En hypotese couplet molekyler og couplet celler i mage-funksjon og en forening med Helicobacter pylori

En hypotese couplet molekyler og couplet celler i mage-funksjon og en forening med Helicobacter pylori
Sammendrag Bakgrunn
Gastrin, fra G-celler, og histamin, fra Enterochromaffin-lignende (ECL) celler, er to av de hormoner som regulerer mage aktivitet.
diskusjon
det foreslås at G-celler og ECL-celler er kombinert med couplet molekyler gastrin og histamin og ved en tidligere asymmetrisk celledeling. Den gastrin (fra G-celler) stimulerer ECL-celler til å produsere og utskille histamin, mens det i en gjensidig måte, dette histamin (fra ECL-celler), stimulerer G-celler til å produsere og utskille gastrin. Disse molekylene kan også stimulere celledeling - gastrinreseptoren ville stimulere celledelingen av ECL-celler, mens histamin ville stimulere den for G-celler. En kjemisk kompleks av gastrin og histamin er postulert som også er de asymmetriske celledelinger av forløper celler til å produsere de sammenkoblede G-celler og ECL-celler.
Konklusjon
Det er tilstrekkelig bevis for å støtte muligheten for modellen generelt , men mer direkte eksperimentelle bevis er nødvendig for å validere modellen som brukes her til mage funksjon.
nøkkelord
G-celler Enterochromaffin-lignende celler Gastrin Histamin Couplet molekyler og couplet celler Bakgrunn
gastric aktivitet er regulert av ulike hormoner inkludert gastrin og histamin. Hypotesen tilbys her vil binde sammen aktivitetene til disse to hormonene og de spesifikke celler som produserer dem, nemlig G-celler og Enterochromaffin-lignende (ECL) celler, henholdsvis.
Gastrin er et hormon som utskilles fra G-celler som er i hovedsak i antrum i magesekken og i tolvfingertarmen, og det stimulerer syresekresjon ved parietalceller. Det finnes en rekke former for gastrin inkludert de med 14, 17 eller 34 aminosyrer, kanskje sulfaterte, amiderte eller med en ytterligere glycin i C-terminus. Det er en rekke potensielle reseptorer for gastrin og dens beslektede molekyler - cholecystokinin (CCK) A, B og C reseptorer pluss andre høy-affinitets-reseptorer. Av disse binder CCKB sulfatert gastrin; CCKC er en lav-affinitet gastrin bindingsprotein; og det er høy affinitet reseptorer selektiv spesielt for amidert gastrin [1]. Den store gastrin-reseptor (CCKB) er en G-proteinkoblet reseptor og er også funnet i sentralnervesystemet.
Histamin virker også som et hormon og nevrotransmitter. Den er produsert av Enterochromaffin-lignende (ECL) celler og utøver hormonell kontroll av gastrisk surhet. Den er også produsert av mastceller og basofiler, og utløser en inflammatorisk respons på fremmede patogener. Det finnes fire spesifikke typer av histaminreseptorer (H1, H2, H3, H4), og de er syv-transmembran G-protein koblede reseptorer [2]. De H2 receptor funksjoner for å stimulere produksjonen av magesyre parietalceller.
Modellen foreslått her er et eksempel på en mer generisk modell som allerede er foreslått som en basis mot en forståelse av flercellede organisasjon og cellulære interaksjoner i vevsceller [3- ]. Grunnlaget for denne modellen er en første asymmetrisk celledeling av forløpercellene til å produsere to celletyper som deler iboende bestemte mobilnettet. Symmetriske celledelinger av de to typer celler vil produsere en blandet klynge av celler med en likevekt av metabolske prosesser som opprettholdes ved regulering av individuell celleaktivitet og av celletall. Celle kommunikasjon er gjensidig og en av de couplet molekyler, som produseres av en celletype, stimulerer veksten av den annen celletype via en celle reseptor. Type og antall av celledelinger vil bli kontrollert av nivåene av de enkelte molekyler og av nivået av komplekset som dannes ved couplet molekyler. Denne generisk modell er blitt beskrevet med spesiell henvisning til forskjellige sykdommer, inkludert den som er forbundet med Helicobacter pylori [3].
Modellen har allerede vært videre utdypet for insulin og glukagon som couplet molekyler avledet fra beta- og alfa-cellene i bukspyttkjertelen [4]. Modellen er her spesielt tolket til G-celler og nabo ECL-celler og deres stimulering av henholdsvis histamin og gastrin hvor disse kombinert molekyler er produsert av couplet cellene gjensidig. Modellen krever at et spesielt molekyl (en Trefone) vil være både en proliferator og en utskillelses av den samme celletype. For eksempel kan gastrin være en slik molekyl som det er en potent gastrointestinal trofisk middel som virker som en vekstfaktor for å indusere celleproliferasjon og er også en histamin-sekretorisk middel [5].
Diskusjon
Evidence nødvendig for å støtte modellen i gastrisk funksjon
modellen foreslått i referanse [3] har kuplett molekyler ( "Trefones") produsert av couplet celler og blir referert til som den CTC modell. Couplet celler som produseres av den asymmetriske celledeling av en forløper celle blir referert til som en-celle og i-Cell. Gastrin og histamin ville bli Trefone kupletter - to samvirkende, celle-stimulerende molekyler som produseres av couplet celler som danner et kompleks som er beskrevet i den generiske modellen som en "Trefone Couplet Complex" Dette kuplett kompleks (TCC), sammen med de enkelte molekyler, kontrollcellen divisjon.
G-Cell og ECL-celle er celle verspar og vilkårlig i dette forslaget, er det G-celle i en-Cell som produserer gastrin ( aT) og ECL celle er i- celle som produserer histamin ( det). Gjensidig reseptorer er indikert i fig. 1. Fig. 1 The Simple Interaksjon av en G-Cell og en ECL Cell. Den gjensidige interaksjoner av en G-Cell og en ECL Cell (GC og ECLC) er illustrert. Den stimulerende virkningen av Gastrin (GAS) og Histamin (HTM) oppstår ved å handle via cellemembranreseptorer GASR og HTMR
Dermed for de foreslåtte couplet celler (G-celler og ECL-celler) med en molekylær couplet av gastrin og histamin, den følgende forventes :-( 1). Gastrin binder histamin for å danne et kompleks. Product: (2). (jeg). G-celler har reseptorer for histamin. Product: (ii). Histamin normalt stimulerer proliferasjon av G-celler. Product: (iii). Histamin inhiberer proliferasjon av G-celler når både histamin og gastrin er høye. Product: (iv). Histamin stimulerer produksjon /sekresjon av gastrin av G-celler.
(3). (jeg). ECL-celler har reseptorer for gastrin. Product: (ii). Gastrin stimulerer normalt spredning av ECL-celler. Product: (iii). Gastrin hemmer spredning av ECL-celler når både gastrin og histamin er høy. Product: (iv). Gastrin stimulerer produksjon /sekresjon av histamin av ECL-celler.
(4). G-celler og ECL-celler hver har en reseptor for gastrin: histamin kompleks
bevis som støtter denne modellen tilbys
bevis: -.. Product: (1) Gastrin (GAS ) binder Histamin (HTM)
Det er ingen bevis for dette, er kjent for å bli registrert. Var studier for å bli utført for å vurdere dette potensialet bindende, vil alle de fem aktive former for gastrin må vurderes for å oppdage den faktiske couplet av histamin (ie. Den Trefone). Progastrin, den C-terminale Gly-utvidet gastrins (G34-G17 og Gly-Gly), og de C-terminale amiderte gastrins (G34 og G17), alle har noen biologisk aktivitet [6]. Product: (2) (i) G-celler har reseptorer for Histamin
Rabbit G-celler har HTM H2-reseptorer [7] og cellene frigi gastrin på HTM stimulering. Denne reseptoren ville virke på en annen måte i G-celler i forhold til H2-reseptorer i parietalceller hvor reseptoren, med HTM bundet, stimulerer syreproduksjon. Product: (ii) Histamin stimulerer proliferasjon av G-celler
HTM stimulerer spredning av et menneske adenokarsinom i ventrikkel underlinjen (MKN45G) som selv produserer gass og som derfor kan være en modell for G-celler [8]. HTM også økt spredning av podede MKN45G tumorvev i nakne mus [8]. HTM det er også kjent å være en proliferativ stimulerende for noen andre celler (f.eks. I luftveiene glatte muskelceller [9], dyrket rotte tymiske epitel-celler [10] og en Leydig kreftcellelinje [11]). Plakater (iii) histamin inhiberer proliferasjon av G-celler
HTM er ikke kjent for å være en inhibitor av G-celler, men det er en inhibitor for andre celler (f.eks. kolorektal [12], pankreas karsinom-celler [13]). For de sistnevnte, HTM konsentrasjoner høyere enn 1 mikromol · L -1 inhiberte klonogene vekst men nanomolar HTM doser stimulert celleproliferasjon [14] I CTC modell, ville HTM hemme proliferasjon av G-celler når både HTM og gastrin er høy men slike forsøk ikke har blitt rapportert for G-celler. product: (iv) Histamin stimulerer produksjonen av Gastrin av G-Cells
HTM stimulerer frigjøring av gass fra G-celler via H2-reseptorer, som tidligere var kjent [7 ]. product: (3) (i) ECL-celler som har reseptorer for gastrin
ECL-celler som har reseptorer for GAS [15], og den mRNA for cholecystokinin B /gastrin-reseptoren er til stede i ECL-celler av magesekken hos mennesket [ ,,,0],16]. product: (ii) Gastrin stimulerer proliferasjon av ECL-celler
GAS stimulerer formeringshastigheten av både ECL-celler og av stamceller i oxyntic mucosal stamfar sone av rottemagesekken [17, 18]. GAS induserer også ECL-celleformering i cellekultur [19], og den har en spesifikk proliferativ effekt på rotte ECL-celler [20]. Amiderte gastrin fører til økt proliferasjon av ECL-celler i oxyntic slimhinnen i magesekken hos mus [21]. Antrectomy hos rotter forårsaker atrofi av oxyntic kjertel slimhinnen [22]. Product: (iii) Gastrin hemmer spredning av ECL-celler når [GAS] og (HTM] er høy
GAS hemming av ECL-celler er ikke registrert, men GAS gjør hemme spredning av tykktarmskreftceller [23] selv om nivået på HTM ikke er kjent her. product: (iv) Gastrin stimulerer produksjonen av HTM av ECL-celler
Gastrin stimulerer syntesen av HTM [24, 25] og gass stimulerer frigjøring av histamin fra mage ECL-celler i cellekultur [19] og fra kanin fundic slimhinneceller beriket i ECL-celler [26]. (det GAS stimulerer syreproduksjon ved parietalceller er uavhengig av den foreslåtte modellen.) plakater (4 ) g-celler og ECL-celler ville hver har en reseptor for gastrin. histamin kompleks
GAS har fire cellereseptorer med variabel binding til gastrin-varianter [1], og man kunne binde en gastrin: histamin-kompleks (TCC) . Tilsvarende har HTM også fire (H1, H2, H3 og H4) reseptorer [2] og man kunne binde TCC.
Oversikt
I denne modellen, gastrin og histamin er sentralstimulerende midler (Trefones) av ECL-celler og G-celler, respektivt. Hver celle, via Trefone den produserer, har en stimulerende virkning på celleaktivitet og på celledelingen av kuplett cellen. For eksempel stimulerer gastrin aktiviteten av ECL-celler og stimulerer formeringshastigheten av både ECL-celler og stamceller [17]. Av en aktivert ECL-cellen blir en hypertrofisk celle i løpet av en ukes eksponering for høye nivåer av gastrin og celledeling hastigheten er maksimal etter 10 dager med hypergastrinemi [27]. Faktisk kan det histamin-frigjørende og de trofiske virkninger av gastrin formidles via den samme gastrinreseptoren [18].
Med tilstrekkelig næringsstoffer, vil hver Trefone innledning stimulere mottakercellene til å produsere mer av kuplett stimulerende og vokse i størrelse hvis nødvendig. Videre er hver celle, opprettholdes med tilstrekkelig næringsstoffer og andre vekstforsterkere vil få kompetanse å gå videre til celledeling og til å skille symmetrisk eller asymmetrisk, avhengig av nivået av Trefones. I dagens modell, om en celle deler seg og hvilken type avdeling er avhengig av konsentrasjonen av gastrin: histamin kompleks. De beregnede data som er relevante for denne beredskapen er ordnet igjen File Seks av referanse [3]. Som et eksempel, hvis den ECL celle registrerer et lavt nivå av fri gastrin, og responsen er avhengig av konsentrasjonen av komplekset av gastrin: histamin. En lav, middels eller høy konsentrasjon av komplekse ville signalactive, behørig aktiv eller overaktiv status for ECL cellen selv som har produsert lave, middels og høye nivåer av total histamin hhv. Cellen har da et mål på mengden av histamin i forhold til mengden av gastrin til å tillate en avgjørelse om hvorvidt de to hormoner (og deres kilde-celler) er i harmoni eller ikke. Hvis det er en vedvarende ubalanse, en cellulær avgjørelse, for hver celletype, kan da være å dele symmetrisk, asymmetrisk eller med dedifferentiation eller med transdifferensiering, som er hensiktsmessig for å bringe G-celler og ECL-celler tilbake i harmoni. Apoptose er også mulig [3]. Gastrin kan indusere apoptose i mage-epitelceller, og dette bidrar til utvikling av mage karsinogenese [28]
Ett mulig middel ved hvilken cellene kan måle gastrin. Histamin-komplekset ville være å ha celle-membranreseptorer for komplekset. Dette er illustrert i fig. 2. Eksistensen av en membran reseptor er ikke en del av denne hypotese, men det må være noen intracellulær mekanisme for å måle nivået av komplekset [3]. Fig. 2 en mulig komplekst samspill av en G-Cell og en ECL Cell. Den gjensidige interaksjoner av en G-celle og en ECL celle (GC og ECLC) er vist som i fig. 1. I tillegg omfatter denne modellen en mulig ekstracellulær reseptor for den Gastrin: Histamin kompleks (CC i dette spesielle tilfellet)
Når internalisert, en komponent eller et signal avledet fra (i) gastrin, dets reseptor og /eller couplet komplekset i ECL-celler, eller (ii) histamin, dets reseptor og /eller den kuplett kompleks i G-celler ville trenge for å lokalisere til kjernen for å påvirke genekspresjon og celledeling.
Legg merke til at disse enkle gjensidige vekselvirkninger er sett til å være bare en del av en rekke potensielle cellulære interaksjoner som produserer kompleksiteten av denne maveområdet
bindingen av gastrin og histamin for å frembringe en kompleks -. for undersøkelse
et metallion kan være involvert i bindingen av gastrin og histamin.
sink danner et kompleks med histamin og sink-histamin-aspartat og sink-histamin-glutamat-komplekser dannes med de respektive dikarboksylsyrer [29]. Innenfor gastrin (på kanskje 17 aminosyre-rester), er det fem glutamatrester i posisjonene 6 til 10, slik at en sinkkompleks med histamin og gastrin er tenkelig, gitt at gastrin binder både to- og treverdige metallioner, [30]. Videre danner gastrin en trefoldig kompleks med albumin og ulike metallioner, og den høyeste foreningen konstant er med sink [31].
Iron kan også være involvert i en trefoldig kompleks. Treverdige ioner er essensielle for den biologiske aktivitet av gastrin (glycin-extended) [32]. Faktisk binder gastrin to treverdige ioner med høy affinitet og glutamat rester av gastrin er involvert i bindingen av begge disse atomer av jern [33]. At det er dette treverdig kompleks som er aktiv som en stimulans til spredning av tykktarmsslimhinnen [34], kan trenge å bli vurdert. I tillegg binder histamin FeIII hemeproteiner, spesielt nitrophorin [35], karakterisert ved at en aspartat stabiliserer komplekset [36].
Plassering av celler og parakrine eller endokrine kommunikasjon
Det er generelt ansett at ECL-celler ikke har noen nær kontakt med G-celler. Den vanlige beskrivelse av plasseringen av disse celler er at G-cellene er i antrum og ECL-celler er i corpus /legeme av magesekken (men akseptert å være i den nedre tredjedel av dette område i nærheten av G-celler).
Men det er lite sannsynlig å være et skarpt definert grense mellom cellene i disse områdene, og det er bevis for en overlapping eller mixed zone ECL-celler og G-celler. G-cellene er blitt mmunocytochemically identifisert i antral sone av rotte [37] og gastrin ekspresjon har blitt co-lokalisert med ekspresjonen av histidin-dekarboksylase, et ECL-cellemarkør, i en undergruppe av histaminerge gastrisk slimhinneceller [38].
Gastrin og histamin kan samhandle med koplingen cellen via en kort diffusjon hvis cellene delte en felles plassering eller ved mer direkte cellular kontakt muligens via cytoplasmatiske prosesser [39, 40]. Over større separasjonsavstander, diffusjon regissert av mikroanatomi [41] eller enten microcirculatory eller endokrin transport tillate samspillet mellom molekyler med cellene.
Forhold av denne modellen av mage-funksjonen for å Helicobacter pylori
H. pylori
kan være involvert i gastrisk funksjon på to måter som er forenlige med den foreslåtte modellen. Man kunne være med (a) et oncoprotein virulens faktor (CagA), den andre med (b) en histamin-reseptor-agonist (metyl histamin). (A). En virulens faktor av H. pylori
er oncoproteinet cytotoksinet-assosiert antigen A (CagA). Overexpressed CagA påvirker ulike intracellulære stier og er nok i seg selv til å indusere magekreft og andre kreftformer i transgene mus [42].
En mekanisme startfasen kan innebære spesifikk interaksjon av CagA med par1 /MARK kinase [43]. Denne binding hindrer kinase aktivitet som er nødvendig for stabilisering mikrotubulus og påfølgende epitelcelle polaritet [44] og deregulates også SHP-2 fosfatase, et oncoprotein i forbindelse med vekstregulering og maligniteter [45]. Dermed CagA påvirker polaritet og påfølgende intercellulære interaksjoner og endrer kinase /fosfatase reaksjoner som kan endre cellevekst. Gastrisk karsinogenese kan skyldes unormal proliferasjon av epitelceller i forbindelse med tidligere CagA-induserte abnormal tarmtransdifferensiering av celler til å produsere intestinal metaplasi som et tidlig stadium av magekreft [45] I tillegg er par1 /MARK kinase en av de seks par genene nødvendig for den asymmetriske fordeling av zygoten av C. elegans product: [46], og disse proteinkinaser er evolusjonært konservert fra gjær til mennesker. Hvis CagA-indusert kinase hemming hindrer asymmetrisk celledeling (ASCD) eller fører til en avvikende ASCD, så homeostase av couplet celler (G-celler og ECL-celler) kan bli forstyrret og unormal spredning kan følge. I tillegg epigenetiske endringer (DNA metyleringer og histonmodifikasjonene) fremkalt av H. pylori, kan bidra til utvikling av kreft [47]. Imidlertid, selv om dette forholdet mellom H. pylori-infeksjon og magekreft er etablert, kunnskap om den eksakte mekanismen for startfasen mangler [48].
Innenfor det som foreslås her, er mekanismen for metaplasi og kreft ville være via unormal ASCD av forløper-celler som produserer unormale typer og /eller antall av G-celler og /eller ECL-celler. Overskudd av histamin og /eller gastrin eller tilstedeværelse av avvikende /muterte reseptor-molekyler eller molekyler som oversetter meldinger av couplet molekyler, ville være en del av mekanismen. Product: (b). I tillegg til CagA, produserer H. pylori
N-alfa-metyl- histamin (NAMH) [49], som stimulerer H3-histaminreseptorer i gastrisk mucosa [7, 50] og som stimulerer frigjøring gastrin fra kanin G-celler via H2- histaminreseptorer [7].
Innenfor modellen foreslått her, er det to muligheter :-( i). Hvis NAMH danner et kompleks med gastrin, og deretter, med en uregulert tilførsel av NAMH fra H.pylori
, ville det være maksimal kontinuerlig stimulering av gastrin og frigjøring av G-celleproliferasjon. På grunn av det høye nivået av NAMH, ville det være lite lokale gratis gastrin å stimulere ECL-celler. Oppsummert vil det være et stort antall G-celler, men noen ECL-celler. G-cellene kan være unormal hvis celledelinger, spesielt transdifferentiations, påvirkes av CagA. Gastrin som kommer inn i blodet kan stimulere hyperaciditet i magesekken via parietalceller. Product: (ii). Hvis NAMH ikke danner et kompleks med gastrin, så ville det være en stor produksjon av gastrin i første omgang med et tilhørende sterk stimulering av frigjøring av histamin og av ECL-celleproliferasjon. Men med et høyt nivå av gastrin: histamin kompleks, da begge celletyper vil ha en tendens til å redusere sekresjon og celledeling, bortsett fra at den NAMH fortsatt vil stimulere G-celler. Igjen kan CagA påvirke celledelinger og transdifferensiering. Histamin, frigjøres fra mastceller rekruttert av H. pylori
infeksjon [7], kan forverre denne forstyrrelsen fra normal celledeling.
Konklusjon, En modell er foreslått som involverer asymmetrisk celledeling som frembringer G-celler og ECL-celler som står i forbindelse med hverandre via de utskilte couplet molekyler av gastrin og histamin. Hver vil stimulere celle at det ikke skilles ut fra, for å stimulere den andre celle til å skille ut mer av den kuplett molekylet, og hvis dette svaret er utilstrekkelig, for å stimulere celledelingen for å opprettholde et fast forhold på gastrin: histamin som vurdert av nivået av komplekset som dannes ved couplet molekyler. Unormal celledeling i Helicobacter infeksjon kan være en del av årsaken til kreft i noen tilfeller av denne infeksjonen
Forkortelser
CC:.
Couplet Kompleks av Gastrin og Histamin

CTC:
couplet Trefones og celler
GAS:
Gastrin
HTM:
Histamin

Erklæringer
Takk
Åpne AccessThis artikkelen Ingen
distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution 4.0 Internasjonale lisens (http:.. //creative org /lisenser /by /4. 0 /), som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt at du gir riktig kreditt til den opprinnelige forfatteren (e) og kilde, gi en link til Creative Commons-lisens , og angi om endringer ble gjort. Creative Commons Public Domain Dedication waiver (http:. //Creative org /offentlig eiendom /null /1. 0 /) gjelder for data som gjøres tilgjengelig i denne artikkelen, med mindre annet er angitt
Konkurrerer. interesser
forfatteren erklærer at han ikke har noen konkurrerende interesser.
Forfatter informasjons
Pensjonert lektor /forsker fra Queensland University of Technology, Brisbane. Australia.

• Effekten av generell anestesi på gastrisk myoelectric aktivitet i eksperimentelle griser
• Lav nøyaktigheten av endoskopisk ultralyd for detaljert T iscenesettelse i mage cancer