà insieme le attività di questi due ormoni e le cellule specifiche che li producono, cioè G-cellule e cellule enterocromaffini-like (ECL), rispettivamente
. Gastrina è un ormone che viene secreto dal G-cellule che sono principalmente nel antro dello stomaco e del duodeno, e stimola la secrezione acida dalle cellule parietali. Ci sono un certo numero di forme di quelle gastrina anche con acidi 14, 17 o 34 amminoacidi, forse solfatati, AMIDATA o con glicina supplementare al C-terminale. Ci sono un certo numero di potenziali recettori per gastrina e le sue molecole correlate - colecistochinina (CCK) A, B e C recettori più altri recettori ad alta affinità. Di questi, CCKB lega gastrina solfatate; CCKC è un-bassa affinità gastrina proteina di legame; e ci sono recettori ad alta affinità selettiva particolarmente per gastrina ammidato [1]. Il recettore gastrina maggiore (CCKB) è un recettore accoppiato a proteine ​​G e si trova anche nel sistema nervoso centrale.
Istamina agisce anche come un ormone e neurotrasmettitore. E 'prodotto da cellule enterocromaffini-like (ECL) ed esercita il controllo ormonale di acidità gastrica. E 'prodotto anche da mastociti e basofili e innesca una risposta infiammatoria ad agenti patogeni stranieri. Ci sono quattro tipi specifici di recettori dell'istamina (H1, H2, H3, H4) e sono 7-transmembrana recettori accoppiati a proteine ​​G [2]. Le funzioni del recettore H2 per stimolare la produzione di acido gastrico cellule parietali.
Il modello qui proposto è un esempio di un modello più generico che è già stato proposto come base verso la comprensione di organizzazione multicellulare e interazioni cellulari all'interno delle cellule tissutali [3 ]. La base di questo modello è una divisione cellulare asimmetrica iniziale di cellule precursori per la produzione di due tipi di cellule che condividono le comunicazioni cellulari specifici inerenti. divisioni cellulari simmetriche dei due tipi di cellule producono un cluster mista di cellule con un equilibrio di processi metabolici mantenute dal controllo dell'attività singola cella e del numero di cellule. Le comunicazioni cellulari sono reciproche e una delle molecole distico, prodotto da un tipo di cellula, stimola la crescita di altro tipo cellulare tramite un recettore cellulare. Il tipo e il numero di divisioni cellulari saranno controllati dai livelli delle singole molecole e il livello del complesso formato dalle molecole distico. Questo modello generico sia stato descritto con specifico riferimento a varie malattie tra cui quella associata con Helicobacter pylori [3].
Il modello è già stato elaborato ulteriormente per insulina e glucagone come molecole distico, derivato dalla beta e alfa-cellule del pancreas [4]. Il modello è qui intesa, specificamente al G-cellule e le cellule vicine ECL e loro stimolazione rispettivamente istamina e gastrina dove tali molecole accoppiate sono prodotte dalle cellule distico reciprocamente. Il modello richiede che una molecola speciale (a Trefone) sarà sia una proliferatori ed un secretagogo dello stesso tipo cellulare. Ad esempio, la gastrina può essere un tale molecola in quanto è un potente agente trofico gastrointestinale che agisce come un fattore di crescita per indurre la proliferazione cellulare ed è anche un agente di secrezione di istamina [5]
. Discussione
prove necessarie per sostenere il modello nella funzione gastrica
il modello proposto in riferimento [3] ha molecole distico ( "Trefones") prodotta da cellule distico e viene indicato come il modello CTC. Le cellule distico prodotte dalla divisione cellulare asimmetrica di una cellula precursore sono indicati come l'a-cellula e l'i-Cell. Gastrina e istamina sarebbero Trefone distici - due interagenti, molecole cellulari stimolanti prodotte dalle cellule distico che formano un complesso descritto nel modello generico come "Trefone Couplet Complex" Questo complesso couplet (TCC), insieme con le singole molecole, cellule di controllo divisione.
il G-cell e la cella ECL sono i distici cellulari e, arbitrariamente in questa proposta, il G-cella è l'a-cell che produce gastrina ( at) e la cella ECL è l'i- cellulare che produce l'istamina ( iT). recettori reciproci sono indicati in Fig. 1. Fig. 1 L'interazione semplice di un G-Cell e una cellula ECL. Le interazioni reciproche di un G-Cell e una cellula ECL (GC e ECLC) sono illustrate. Gli effetti stimolatori di gastrina (GAS) e istamina (HTM) avvenire agendo attraverso i recettori della membrana cellulare GASR e HTMR
Così per le cellule proposti distico (G-cellule e cellule ECL) con un distico molecolare di gastrina e istamina, la in seguito ci si aspetterebbe :-( 1). La gastrina si lega l'istamina per formare un complesso.
(2). (io). G-cellule hanno recettori per l'istamina.
(Ii). L'istamina normalmente stimola la proliferazione di G-cellule.
(Iii). L'istamina inibisce la proliferazione delle cellule G-quando entrambi istamina e gastrina sono elevati.
(Iv). L'istamina stimola la produzione /secrezione di gastrina da G-cellule.
(3). (io). cellule ECL hanno recettori per la gastrina.
(ii). Gastrin normalmente stimola la proliferazione delle cellule ECL.
(Iii). Gastrina inibisce la proliferazione delle cellule ECL quando entrambi gastrina e istamina sono elevati.
(Iv). Gastrina stimola la produzione /la secrezione di istamina da parte delle cellule ECL.
(4). G-cellule e cellule ECL hanno ciascuno un recettore per la gastrina: complesso istamina
prove a sostegno di questo modello viene offerto
Le prove: -..
(1) gastrina (GAS ) si lega istamina (HTM)
non vi è alcuna prova di questo, nota da registrare. Gli studi sono stati condotti da valutare questo potenziale legame, tutti i cinque forme attive di gastrina avrebbe bisogno di essere considerati per scoprire il distico effettiva di istamina (es. il Trefone). Progastrin, il C-terminale gastrins Gly-estesi (G34-Gly e G17-Gly) e le gastrins AMIDATA C-terminale (G34 e G17), tutti hanno una certa attività biologica [6].
(2) (i) G-Cells hanno recettori per l'istamina
Coniglio G-cellule hanno HTM H2-recettori [7] e le cellule rilascio di gastrina dopo stimolazione HTM. Questo recettore funzionerebbe in modo diverso in G-cellule rispetto a H2-recettori delle cellule parietali in cui il recettore, con HTM legato, stimola la produzione di acido.
(Ii) istamina stimola la proliferazione di G-Cells
stimola HTM la proliferazione di un adenocarcinoma gastrico Subline umano (MKN45G) che a sua volta produce gas e che quindi potrebbe essere un modello per G-cellule [8]. HTM anche aumentato la proliferazione di tessuto tumorale innestato MKN45G in topi nudi [8]. HTM è anche noto per essere uno stimolante proliferativa per alcune altre cellule (ad es. Liscia delle vie aeree cellule muscolari [9], cellule epiteliali del timo colta di ratto [10] e una linea di Leydig cellule di cancro [11]).
(Iii) l'istamina inibisce la proliferazione di G-Cells
HTM non è noto per essere un inibitore della G-cellule, ma è un inibitore per altre cellule (ad es. del colon-retto [12], le cellule carcinoma pancreatico [13]). Per questi ultimi, concentrazioni HTM superiore a 1 mmol · L -1 crescita ma nanomolari HTM inibiti dosi clonogeniche stimolato la proliferazione cellulare [14] All'interno del modello CTC, HTM sarebbe inibire la proliferazione delle cellule G-quando entrambi HTM e gastrina sono alti ma tali esperimenti non sono stati riportati per G-cellule.
(iv) istamina stimola la produzione di gastrina da G-Cells
HTM stimola il rilascio di gas da G-cellule tramite H2-recettori, come si è già notato [7 ].
(3) (i) cellule ECL hanno recettori per gastrina
cellule ECL hanno recettori per il gas [15], e l'mRNA per il recettore colecistochinina B /gastrina è presente nelle cellule ECL dello stomaco umano [ ,,,0],16].
(ii) Gastrin stimola la proliferazione delle cellule ECL
GAS stimola il tasso di proliferazione sia delle cellule ECL e delle cellule staminali nella zona di ossintiche mucosa progenitore dello stomaco di ratto [17, 18]. GAS induce anche la proliferazione delle cellule ECL in coltura cellulare [19] e ha uno specifico effetto proliferativo sulle cellule ECL ratto [20]. cause di gastrina AMIDATA aumentata proliferazione delle cellule ECL nella mucosa ossintiche dello stomaco di topi [21]. Antrectomia nei ratti provoca atrofia della mucosa ghiandola ossintiche [22].
(Iii) gastrina inibisce la proliferazione delle cellule ECL quando [GAS] e (HTM] sono alti
l'inibizione GAS delle cellule ECL non viene registrato ma gas non inibire la proliferazione delle cellule tumorali del colon [23], anche se il livello di HTM non è noto qui.
(iv) Gastrin stimola la produzione di HTM da ECL cellule
Gastrin stimola la sintesi di HTM [24, 25] e stimola GAS il rilascio di istamina dalle cellule gastriche ECL in coltura cellulare [19] e da coniglio fundica cellule della mucosa arricchite in cellule ECL [26]. (che il gas stimola la produzione di acido da parte delle cellule parietali è indipendente dal modello proposto.)
(4 ) il G-cellule e cellule ECL avrebbero hanno ciascuno un recettore per la gastrina:. complesso istamina
GAS ha quattro recettori delle cellule con variabili vincolanti per le varianti di gastrina [1] e uno potrebbe associare un gastrina: istamina complesso (TCC) . Allo stesso modo, HTM dispone anche di quattro (H1, H2, H3 e H4) recettori [2] e si potrebbe, eventualmente, di impegnare la TCC.
Panoramica
In questo modello, la gastrina e istamina sono stimolanti (Trefones) delle cellule ECL e il G-cellule, rispettivamente. Ogni cella, tramite il Trefone produce, ha un effetto stimolante sulla attività delle cellule e sulla divisione cellulare della cellula couplet. Ad esempio, gastrina stimola l'attività delle cellule ECL e stimola il tasso di proliferazione sia delle cellule ECL e cellule staminali [17]. Una cella ECL attivato diventa una cella ipertrofica entro una settimana di esposizione a livelli elevati di gastrina e il tasso di divisione cellulare è massima dopo circa 10 giorni di ipergastrinemia [27]. In effetti, l'istamina di rilascio e gli effetti trofici di gastrina possono essere mediati attraverso il recettore stesso gastrina [18].
Con nutrienti adeguati, ogni Trefone inizialmente stimolare le cellule riceventi a produrre più del stimolante distico e crescere in dimensioni se necessario. Inoltre, ogni cella, sostenuto con adeguati nutrienti e altri stimolatori della crescita guadagnerà competenza per progredire a divisione cellulare e dividere simmetricamente o asimmetricamente, dipendente dal livello dei Trefones. Nel modello attuale, se una cellula si divide e il tipo di divisione è subordinata alla concentrazione della gastrina: complesso istamina. I dati elaborati relativi a questa contingenza è tabulati in file aggiuntive Sei di riferimento [3]. Ad esempio, se la cella ECL rileva un basso livello di gastrina libera, allora la risposta dipende dalla concentrazione del complesso di gastrina: istamina. Una bassa, media o alta concentrazione di complessi segnalerebbe stato poco attiva, debitamente attivo o iperattiva della cellula ECL stessa che ha prodotto, rispettivamente bassi, medi e alti livelli di istamina totale. La cella ha quindi una misura della quantità di istamina relativa alla quantità di gastrina per consentire una decisione in merito alle due ormoni (ei loro celle di origine) sono in armonia o meno. Se c'è uno squilibrio prolungato, una decisione cellulare, per ogni tipo di cellula, può quindi essere quella di dividere simmetricamente, in modo asimmetrico o con de-differenziazione o con transdifferenziamento, a seconda dei casi per portare i G-cellule e cellule ECL in armonia. L'apoptosi è anche possibile [3]. Gastrin può indurre l'apoptosi nelle cellule epiteliali gastriche e questo contribuisce allo sviluppo della carcinogenesi gastrica [28]
Uno possibili mezzi con cui le cellule potrebbero misurare gastrina:. Complesso istamina sarebbe avere recettori di membrana per il complesso. Questo è illustrato in Fig. 2. L'esistenza di un recettore di membrana non è integrata questa ipotesi, ma ci deve essere un meccanismo intracellulare per misurare il livello del complesso [3]. Figura. 2 una possibile interazione complessa di un G-Cell e una cellula ECL. Le interazioni reciproche di G-Cell e una cellula ECL (GC e ECLC) sono illustrate come in Fig. 1. Inoltre, questo modello incorpora possibile recettore extracellulare per la gastrina: complesso istamina (CC in questo caso particolare)
volta internalizzato, un componente o un segnale derivato da (i) la gastrina, suo recettore e /o il complesso couplet in cellule ECL o (ii) l'istamina, suo recettore e /o il complesso couplet in G-cellule dovrebbe localizzare al nucleo di influenzare l'espressione genica e la divisione cellulare.
noti che queste semplici interazioni reciproche sono visto essere solo una parte di una serie di potenziali interazioni cellulari che producono la complessità di questa zona gastrica
il legame di gastrina e istamina per produrre un complesso -. per indagini Sims ione metallico può essere coinvolto nel legame di gastrina e istamina
. zinco forma un complesso con l'istamina e zinco-istamina-aspartato e zinco-istamina-glutammato complessi sono formati con i rispettivi acidi dicarbossilici [29]. Da gastrina (di forse 17 residui di aminoacidi), ci sono cinque residui di glutammato, in posizioni da 6 a 10, in modo che un complesso di zinco con istamina e gastrina è concepibile, dato che gastrina lega entrambi ioni metallici bivalenti e trivalenti [30]. Inoltre, la gastrina forma un complesso ternario con albumina e vari ioni metallici, e la più alta associazione costante è con lo zinco [31].
Ferro potrebbe anche essere coinvolto in un complesso ternario. ioni ferrici sono essenziali per l'attività biologica di gastrina (glicina-esteso) [32]. Infatti, gastrina lega due ioni ferrici con alta affinità e residui di glutammato di gastrina sono coinvolti nel legame di entrambi questi atomi di ferro [33]. Che è questo complesso ferrico che è attivo come uno stimolante per la proliferazione della mucosa del colon [34], possono avere bisogno di essere considerati. Inoltre, l'istamina si lega proteine ​​eme FeIII, in particolare nitrophorin [35], in cui un aspartato stabilizza il complesso [36]
. Location di cellule e paracrino o di comunicazione endocrino
E 'generalmente considerato che le cellule ECL non hanno stretto contatto con la G-cellule. La descrizione usuale della posizione di queste cellule è che G-cellule sono in dell'antro e cellule ECL sono nel corpus /corpo dello stomaco (ma accettato di essere nel terzo inferiore di questa zona vicina al G-cellule).
Ma non è improbabile che sia un confine nettamente definito tra le cellule in queste aree e vi è evidenza di una sovrapposizione o una zona mista di cellule ECL e G-cellule. G-cellule sono state mmunocytochemically individuati nella zona antrale del ratto [37] e di espressione gastrina è stato co-localizzato con l'espressione di istidina decarbossilasi, un marker delle cellule ECL, in un sottogruppo di cellule della mucosa gastrica istaminergici [38].
gastrina e istamina potrebbero interagire con la cella di aggancio attraverso un breve diffusione se le cellule hanno condiviso una posizione comune o da un contatto più diretto cellulare possibilmente attraverso processi citoplasmatici [39, 40]. Su distanze più grandi, separatori di diffusione diretta da microanatomia [41] o uno microcircolo o endocrine trasporto consentire l'interazione delle molecole con le cellule.
Il rapporto di questo modello di funzionalità gastrica per Helicobacter pylori
H. pylori
potrebbero essere coinvolti in funzione gastrica in due modi che sono compatibili con il modello proposto. Si potrebbe essere da (a) un fattore di virulenza oncoproteina (CagA), l'altra da (b) un istamina agonista del recettore (istamina metile). (A). Un fattore di virulenza di H. pylori
è la oncoproteina citotossina associata l'antigene A (CagA). Sovraespresso CagA colpisce diverse vie intracellulari ed è di per sé sufficiente per indurre il cancro gastrico e di altri tumori maligni nei topi transgenici [42].
Un meccanismo di iniziazione tumorale potrebbe comportare l'interazione specifica di CagA con PAR1 /MARK chinasi [43]. Questo legame inibisce l'attività chinasi che è necessario per la stabilizzazione dei microtubuli e conseguente polarità delle cellule epiteliali [44] e deregolamenta anche SHP-2 fosfatasi, un oncoproteina associato con regolazione della crescita e tumori [45]. Così CagA colpisce di polarità e successive interazioni intercellulari e altera le reazioni chinasi /fosfatasi che potrebbero alterare la crescita cellulare. carcinogenesi gastrica potrebbe essere dovuto alla proliferazione anomala di cellule epiteliali associati in precedenza CagA-indotta anormale transdifferenziazione intestinale di cellule per la produzione di metaplasia intestinale come uno stadio precoce del cancro gastrico [45] Inoltre, PAR1 /MARK chinasi è uno dei sei geni par necessaria per la divisione asimmetrica dello zigote di C. elegans
[46] e queste proteine ​​chinasi sono evolutivamente conservati dal lievito all'uomo. Se l'inibizione della chinasi CagA-indotta previene la divisione cellulare asimmetrica (ASCD) o provoca un ascd aberranti, quindi l'omeostasi delle cellule distico (G-cellule e cellule ECL) potrebbe essere interrotta e la proliferazione anormale potrebbe derivarne. Inoltre, le alterazioni epigenetiche (metilazioni DNA e modificazioni degli istoni) indotte da H. pylori, potrebbero contribuire allo sviluppo del cancro [47]. Tuttavia, anche se si stabilisce questo rapporto tra infezione da H. pylori e cancro gastrico, la conoscenza del meccanismo esatto di iniziazione tumorale viene a mancare [48].
All'interno del modello qui proposto, il meccanismo di metaplasia e il cancro sarebbe via ascd anormale di precursore cellule che producono tipi e /o numeri di G-cellule e /o cellule ECL anormali. Eccesso di istamina e /o gastrina o la presenza di molecole recettoriali aberranti /mutati o di molecole che traducono i messaggi delle molecole distico, sarebbe parte del meccanismo.
(B). Oltre a CagA, H. Pylori
produce N-alfa-metil istamina (NAMH) [49], che stimola i recettori H3-istamina nella mucosa gastrica [7, 50] e che stimola il rilascio di gastrina da coniglio G-cellule tramite recettori dell'istamina H2-[7].
All'interno del modello proposto qui, ci sono due possibilità :-( i). Se NAMH forma un complesso con gastrina, quindi, con una fornitura irregolare di NAMH da H. pylori
, ci sarebbe massima continua stimolazione del rilascio di gastrina e della proliferazione G-cellule. A causa dell'alto livello di NAMH, ci sarebbe poco gastrina gratuiti per stimolare le cellule ECL. In sintesi ci sarebbe stato un gran numero di G-cellule, ma alcune cellule ECL. Il G-cellule possono essere anormale se le divisioni cellulari, soprattutto transdifferentiations, sono affetti da CagA. Gastrin che entra nel sangue può stimolare iperacidità di stomaco attraverso le cellule parietali.
(Ii). Se NAMH non forma un complesso con gastrina, allora ci sarebbe una grande produzione di gastrina inizialmente con una forte stimolazione associata di rilascio di istamina e di proliferazione cellulare ECL. Ma con un alto livello di gastrina: dell'istamina complesso, quindi entrambi i tipi cellulari tenderebbe a ridurre la secrezione e la divisione cellulare tranne che la NAMH sarebbe ancora stimolare il G-cellule. Anche in questo caso, CagA può influire negativamente divisioni cellulari e transdifferenziamento. L'istamina, rilasciata dai mastociti reclutati dal H. pylori
infezione [7], può esacerbare questo disturbo da normali divisioni cellulari.
Conclusione
un modello è proposto che coinvolge la divisione cellulare asimmetrica che produce G-cellule e cellule ECL che comunicano tra loro tramite le molecole secrete distico di gastrina e istamina. Ogni stimolerà la cella che non è secreta da, per stimolare l'altra cella a secernere più della molecola couplet e, se questa risposta è inadeguata, per stimolare la divisione cellulare al fine di mantenere un rapporto fisso di gastrina: dell'istamina valutata mediante il livello del complesso formato dalle molecole distico. la divisione cellulare anormale nella infezione da Helicobacter potrebbe essere parte della causa del cancro in alcuni casi di questa infezione
Abbreviazioni
CC:.
Couplet Complesso di gastrina e istamina

CTC:
distico Trefones e cellule
GAS:
Gastrin
HTM:
istamina

Dichiarazioni
Ringraziamenti
Nessuno
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concorrenti. interessi
l'autore dichiara che non ha interessi in competizione informazioni
. dell'autore
pensione Docente /scienziato della Queensland University of Technology, Brisbane. Australia.

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