Una hipótesis de moléculas y células copla copla en la función gástrica y una asociación con Helicobacter pylori

Una hipótesis de moléculas y células copla copla en la función gástrica y una asociación con Helicobacter pylori
Resumen Antecedentes

gastrina, a partir de células G, y la histamina, a partir de células enterocromafina (ECL), son dos de las hormonas que regulan la actividad gástrico.
Discusión
se propone que las células T y las células ECL están acoplados por la copla moléculas de gastrina y la histamina y por una división celular asimétrica previa. La gastrina (de células G) estimula las células ECL para producir y secretar la histamina, mientras que, de una manera recíproca, este histamina (a partir de células ECL), estimula las células T para producir y secretar la gastrina. Estas moléculas también estimular la división celular - la gastrina sería estimular la división celular de las células ECL mientras histamina estimularía la de G-células. Un complejo químico de la gastrina y la histamina se postula como también las divisiones celulares asimétricas de células precursoras para producir las células G acopladas y las células ECL.
Conclusión
Hay pruebas suficientes para apoyar la viabilidad del modelo en general , pero se requiere más evidencia experimental directa para validar el modelo tal como se aplica aquí para la función gástrica.
células Palabras clave
células T Enterocromafines como gastrina histamina copla copla moléculas y células del fondo gástrico
actividad está regulada por diversos hormonas, incluyendo la gastrina y la histamina. La hipótesis que aquí se ofrecen se unir las actividades de estas dos hormonas y las células específicas que los producen, es decir, células G y de células enterocromafina (ECL), respectivamente.
La gastrina es una hormona que es secretada por células G que son principalmente en el antro del estómago y el duodeno, y que estimula la secreción de ácido por las células parietales. Hay un número de formas de los gastrina incluyendo con ácidos 14, 17 o 34 aminoácidos, tal vez sulfatados, amidados o con una glicina adicional en el extremo C-terminal. Hay un número de receptores potenciales para la gastrina y sus moléculas relacionadas - colecistoquinina (CCK) a, receptores B y C además de otros receptores de alta afinidad. De estos, se une CCKB gastrina sulfatado; CCKC es una baja afinidad gastrina proteína de unión; y hay receptores de alta afinidad selectiva particularmente para gastrina amidada [1]. El principal receptor de gastrina (CCKB) es un receptor acoplado a proteína G y también se encuentra en el SNC.
La histamina también actúa como una hormona y neurotransmisor. Se produce por las células enterocromafines como (ECL) y ejerce control hormonal de la acidez gástrica. También es producido por los mastocitos y basófilos y desencadena una respuesta inflamatoria frente a patógenos extranjeros. Hay cuatro tipos específicos de receptores de histamina (H1, H2, H3, H4) y son 7-transmembrana receptores acoplados a proteína G [2]. Las funciones de los receptores H2 para estimular la producción de ácido gástrico por las células parietales.
El modelo propuesto aquí es un ejemplo de un modelo más genérico que ya ha sido propuesto como una base a la comprensión de la organización multicelular y las interacciones celulares dentro de las células del tejido [3 ]. La base de este modelo es una división celular asimétrica inicial de las células precursoras para producir dos tipos de células que comparten las comunicaciones celulares específicos inherentes. divisiones celulares simétrica de los dos tipos de células producirán un clúster mixta de células con un equilibrio de los procesos metabólicos que mantiene el control de la actividad de células individuales y del número de células. Las comunicaciones celulares son recíprocos y una de las moléculas copla, producidos por un tipo de célula, estimula el crecimiento de la otro tipo de célula a través de un receptor celular. El tipo y el número de divisiones celulares serán controlados por los niveles de las moléculas individuales y por el nivel del complejo formado por las moléculas de pareado. Este modelo general ha sido descrita con referencia específica a varias enfermedades, incluyendo la asociada con Helicobacter pylori [3].
El modelo ha sido ya más elaborado por la insulina y el glucagón como moléculas copla, derivado de la beta- y alfa-células del páncreas [4]. El modelo está aquí específicamente interpretarse que las células T y las células ECL vecinos y su estimulación por la histamina y la gastrina, respectivamente, donde estas moléculas acopladas son producidos por las células copla recíprocamente. El modelo requiere que una molécula especial (a Trefone) será a la vez un proliferador y un secretagogo de la mismo tipo de célula. Por ejemplo, la gastrina puede ser una molécula tal como es un agente trófico gastrointestinal potente que actúa como un factor de crecimiento para inducir la proliferación celular y es también un agente de secreción de histamina [5]
. Discusión
prueba necesaria para apoyar el modelo en función gástrica comentario el modelo propuesto en la referencia [3] tiene moléculas pareado ( "Trefones") producido por las células copla y se conoce como el modelo CTC. Las células copla producidos por la división celular asimétrica de una célula precursora se refieren como el a-célula y el i-Cell. La gastrina y la histamina se Trefone pareados - dos interactúan, las moléculas estimulante de las células producidas por células copla que forman un complejo descrito en el modelo genérico como un "Trefone Couplet Complex" Este complejo pareado (TCC), junto con las moléculas individuales, de células de control división. comentario el G-célula y la célula ECL son los pareados de células y, de manera arbitraria en esta propuesta, la de células G es el a-célula que produce gastrina ( aT) y la célula ECL es la i- célula que produce histamina ( iT). receptores recíprocos se indican en la figura. 1. Fig. 1 La interacción simple de un G-célula y una célula ECL. Se ilustran las interacciones recíprocas de un G-célula y una célula ECL (GC y ECLC). Los efectos estimulantes de gastrina (GAS) y la histamina (HTM) ocurrir actuando a través de receptores de membrana celular GASR y HTMR
Así, para las células propuestos pareado (células T y las células ECL) con un pareado molecular de la gastrina y la histamina, la se esperaría siguiente :-( 1). La gastrina se une la histamina para formar un complejo. Gratis (2). (yo). G-células tienen receptores para histamina. Gratis (ii). La histamina normalmente estimula la proliferación de las células G. Gratis (iii). La histamina inhibe la proliferación de células G cuando tanto la histamina y la gastrina son altos. Gratis (iv). La histamina estimula la producción /secreción de gastrina por células G.
(3). (yo). células ECL tienen receptores para la gastrina. gratis (ii). La gastrina normalmente estimula la proliferación de las células ECL. Gratis (iii). La gastrina inhibe la proliferación de células ECL cuando tanto la gastrina y la histamina son altos. Gratis (iv). La gastrina estimula la producción /secreción de histamina por las células ECL.
(4). Células G y de células ECL cada uno tienen un receptor para la gastrina: Complejo de histamina
evidencia para apoyar este modelo se ofrece México La evidencia: -.. Gratis (1) La gastrina (GAS ) se une histamina (HTM)
no hay evidencia de esto, conocido por ser grabada. Los estudios se llevaron a cabo para evaluar el potencial de unión, todas las cinco formas activas de gastrina tendrían que ser considerados para descubrir la copla real de la histamina (es decir. la Trefone). Progastrina, el C-terminal gastrinas extendidos Gly-(G34-Gly y G17-Gly) y los gastrinas amidados C-terminales (G34 y G17), todos tienen alguna actividad biológica [6].
(2) (i) G-células tienen receptores para histamina
conejo del G-HTM células tienen receptores H2 de [7] y las células liberan gastrina tras la estimulación HTM. Este receptor podría funcionar de manera diferente en las células T en comparación con H2-receptores en las células parietales donde el receptor, con HTM vinculado, estimula la producción de ácido.
(Ii) La histamina estimula la proliferación de las células G
estimula HTM la proliferación de una sublínea adenocarcinoma gástrico humano (MKN45G) que a su vez produce gas y que por lo tanto podría ser un modelo para células G [8]. HTM también aumentó la proliferación de tejido tumoral MKN45G injertado en ratones desnudos [8]. HTM también se sabe que es un estimulante de proliferación de algunas otras células (por ejemplo. Vías respiratorias células del músculo liso [9], las células del epitelio del timo de rata cultivadas [10] y una línea celular de cáncer de Leydig [11]).
(Iii) la histamina inhibe la proliferación de células G
HTM no se sabe que es un inhibidor de células G pero es un inhibidor de otras células (por ejemplo. colorrectal [12], las células de carcinoma de páncreas [13]). Para estos últimos, las concentraciones de HTM mayor que 1 mol · L -1 de crecimiento, pero HTM nanomolar dosis clonogénicas inhibidos estimularon la proliferación celular [14] Dentro del modelo CTC, HTM sería inhibir la proliferación de células G cuando ambos HTM y la gastrina son altos pero tales experimentos no se ha informado de células G.
(iv) La histamina estimula la producción de gastrina por el G-Cells
HTM estimula la liberación de gas a partir de células G a través de receptores H2 de, como se ha señalado anteriormente [7 ].
(3) (i) células ECL tienen receptores para gastrina
células ECL tienen receptores para GAS [15], y el ARNm para el receptor de colecistoquinina B /gastrina está presente en las células ECL del estómago humano [ ,,,0],16].
(ii) la gastrina estimula la proliferación de células ECL
GAS estimula la tasa de proliferación tanto de las células ECL y de las células madre en la zona de la mucosa oxíntica progenitor del estómago de rata [17, 18]. GAS también induce la proliferación de células ECL en cultivo celular [19] y tiene un efecto proliferativo específico en las células ECL de rata [20]. causas de gastrina amidada aumento de la proliferación de las células ECL en la mucosa oxíntica del estómago de ratones [21]. Antrectomía en ratas provoca la atrofia de la mucosa oxíntica glándula [22].
(Iii) La gastrina inhibe la proliferación de las células ECL cuando [GAS] y (HTM] son ​​altos
inhibición GAS de las células ECL no está registrada pero el gas hace inhibir la proliferación de células de cáncer de colon [23] aunque el nivel de HTM no se conoce aquí.
(iv) la gastrina estimula la producción de células ECL HTM por
la gastrina estimula la síntesis de HTM [24, 25] y estimula GAS la liberación de histamina de las células gástricas ECL en cultivo celular [19] y de conejo células de la mucosa fúndica enriquecidas en células ECL [26]. (Eso GAS estimula la producción de ácido por las células parietales es independiente del modelo propuesto.)
(4 ) las células G y de células ECL tendrían cada uno un receptor para la gastrina:. compleja histamina
GAS tiene cuatro receptores de las células con la variable de unión a las variantes de gastrina [1] y uno posiblemente podría enlazar un gastrina: histamina compleja (TCC) . Del mismo modo, HTM también tiene cuatro (H1, H2, H3 y H4), los receptores [2] y uno podría obligar a la TCC.
Listado de En este modelo, la gastrina y la histamina son estimulantes (Trefones) de las células ECL y las células T, respectivamente. Cada celda, a través de la Trefone que produce, tiene un efecto estimulante sobre la actividad de las células y en la división celular de la célula pareado. Por ejemplo, la gastrina estimula la actividad de las células ECL y estimula la tasa de proliferación tanto de las células ECL y células madre [17]. Una célula ECL activado se convierte en una célula hipertrófica dentro de una semana de exposición a altos niveles de gastrina y la tasa de división celular es máxima después de aproximadamente 10 días de la hipergastrinemia [27]. De hecho, la liberación de histamina y los efectos tróficos de la gastrina pueden ser mediados a través del receptor de gastrina misma [18].
Con nutrientes adecuados, cada Trefone inicialmente estimular las células receptoras para producir más del estimulante copla y crecer en tamaño si necesario. Además, cada célula, sostenido con nutrientes adecuados y otros potenciadores del crecimiento ganará competencia para progresar a la división celular y para dividir simétrica o asimétrica, depende del nivel de los Trefones. En el modelo actual, si una célula se divide y el tipo de división es contingente a la concentración de la gastrina: Complejo de histamina. Los datos calculados correspondientes a esta contingencia se tabulan en ficheros adicionales Seis de referencia [3]. Como un ejemplo, si la célula ECL detecta un bajo nivel de gastrina libre, entonces la respuesta depende de la concentración del complejo de la gastrina: histamina. Una concentración baja, media o alta del complejo sería una señal de estado de baja actividad, debidamente activa o hiperactiva de la propia célula ECL que se ha producido niveles bajos, medios y altos de histamina total, respectivamente. La célula tiene entonces una medida de la cantidad de histamina en relación con la cantidad de gastrina para permitir una decisión sobre si las dos hormonas (y sus células de origen) están en armonía o no. Si hay un desequilibrio sostenida, una decisión celular, para cada tipo de célula, a continuación, puede ser dividir simétricamente, de forma asimétrica o con desdiferenciación o con la transdiferenciación, según sea apropiado para llevar las células T y las células ECL de nuevo en armonía. La apoptosis también es posible [3]. La gastrina puede inducir la apoptosis en las células epiteliales gástricas y esto contribuye al desarrollo de la carcinogénesis gástrica [28]
Uno de los medios posibles por los que las células podrían medir la gastrina:. Complejo histamina sería tener receptores de membrana celular para el complejo. Esto se ilustra en la fig. 2. La existencia de un receptor de membrana no es parte integrante de esta hipótesis, pero es necesario que haya algún mecanismo intracelular para medir el nivel de complejo de [3]. Higo. 2 una posible interacción compleja de un G-célula y una célula ECL. Las interacciones recíprocas de un G-célula y una célula ECL (GC y ECLC) se ilustran en la Fig. 1. Además, este modelo incorpora un posible receptor extracelular para la gastrina: Complejo de histamina (la CC en este caso particular)
Una vez internalizado, un componente o una señal derivada a partir de (i) la gastrina, su receptor y /o el complejo pareado en células ECL o (ii) la histamina, su receptor y /o el complejo pareado en células G tendría que localizar al núcleo para afectar a la expresión génica y la división celular.
Tenga en cuenta que estas simples interacciones recíprocas son ve que es sólo una parte de una serie de posibles interacciones celulares que producen la complejidad de esta área gástrica México la unión de la gastrina y la histamina para producir un complejo -. para la investigación
un ión metálico puede estar implicado en la unión de la gastrina y la histamina.
zinc forma un complejo con la histamina y zinc-histamina-aspartato y zinc-histamina-glutamato complejos se forman con los respectivos ácidos dicarboxílicos [29]. Dentro de la gastrina (de quizás 17 residuos de aminoácidos), hay cinco residuos de glutamato, en posiciones 6 a 10, de manera que un complejo de zinc con la histamina y la gastrina es concebible, dado que la gastrina se une ambos divalentes y trivalentes iones metálicos [30]. Además, la gastrina forma un complejo ternario con albúmina y diversos iones metálicos, y la más alta constante de asociación con el zinc es [31].
Hierro también podrían estar involucrados en un complejo ternario. Los iones férricos son esenciales para la actividad biológica de la gastrina (glicina-extendido) [32]. De hecho, la gastrina se une dos iones férricos con alta afinidad y los residuos de glutamato de gastrina están involucrados en la unión de estos dos átomos de hierro [33]. Que es este complejo férrico, que es activa como un estimulante de la proliferación de la mucosa colónica [34], puede necesitar ser considerado. Además, la histamina se une proteínas hemo FeIII, en particular nitrophorin [35], en el que un aspartato estabiliza el complejo [36].
Localización de las células y paracrina o endocrina comunicación
Se considera generalmente que las células ECL no tienen estrecho contacto con células G. La descripción habitual de la ubicación de estas células es que el G-células están en el antro y las células ECL se encuentran en el corpus /cuerpo del estómago (pero aceptó estar en el tercio inferior de esta zona cerca de las células T).
Pero no es probable que sea un límite definido bruscamente entre las células en estas áreas y no hay evidencia de una superposición o una zona mixta de células ECL y las células T. G-células se han mmunocytochemically identificado en la zona antral de la rata [37] y la expresión de gastrina ha sido co-localizada con la expresión de la histidina descarboxilasa, un marcador de células ECL, en un subconjunto de células de la mucosa gástrica histaminérgicos [38].
la gastrina y la histamina podrían interactuar con la célula de acoplamiento a través de un corto de difusión si las células comparten un lugar común o por el contacto más directo celular posiblemente a través de procesos citoplásmicos [39, 40]. En distancias más grandes, separadoras de difusión dirigidas por Microanatomía [41] o bien la microcirculación o endocrina transporte permitir la interacción de las moléculas con las células.
La relación de este modelo de la función gástrica por Helicobacter pylori a
H. pylori
podrían estar involucrados en la función gástrica de dos formas que son compatibles con el modelo propuesto. Uno podría ser por (a) un factor de virulencia oncoproteína (CagA), la otra por (b) un agonista de receptor de histamina (histamina metilo). (A). Uno de los factores de virulencia de H. pylori
es el antígeno asociado a la citotoxina oncoproteína A (CagA). Sobreexpresada CagA afecta a varias vías intracelulares y es suficiente por sí sola para inducir el cáncer gástrico y otros tumores malignos en ratones transgénicos [42].
Un mecanismo de iniciación del tumor podría implicar la interacción específica de CagA con PAR1 /MARK quinasa [43]. Esta unión inhibe la actividad de quinasa que es necesaria para la estabilización de los microtúbulos y la consiguiente la polaridad celular epitelial [44] y también desregula SHP-2 de la fosfatasa, una oncoproteína asociado con la regulación del crecimiento y tumores malignos [45]. Por lo tanto CagA afecta a la polaridad y las posteriores interacciones intercelulares y altera las reacciones de quinasa /fosfatasa que pudieran alterar el crecimiento celular. carcinogénesis gástrica podría ser debido a la proliferación anormal de las células epiteliales asociadas con principios de transdiferenciación intestinal anormal CagA inducida de las células para producir metaplasia intestinal como una etapa temprana de cáncer gástrico [45] Además, PAR1 /MARK quinasa es uno de los seis genes par necesaria para la división asimétrica del cigoto de C. Elegans
[46] y estas proteínas quinasas se conservan evolutivamente desde la levadura hasta los humanos. Si la inhibición de la quinasa inducida por CagA impide la división celular asimétrica (ASCD) o que hace ASCD aberrante, entonces la homeostasis de las células copla (células T y las células ECL) podría ser interrumpido y la proliferación anormal podría sobrevenir. Además, las alteraciones epigenéticas (metilaciones de ADN y las modificaciones de las histonas) inducidas por H. pylori, podrían contribuir al desarrollo del cáncer [47]. Sin embargo, aunque se ha establecido esta relación entre la infección por H. pylori y cáncer gástrico, el conocimiento del mecanismo exacto de la iniciación del tumor se carece de [48].
Dentro del modelo propuesto aquí, el mecanismo de metaplasia y cáncer sería a través de ASCD anormal de precursor células productoras de tipos y /o número de células G y /o células ECL anormales. El exceso de histamina y /o de la gastrina o la presencia de moléculas de receptores aberrantes /o mutadas de las moléculas que se traducen los mensajes de las moléculas de copla, sería parte del mecanismo. Gratis (b). Además de CagA, H. Pylori
produce N-alfa-metil histamina (NAMH) [49], que estimula los receptores H3 de la histamina en la mucosa gástrica [7, 50] y que estimula la liberación de gastrina de conejo células G a través los receptores de histamina H2 [7]. Bienvenidos en el modelo propuesto aquí, hay dos posibilidades :-( i). Si NAMH forma un complejo con la gastrina, a continuación, con un suministro regulado de NAMH de H.pylori
, no habría estimulación continua máxima de la liberación de gastrina y de la proliferación de células G. Debido al alto nivel de NAMH, habría poco gastrina libre local para estimular las células ECL. En resumen habría un gran número de células G, pero pocas células ECL. Las células T pueden ser anormales si las divisiones celulares, especialmente transdiferenciaciones, se ven afectados por CagA. La gastrina que entra en la sangre puede estimular la hiperacidez del estómago a través de las células parietales.
(Ii). Si NAMH no forma un complejo con la gastrina, entonces no habría una gran producción de gastrina inicialmente con una fuerte estimulación asociado de la liberación de histamina y de la proliferación celular ECL. Sin embargo, con un alto nivel de la gastrina: histamina complejo, entonces ambos tipos de células tienden a reducir la secreción y la división celular, excepto que el NAMH todavía estimular las células G. Una vez más, CagA puede afectar negativamente a las divisiones celulares y la transdiferenciación. La histamina, liberada de los mastocitos reclutados por el H. pylori
infección [7], puede exacerbar esta perturbación de divisiones celulares normales.
Conclusión
Se propone un modelo que implica la división celular asimétrica que produce células G y de células ECL que se comunican entre sí a través de las moléculas secretadas copla de gastrina y la histamina. Cada estimulará la célula que no se secreta a partir de, para estimular la otra célula para secretar más de la molécula de pareado y, si esta respuesta es inadecuada, para estimular la división celular con el fin de mantener una relación fija de la gastrina: histamina según la evaluación de el nivel del complejo formado por las moléculas de pareado. la división celular anormal en la infección por Helicobacter podría ser parte de la causa de cáncer en algunos casos de esta infección
abreviaciones
CC:.
copla Complejo de gastrina y la histamina

CTC:
copla Trefones y células
GAS:
gastrina
HTM:
histamina

Declaraciones
Agradecimientos
Ninguno
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de autor
Retirado Profesor /científico de la Universidad de Tecnología de Queensland, Brisbane. Australia.

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