En hypotese om Couplet molekyler og kuplet celler i mavens funktion og en forening med Helicobacter pylori

En hypotese om Couplet molekyler og kuplet celler i mavens funktion og en forening med Helicobacter pylori
Abstrakt
Baggrund
Gastrin, fra G-celler og histamin, fra enterochromaffin-lignende (ECL) celler, er to af de hormoner, der regulerer gastrisk aktivitet.
diskussion
det foreslås, at G-celler og ECL-celler er koblet af kuplet molekyler gastrin og histamin og ved en forudgående asymmetrisk celledeling. Gastrin (fra G-celler) stimulerer ECL celler til at producere og udskille histamin, mens den i en gensidig måde, denne histamin (fra ECL-celler), stimulerer G-celler til at producere og udskille gastrin. Disse molekyler ville også stimulere celledeling - gastrin ville stimulere celledeling ECL celler, mens histamin vil stimulere den for G-celler. En kemisk kompleks af gastrin og histamin er postuleret som også er de asymmetriske celledelinger af præcursorceller til at producere de koblede G-celler og ECL celler.
Konklusion
Der foreligger tilstrækkelig dokumentation til at understøtte muligheden for modellen i almindelighed , men mere direkte eksperimentelle bevismateriale er forpligtet til at validere modellen som anvendt her til gastrisk funktion.
Keywords
G-celler enterochromaffin-lignende celler Gastrin Histamin Couplet molekyler og kuplet celler Baggrund
gastrisk aktivitet er reguleret af forskellige hormoner, herunder gastrin og histamin. Hypotesen tilbydes her vil binde sammen aktiviteterne i disse to hormoner og de specifikke celler, der producerer dem, nemlig G-celler og enterochromaffin-lignende (ECL) celler.
Gastrin er et hormon, der udskilles fra G-celler som hovedsagelig er i antrum i maven og duodenum, og det stimulerer syresekretion af parietalcellerne. Der er en række former for gastrin herunder dem med 14, 17 eller 34 aminosyrer, måske sulfaterede, amiderede eller med en yderligere glycin ved C-terminalen. Der er en række potentielle receptorer for gastrin og dets beslægtede molekyler - cholecystokinin (CCK) A, B og C receptorer samt andre høj affinitet receptorer. Af disse CCKB binder sulfateret gastrin; CCKC er en lav-affinitet gastrin bindingsprotein; og der er høj affinitet receptorer selektiv især for amideret gastrin [1]. Den største gastrin receptor (CCKB) er et G-protein-koblet receptor og findes også i centralnervesystemet.
Histamin virker også som et hormon og neurotransmitter. Det er produceret af enterochromaffin-lignende (ECL) celler og udøver hormonal kontrol af gastrisk surhedsgrad. Det er også produceret af mastceller og basofiler og udløser en inflammatorisk respons på fremmede patogener. Der er fire specifikke typer af histaminreceptorer (H1, H2, H3, H4) og de er 7-transmembrane G-protein-koblede receptorer [2]. H2 receptor funktioner til at stimulere gastrisk syreproduktion ved parietalceller.
Den her foreslåede model er et eksempel på en mere generisk model, der allerede er blevet foreslået som grundlag for forståelse af flercellet organisation og cellulære interaktioner inden vævsceller [3 ]. Bunden af ​​denne model er en indledende asymmetrisk celledeling af prækursor celler til at producere to celletyper, der deler iboende specifikke cellulære kommunikation. Symmetriske celledelinger af de to typer celler vil producere en blandet klynge af celler med en ligevægt af metaboliske processer opretholdes ved styring af individuel celle aktivitet og celleantal. Cellernes kommunikation er gensidig og en af ​​de kuplet molekyler, som produceres af en celletype, stimulerer væksten af ​​den anden celletype via en cellereceptor. Typen og antallet af celledelinger vil blive kontrolleret af niveauerne af de enkelte molekyler og af niveauet af komplekset dannet af kuplet molekyler. Denne generiske model er blevet beskrevet med særlig henvisning til forskellige sygdomme, herunder, at i forbindelse med Helicobacter pylori [3].
Modellen har allerede blevet yderligere uddybet for insulin og glucagon som kuplet molekyler, afledt af beta- og alfa-celler i bugspytkirtlen [4]. Modellen er her specifikt fortolkes til G-celler og de omkringliggende ECL celler og deres stimulering af histamin og gastrin, når disse koblede molekyler produceret af kuplet cellerne gensidigt. Modellen forudsætter, at en særlig molekyle (a Trefone) vil være både en proliferator og en sekretagog af samme celletype. For eksempel kan gastrin være sådan et molekyle, som det er en potent gastrointestinal trofisk, der fungerer som en vækstfaktor for at inducere celledeling og er også en histamin sekretorisk agent [5].
Diskussion
Dokumentation kræves for at understøtte modellen i gastrisk funktion
foreslået i referencemodel [3] har kuplet molekyler ( "Trefones") produceret af kuplet Cells og omtales som CTC-modellen. De kuplet celler produceret af den asymmetriske celledeling af en precursor-celle er benævnt a-celle- og i-Cell. Gastrin og histamin ville blive Trefone couplets - to samvirkende, celle-stimulerende molekyler produceret af kuplet celler, der danner et kompleks beskrevet i den generiske model som en "Trefone Couplet Complex" Dette kuplet kompleks (TCC), sammen med de enkelte molekyler, kontrolcelle division.
G-Cell og ECL-celle er cellen couplets og vilkårligt i dette forslag, G-celle er den a-Cell, der producerer gastrin ( aT) og ECL-celle er i- celle, som producerer histamin ( iT). Gensidige receptorer er angivet i fig. 1. Fig. 1. Den simple Interaktion af en G-Cell og en ECL celle. De gensidige vekselvirkninger af en G-Cell og en ECL celle (GC og ECLC) er illustreret. De stimulerende virkninger af Gastrin (GAS) og Histamin (HTM) forekomme ved at handle via cellemembranreceptorer GASR og HTMR
Således for de foreslåede kuplet celler (G-celler og ECL-celler) med en molekylær kuplet af gastrin og histamin, den følgende ville forventes :-( 1). Gastrin binder histamin til at danne et kompleks.
(2). (jeg). G-celler har receptorer for histamin.
(Ii). Histamin stimulerer normalt proliferation af G-celler.
(Iii). Histamin hæmmer proliferation af G-celler, når både histamin og gastrin er høje.
(Iv). Histamin stimulerer produktionen /sekretion af gastrin af G-celler. Vejviser (3). (jeg). ECL celler har receptorer for gastrin.
(Ii). Gastrin stimulerer normalt proliferation af ECL celler.
(Iii). Gastrin hæmmer proliferation af ECL celler, når både gastrin og histamin er høje.
(Iv). Gastrin stimulerer produktionen /sekretion af histamin ved ECL celler. Vejviser (4). G-celler og ECL celler har hver en receptor for gastrin: histamin kompleks
Dokumentation til denne model tilbydes
beviser: -..
(1) Gastrin (GAS ) binder Histamin (HTM)
Der er ingen beviser for dette, er kendt for at blive optaget. Var undersøgelser, der skal udføres for at vurdere denne potentielle binding, vil alle de fem aktive former af gastrin skal overvejes at opdage den faktiske kuplet af histamin (dvs.. Den Trefone). Progastrin, den C-terminale Gly-forlængede gastriner (G34-Gly og G17-Gly) og C-terminale amiderede gastriner (G34 og G17), alle har en vis biologisk aktivitet [6].
(2) (i) G-Cells har receptorer for histamin
Rabbit G-celler har HTM H2-receptorer [7], og cellerne frigiver gastrin på HTM stimulation. Denne receptor ville fungere på en anden måde i G-celler sammenlignet med H2-receptorer i parietalcellerne, hvor receptoren, med HTM bundet, stimulerer syreproduktion.
(Ii) Histamin stimulerer proliferation af G-Cells
HTM stimulerer spredning af en menneskelig gastrisk adenocarcinom delområde (MKN45G), som selv producerer GAS, og som kunne derfor være en model for G-celler [8]. HTM også øget proliferation af transplanteret MKN45G tumorvæv i nøgne mus [8]. HTM er det også kendt for at være en proliferativ stimulans for nogle andre celler (f.eks. Luftvejenes glatte muskelceller [9], dyrkede rotte thymiske epitelceller [10] og en Leydig-cancercellelinie [11]).
(Iii) histamin hæmmer proliferation af G-Cells
HTM er ikke kendt for at være en inhibitor af G-celler, men det er en inhibitor for andre celler (f.eks. colorectal [12], pancreas carcinomaceller [13]). For sidstnævnte, HTM højere koncentrationer end 1 pmol · L -1 hæmmet klonogene vækst men nanomolær HTM doser stimuleret celledeling [14] Inden for CTC-modellen, ville HTM hæmme proliferation af G-celler, når både HTM og gastrin er høje men er ikke blevet rapporteret sådanne forsøg for G-celler.
(iv) Histamin stimulerer produktionen af ​​gastrin af G-Cells
HTM stimulerer frigivelse af GAS fra G-celler via H2-receptorer, som tidligere bemærket [7 ]. Hotel (3) (i) ECL celler har receptorer for gastrin
ECL celler har receptorer for GAS [15], og mRNA for cholecystokinin B /gastrin receptor er til stede i ECL celler i den menneskelige mave [ ,,,0],16].
(ii) Gastrin stimulerer proliferation af ECL celler Salg GAS stimulerer proliferation på både ECL-celler og stamceller i oxyntic mucosale stamfader zone af rottemave [17, 18]. GAS inducerer også ECL celleproliferation i cellekultur [19] og det har en specifik proliferativ virkning på rotte ECL-celler [20]. Amideret gastrin medfører øget proliferation af ECL-celler i oxyntic mucosa i maven af ​​mus [21]. Antrektomi i rotter forårsager atrofi af oxyntic kirtel slimhinde [22].
(Iii) Gastrin hæmmer proliferation af ECL celler, når [GAS] og (HTM] er høje
GAS hæmning af ECL celler registreres ikke, men GAS gør hæmme spredning af tyktarmskræft celler [23] selv om niveauet for HTM ikke er kendt her.
(iv) Gastrin stimulerer produktionen af ​​HTM ved ECL celler
Gastrin stimulerer syntesen af ​​HTM [24, 25] og GAS stimulerer frigivelsen af ​​histamin fra gastrisk ECL celler i cellekultur [19] og fra kanin fundiske slimhindeceller beriget med ECL celler [26]. (det GAS stimulerer syreproduktion ved parietalceller er uafhængig af den foreslåede model.) Hotel (4 ) G-celler og ECL celler ville hver har en receptor for gastrin:. histamin kompleks
GAS har fire cellereceptorer med variabel binding til gastrin-varianter [1], og man kunne eventuelt binde en gastrin: histamin-kompleks (TCC) . Tilsvarende HTM har også fire (H1, H2, H3 og H4) receptorer [2], og man kunne eventuelt binder TCC.
Oversigt
I denne model, gastrin og histamin er stimulanser (Trefones) af ECL celler og G-celler. Hver celle, via Trefone den producerer, har en stimulerende virkning på celleaktivitet og om celledeling af kuplet celle. For eksempel gastrin stimulerer aktiviteten af ​​ECL-celler og stimulerer proliferation på både ECL-celler og stamceller [17]. En aktiveret ECL celle bliver en hypertrofisk celle i en uges eksponering for høje niveauer af gastrin og celledeling sats er maksimal efter ca. 10 dages hypergastrinæmi [27]. Faktisk kan det histaminfrigivende og de trofiske virkninger af gastrin medieres via den samme gastrin receptor [18].
Med tilstrækkelige næringsstoffer, vil hver Trefone oprindeligt stimulere de modtagende celler til at producere mere af det kuplet stimulerende og vokse i størrelse Hvis det er nødvendigt. Endvidere hver celle, vedvarende med tilstrækkelige næringsstoffer og andre vækstfremmere vil få kompetence til at udvikle sig til celledeling og at opdele symmetrisk eller asymmetrisk, afhængig af niveauet for Trefones. I den nuværende model, hvorvidt en celle deler og typen af ​​divisionen er betinget af koncentrationen af ​​gastrin: histamin kompleks. De beregnede data er relevante for denne kontingens er tabuleret i supplerende Fil Seks af reference [3]. Som et eksempel, hvis ECL celle detekterer et lavt niveau af fri gastrin, så svaret afhænger af koncentrationen af ​​komplekset af gastrin: histamin. En lav, medium eller høj koncentration af kompleks ville signalere underaktiv, behørigt aktiv eller overaktiv status af ECL-celle selv, der har produceret lave, medium og høje niveauer af total histamin hhv. Cellen har derefter et mål for den mængde histamin i forhold til mængden af ​​gastrin at tillade en afgørelse om, hvorvidt de to hormoner (og deres kilde celler) er i harmoni eller ej. Hvis der er en vedvarende ubalance, en cellulær beslutning, for hver celletype, kan så være at opdele symmetrisk, asymmetrisk eller med dedifferentiering eller med transdifferentiering i givet fald at bringe G-celler og ECL celler tilbage i harmoni. Apoptose er også muligt [3]. Gastrin kan inducere apoptose i gastriske epitelceller og dette bidrager til udviklingen af ​​gastrisk carcinogenese [28] Salg One mulige måder, hvorpå cellerne kan måle gastrin:. Histamin kompleks ville være at have cellemembranreceptorer for komplekset. Dette er illustreret i fig. 2. Eksistensen af ​​en membran receptor er ikke integreret i denne hypotese, men der skal være nogle intracellulære mekanisme til at måle niveauet af komplekse [3]. Fig. 2 En mulig komplekse samspil af en G-Cell og en ECL celle. De gensidige vekselvirkninger af en G-Cell og en ECL celle (GC og ECLC) er illustreret som i fig. 1. Desuden er denne model inkorporerer en mulig ekstracellulær receptor for Gastrin: Histamin kompleks (CC i dette særlige tilfælde)
Når internaliseret, en komponent eller et signal afledt fra (i) gastrin, dens receptor og /eller mundheld kompleks i ECL-celler eller (ii) histamin, dens receptor og /eller kuplet kompleks i G-celler skulle lokalisere til kernen til at påvirke genekspression og celledeling.
Bemærk, at disse simple gensidige interaktioner er ses at være blot en del af en række potentielle cellulære interaktioner, der producerer kompleksiteten af ​​dette gastrisk område
bindingen af ​​gastrin og histamin for at frembringe en kompleks -. til undersøgelse
en metalion kan være involveret i bindingen af ​​gastrin og histamin.
zink danner et kompleks med histamin og zink-histamin-aspartat og zink-histamin-glutamat komplekser dannes med de respektive dicarboxylsyrer [29]. Inden gastrin (på måske 17 aminosyrerester), der er fem glutamatrester, i positionerne 6 til 10, således at en zink-kompleks med histamin og gastrin er tænkeligt, eftersom gastrin binder både divalente og trivalente metalioner [30]. Endvidere gastrin danner et ternært kompleks med albumin og forskellige metalioner, og den højeste associationskonstanten er med zink [31].
Jern kunne også være involveret i et ternært kompleks. Ferriioner er væsentlige for den biologiske aktivitet af gastrin (glycin-udvidet) [32]. Faktisk gastrin binder to ferriioner med høj affinitet og glutamat rester af gastrin er involveret i bindingen af ​​begge disse atomer af jern [33]. At det er denne ferrikompleks som er aktiv som en stimulans til spredning af tyktarmsslimhinde [34] kan være nødvendigt at overveje. Desuden histamin binder FeIII hæmproteiner, navnlig nitrophorin [35], hvor en aspartat stabiliserer komplekset [36].
Placering af celler og parakrine eller endokrine kommunikation
Det anses generelt, at ECL-celler har nogen tæt kontakt med G-celler. Den sædvanlige beskrivelse af placeringen af ​​disse celler er, at G-cellerne er i antrum og ECL celler er i corpus /krop i maven (men accepterede at være i den nederste tredjedel af dette område tæt på G-celler).
Men der er usandsynligt, at en skarpt defineret grænse mellem cellerne i disse områder, og der er bevis for en overlapning eller blandet zone ECL celler og G-celler. G-celler er blevet mmunocytochemically identificeret i antrale zone af rotte [37] og gastrin ekspression er blevet co-lokaliseret med ekspressionen af ​​histidin-decarboxylase, en ECL celle markering, i en undergruppe af histaminerge gastriske mucosale celler [38].
gastrin og histamin kunne interagere med koblingen celle via en kort diffusion hvis cellerne delt en fælles placering eller mere direkte cellulær kontakt eventuelt via cytoplasmatiske processer [39, 40]. Over større separationstragt afstande, diffusions- instrueret af microanatomy [41] eller enten mikrocirkulatorisk eller endokrine transport tillade interaktion af molekylerne med cellerne.
Forholdet af denne model af gastrisk funktion til Helicobacter pylori
H. pylori
kunne være involveret i gastrisk funktion på to måder, som er forenelige med den foreslåede model. Man kunne være ved (a) et onkoprotein virulensfaktor (CagA), den anden af ​​(b) en histamin-receptoragonist (methyl histamin). (A). En virulensfaktor af H. pylori
er oncoproteinet cytotoksin-associeret antigen A (CagA). Overudtrykt CagA påvirker forskellige intracellulære veje og er tilstrækkelige i sig selv til at fremkalde mavekræft og andre maligniteter hos transgene mus [42].
En mekanisme tumor initiering kunne involvere den specifikke interaktion af CagA med PAR1 /MARK kinase [43]. Denne binding inhiberer kinaseaktiviteten som er nødvendig for mikrotubulus stabilisering og deraf følgende epitelcelle polaritet [44] og også deregulerer SHP-2 phosphatase, et onkoprotein forbundet med vækstregulering og maligniteter [45]. Således CagA påvirker polaritet og efterfølgende intercellulære interaktioner og ændrer kinase /phosphatase reaktioner, der kunne ændre cellevækst. Gastrisk carcinogenese kan skyldes unormal proliferation af epitelceller, der er forbundet med tidligere CagA-induceret abnorm intestinal transdifferentiering af celler til at producere intestinal metaplasi som et tidligt stadium af mavecancer [45] Desuden PAR1 /MARK kinase er et af de seks par gener nødvendigt til den asymmetriske opdeling af zygote af C. elegans
[46], og disse proteinkinaser er evolutionært konserveret fra gær til mennesker. Hvis CagA-induceret kinase hæmning forhindrer asymmetrisk celledeling (ASCD) eller forårsager en afvigende ASCD, så homøostase af mundheld celler (G-celler og ECL celler) kunne blive forstyrret og unormal proliferation kunne opstå. Desuden epigenetiske ændringer (DNA methyleringer og histon ændringer) fremkaldt af H. pylori, kunne bidrage til udviklingen af ​​kræft [47]. Men selv om dette forhold mellem H. pylori infektion og mavekræft er etableret, kendskab til den nøjagtige mekanisme af tumor initiering mangler, [48].
Inden den her foreslåede model, den mekanisme af metaplasi og kræft ville være via unormal ASCD af precursor celler, der producerer unormale typer og /eller antallet af G-celler og /eller ECL-celler. Overskud af histamin og /eller gastrin eller tilstedeværelsen af ​​afvigende /muterede receptormolekyler eller molekyler, som oversætter budskaber kuplet molekyler, ville være en del af mekanismen.
(B). Foruden CagA, H. Pylori
producerer N-alpha-methyl histamin (NAMH) [49], som stimulerer H3-histaminreceptorer i gastrisk mucosa [7, 50], og som stimulerer gastrin-frigivelse fra kanin G-celler via H2 histamin receptorer [7].
Inden den foreslåede her, er der to muligheder :-( jeg model). Hvis NAMH danner et kompleks med gastrin, derefter med en ureguleret forsyning af NAMH fra H.pylori
, ville der være maksimal kontinuerlig stimulering af gastrinfrigivelse og af G-celleproliferation. På grund af det høje niveau af NAMH, ville der være lidt lokal fri gastrin at stimulere ECL celler. Sammenfattende vil der være et stort antal G-celler, men få ECL-celler. De G-celler kan være unormal, hvis celledelinger, især transdifferentiations, påvirkes af CagA. Gastrin der kommer ind i blodet kan stimulere hyperaciditet i maven via parietalcellerne.
(Ii). Hvis NAMH ikke danner et kompleks med gastrin, så ville der være en stor produktion af gastrin i første omgang med en tilhørende kraftig stimulering af histaminfrigivelse og af ECL-celleproliferation. Men med en høj grad af gastrin: histamin kompleks, så begge celletyper ville have tendens til at reducere sekretion og celledeling, bortset fra at NAMH stadig vil stimulere G-celler. Igen kan CagA påvirke celledelinger og transdifferentiering. Histamin, frigjort fra mastceller rekrutteret af H. pylori
infektion [7], kan forværre denne forstyrrelse fra normale celledelinger.
Konklusion
foreslås involverer asymmetrisk celledeling En model der producerer G-celler og ECL-celler, der kommunikerer med hinanden via de udskilte kuplet molekyler af gastrin og histamin. Hver vil stimulere den celle, det ikke secerneres fra, at stimulere den anden celle til at udskille mere af kuplet molekyle og, hvis dette respons er utilstrækkeligt, at stimulere celledeling for at opretholde et fast forhold mellem gastrin: histamin som vurderet ved niveauet af komplekset dannet af kuplet molekyler. Unormal celledeling i Helicobacter infektion kunne være en del af årsagen til kræft i nogle tilfælde af denne infektion
Forkortelser
CC:.
Couplet Kompleks af gastrin og Histamin

CTC:
Couplet Trefones og celler
GAS:
Gastrin
HTM:
Histamin

erklæringer
Tak
Ingen
Open AccessThis artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution 4.0 International licens (http:.. //creativecommons org /licenser /af /4. 0 /), som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat du give passende kredit til den oprindelige forfatter (e) og kilden, give et link til Creative Commons-licensen , og angive, om der er sket ændringer. Creative Commons Public Domain Dedication frafald (http:. //Creativecommons org /public domain /nul /1. 0 /) gælder for de data, der stilles til rådighed i denne artikel, medmindre andet er angivet
Konkurrerende. interesser
forfatteren erklærer, at han ikke har nogen konkurrerende interesser.
forfatter informations
Pensioneret lektor /Forsker fra Queensland University of Technology, Brisbane. Australien.

• Effekten af ​​generel anæstesi på gastrisk myoelektrisk aktivitet i eksperimentelle svin
• Lav nøjagtighed endoskopisk ultralyd for detaljeret T iscenesættelse i gastrisk kræft