Een hypothese van couplet couplet moleculen en cellen in de maag functie en een associatie met Helicobacter pylori

Een hypothese van couplet couplet moleculen en cellen in de maag functie en een associatie met Helicobacter pylori
Abstract achtergrond
Gastrine, G-cellen, en histamine, uit enterochromaffiene-achtige (ECL) cellen, zijn twee van de hormonen die de maag activiteit reguleren.
Bespreking
voorgesteld wordt de G-cellen en de ECL cellen worden gekoppeld door de couplet moleculen gastrine en histamine en vooraf asymmetrische celdeling. De gastrine (G-cellen) stimuleert de ECL-cellen te produceren en uitscheiden histamine terwijl op wederkerige wijze deze histamine (van ECL-cellen), stimuleert de G-cellen te produceren en uitscheiden gastrine. Deze moleculen zouden ook stimuleren celdeling - de gastrine zou celdeling van ECL-cellen te stimuleren terwijl histamine zou stimuleren die van G-cellen. Een chemisch complex van gastrine en histamine wordt gepostuleerd zoals ook de asymmetrische celdelingen van voorlopercellen om de gekoppelde G-cellen en ECL cellen produceren.
Conclusie
Er is voldoende bewijs om de haalbaarheid van het model in het algemeen te ondersteunen , maar direct experimenteel bewijs moet het model zoals hier toegepast op maagfunctie valideren.
Sleutelwoorden
G-cellen enterochromaffiene-achtige cellen gastrine Histamine couplet moleculen en cellen couplet Achtergrond
Gastric activiteit geregeld door verschillende hormonen zoals gastrine en histamine. De hypothese hier geboden worden de activiteiten van deze twee hormonen en de specifieke cellen die ze produceren, namelijk G-cellen enterochromaffin-achtige (ECL) cellen met elkaar te verbinden, respectievelijk.
Gastrine is een hormoon dat wordt afgescheiden uit G-cellen die voornamelijk in het antrum van de maag en de twaalfvingerige darm en stimuleert maagzuursecretie door de pariëtale cellen. Er zijn verschillende vormen van gastrine waaronder die met 14, 17 of 34 aminozuren, misschien gesulfateerd, geamideerd of met een extra glycine op de C-terminus. Er zijn een aantal mogelijke receptoren voor gastrine en verwante moleculen - cholecystokinine (CCK) A, B en C receptoren plus andere hoge affiniteit receptoren. Hiervan CCKB bindt gesulfateerde gastrine; CCKC is een low-affiniteit gastrine bindend eiwit; en er zijn hoge affiniteit receptoren selectief name voor geamideerd gastrine [1]. De belangrijkste gastrine receptor (CCKB) een G-eiwit-gekoppelde receptor en wordt ook gevonden in het CNS.
Histamine fungeert als een hormoon en neurotransmitter. Het wordt geproduceerd door enterochromaffiene-achtige (ECL) cellen en oefent hormonale controle van maagzuur. Het wordt ook door mestcellen en basofielen en veroorzaakt een ontstekingsreactie op vreemde pathogenen. Er zijn vier specifieke soorten histamine receptoren (H1, H2, H3, H4) en ze zijn 7 transmembraan G-proteïne gekoppelde receptoren [2]. De H2 receptor functies te stimuleren maagzuurproductie door pariëtale cellen. Ondernemingen De hier voorgestelde model is een voorbeeld van een generiek model reeds als basis aan een begrip van meercellige organisatie en cellulaire interacties binnen weefselcellen [3 voorstelt ]. De basis van dit model is een eerste asymmetrische celdeling van precursorcellen twee celtypen die inherent specifieke cellulaire communicatie delen produceren. Symmetrische celdelingen van de twee typen cellen een gemengde cluster van cellen met een evenwicht van stofwisselingsprocessen gehandhaafd door regeling van individuele celactiviteit en celaantallen. De cel communicatie wederzijdse en één van de couplet moleculen door één celtype, stimuleert de groei van de andere celtype via een celreceptor. Het type en aantal celdelingen wordt geregeld door de niveaus van de individuele moleculen en het niveau van het complex gevormd door het couplet moleculen. Deze generieke model is beschreven onder specifieke verwijzing naar diverse ziekten waaronder die geassocieerd met Helicobacter pylori [3]. Ondernemingen De model reeds verder uitgewerkt voor insuline en glucagon als couplet moleculen afgeleid van de beta- en alfa-cellen van de pancreas [4]. Het model wordt hier specifiek uitgelegd, G-cellen en de naburige ECL cellen en hun stimulatie door histamine en gastrine wanneer zulks gekoppeld moleculen worden geproduceerd door het couplet cellen samengebouwd. Het model moet een speciale molecuul (a Trefone) zowel een proliferator en een secretagoog van hetzelfde celtype zijn. Bijvoorbeeld kan gastrine dergelijk molecuul omdat het een potente trofische maag agens die een groeifactor celproliferatie induceren en is een histamine uitscheiding agent [5].
Discussie
bewijsstukken om te het model te ondersteunen in maagfunctie Ondernemingen de in referentie voorgestelde model [3] heeft couplet moleculen ( "Trefones") door couplet cellen wordt aangeduid als CTC model. Het couplet cellen die door de asymmetrische celdeling van een voorlopercel worden aangeduid als de a-cel en de i-Cell. Gastrine en histamine worden Trefone paren - twee interactie, cel-stimulerende moleculen door couplet cellen die een complex in het generieke model als een "Trefone Couplet Complex" Dit couplet complex (TCC) vormen, samen met de individuele moleculen, controlecel divisie. Ondernemingen de G-Cell en de ECL cel de cel coupletten en willekeurig in dit voorstel, de G-cel is de een-cel die gastrine produceert ( at) en de ECL cel is de i- cel die histamine produceert ( iT). Wederzijdse receptoren zijn aangegeven in Fig. 1. Fig. 1 De eenvoudige interactie van een G-cel- en een ECL-cel. De onderlinge interacties van een G-Cell en een ECL-Cell (GC en ECLC) worden geïllustreerd. De stimulerende effecten van gastrine (GAS) en Histamine (HTM) voorkomen door te handelen via celmembraan receptoren GASR en HTMR
Dus voor de voorgestelde couplet cellen (G-cellen en ECL-cellen) met een moleculaire couplet van gastrine en histamine, de volgende zou :-( 1 te verwachten). Gastrine histamine bindt aan een complex te vormen.
(2). (ik). G-cellen hebben receptoren voor histamine.
(Ii). Histamine normaal proliferatie van G-cellen.
(Iii). Histamine remt proliferatie van G-cellen wanneer beide histamine en gastrine zijn hoog.
(Iv). Histamine stimuleert de productie /afscheiding van gastrine door G-cellen.
(3). (ik). ECL cellen hebben receptoren voor gastrine.
(Ii). Gastrine stimuleert normaal proliferatie van ECL-cellen.
(Iii). Gastrine remt proliferatie van ECL veroorzaakt bij zowel gastrine en histamine hoog.
(Iv). Gastrine stimuleert de productie /afscheiding van histamine door ECL cellen.
(4). G-cellen en ECL cellen hebben elk een receptor voor de gastrine: histamine complex
Bewijs om dit model wordt aangeboden ondersteuning
Het bewijs: -..
(1) Gastrine (GAS ) bindt Histamine (HTM)
Er is geen bewijs voor deze, bekend te worden opgenomen. Werden studies uitgevoerd om deze potentiële binding beoordelen alle vijf actieve vormen van gastrine zouden moeten worden als de werkelijke couplet van histamine (dwz. De Trefone) ontdekken. Progastrin, de C-eindstandige Gly-verlengde gastrins (G34-G17-Gly en Gly) en het C-eindstandig geamideerde gastrins (G34 en G17), allemaal een aantal biologische werking [6].
(2) (i) G-cellen receptoren hebben Histamine
Rabbit G-cellen HTM H2-receptoren [7] en de cellen geven gastrine bij HTM stimulatie. Deze receptor zou op een andere wijze G-cellen in vergelijking met H2-receptoren in de pariëtale cellen, waar de receptor met HTM gebonden, stimuleert zuurproductie functioneren.
(Ii) Histamine proliferatie van G-cellen stimuleert
HTM proliferatie van een mens maagdarmkanker deelgebied (MKN45G) die zelf produceert GAS en die daarom een ​​model voor G-cellen [8] zou kunnen zijn. HTM verhoogde ook de proliferatie van getransplanteerde MKN45G tumorweefsel in naakt muizen [8]. HTM is ook bekend om een ​​proliferatieve stimulans om andere cellen (bijv. Luchtweg gladde spiercellen [9], gekweekte ratten thymus epitheelcellen [10] en een Leydig kanker cellijn [11]).
(Iii) histamine remt proliferatie van G-cellen
HTM niet bekend is een remmer van G-cellen, maar het is een remmer van andere cellen (bijv. colorectale [12], pancreascarcinoom cellen [13]). Voor deze laatste HTM concentraties hoger dan 1 umol · L -1 klonogene groei remde maar nanomolair HTM doses gestimuleerde celproliferatie [14] In de CTC model HTM zou proliferatie van G-cellen te remmen wanneer zowel HTM en gastrine hoog maar dergelijke experimenten niet vermeld voor G-cellen.
(iv) Histamine stimuleert de productie van gastrine door G-cellen
HTM stimuleert gasontwikkeling uit G-cellen via H2-receptoren, zoals eerder werd opgemerkt [7 ].
(3) (i) ECL cellen receptoren voor gastrine
ECL cellen receptoren voor gas [15], en het mRNA van de cholecystokinine B /gastrine-receptor is aanwezig in ECL cellen van de menselijke maag [ ,,,0],16].
(ii) gastrine proliferatie van ECL cellen
GAS stimuleert de proliferatiesnelheid van zowel ECL cellen en stamcellen in het oxyntic mucosale progenitor zone van de maag rat [17, 18]. GAS induceert ook ECL celproliferatie in celkweek [19] en het heeft een specifieke proliferatieve effect op ratten ECL-cellen [20]. Geamideerd gastrine veroorzaakt verhoogde proliferatie van ECL-cellen in de oxyntic slijmvlies van de maag van muizen [21]. Antrectomy bij ratten veroorzaakt atrofie van de klier oxyntic mucosa [22].
(Iii) gastrine remt proliferatie van ECL-cellen als [GAS] en (HTM] hoog
GAS remming van ECL-cellen is niet opgenomen, maar wel GAS remmen proliferatie van darmkanker cellen [23], hoewel het niveau van HTM hier niet bekend.
(iv) Gastrine stimuleert de productie van HTM door ECL Cells
Gastrine stimuleert de synthese van HTM [24, 25] en GAS stimuleert het vrijkomen van histamine uit gastrische ECL cellen in celkweek [19] en van konijnen fundus mucosale cellen verrijkt in ECL-cellen [26]. (Dat GAS stimuleert zuurproductie door pariëtale cellen onafhankelijk van het voorgestelde model.)
(4 ) de G-cellen en ECL cellen zouden elk een receptor voor gastrine. histamine complex
GAS vier celreceptoren met variabele binding aan gastrine varianten [1] en men eventueel een gastrine binden: histamine complex (TCC) . Evenzo HTM heeft ook vier (H1, H2, H3 en H4) -receptoren [2] en men kan de TCC eventueel binden.
Overzicht
In dit model, gastrine en histamine zijn stimulerende middelen (Trefones) van de ECL cellen en de G-cellen. Elke cel, via het Trefone produceert, heeft een stimulerend effect op de celactiviteit en de celdeling van de couplet cel. Bijvoorbeeld, gastrine stimuleert de activiteit van de ECL-cellen en stimuleert de proliferatiesnelheid van zowel ECL-cellen en stamcellen [17]. Een geactiveerde ECL cel wordt een hypertrofisch cel binnen een week blootstelling aan hoge niveaus van gastrine en de celdelingssnelheid maximaal is na ongeveer 10 dagen hypergastrinemia [27]. Inderdaad kan het histamine afgevende en de trofische effecten van gastrine gemedieerd via dezelfde gastrine-receptor [18]. Hotels met voldoende voedingsstoffen, zal elke Trefone aanvankelijk stimuleren de ontvangende cellen meer van het couplet stimulerende produceren en in grootte groeien indien nodig. Verder elke cel, ondersteund met voldoende voedingsstoffen en andere groei bevorderende zal te diepen op weg naar celdeling en symmetrisch of asymmetrisch verdelen, afhankelijk van de hoogte van de Trefones. In het huidige model, of een cel zich deelt en het type verdeling is afhankelijk van de concentratie van de gastrine: histamine complex. De berekende gegevens om deze onvoorziene relevant is getabelleerd in aanvullende File Zes van referentie [3]. Als voorbeeld, als de ECL cel een lage vrije gastrine detecteert, dan is de reactie hangt af van de concentratie van het complex van gastrine: histamine. Een lage, gemiddelde of hoge concentratie van het complex zou traag, behoren actieve of een overactieve status van de ECL cel zelf die lage, middelhoge en hoge niveaus van totale histamine respectievelijk heeft geproduceerd signaleren. De cel heeft dan een maat voor de hoeveelheid histamine ten opzichte van de hoeveelheid gastrine een beslissing of de twee hormonen (en de bron cellen) in harmonie of niet toestaan. Als er een permanente onevenwichtigheid, een cellulair beschikking voor elk celtype kan dan symmetrisch verdelen, asymmetrisch of dedifferentiatie of transdifferentiatie, afhankelijk van de G-cellen en ECL-cellen weer in balans te brengen. Apoptose kan ook [3]. Gastrine apoptose induceren in maagepitheelcellen en dit draagt ​​bij aan de ontwikkeling van maagkanker [28]
Een mogelijke middelen waarmee de cellen de gastrine kunnen meten. Histamine complex zou zijn celmembraan receptoren voor het complex hebben. Dit wordt geïllustreerd in Fig. 2. Het bestaan ​​van een membraan receptor geen geheel vormen met deze hypothese, maar er moet een aantal intracellulaire mechanisme om het niveau van complex meten [3]. Fig. 2 Een mogelijke complexe interactie van een G-Cell en een ECL-Cell. De reciproke interacties van een G-cel- en een ECL-cel (GC en ECLC) worden weergegeven als in Fig. 1. Daarnaast heeft dit model bevat een mogelijke extracellulaire receptor voor gastrine: Histamine complex (CC in dit geval)
Eenmaal geïnternaliseerd, een onderdeel of een signaal afgeleid van (i) de gastrine, de receptor en /of het couplet complex in ECL-cellen of (ii) de histamine, de receptor en /of couplet complex in G-cellen zou moeten lokaliseren naar de kern om genexpressie en celdeling beïnvloeden.
Merk op dat deze eenvoudige reciproke interacties gezien slechts een deel van een aantal potentiële cellulaire interacties die de complexiteit van deze gastrische gebied produceren Ondernemingen de binding van gastrine en histamine om een ​​complex te produceren -. voor onderzoek
een metaalion kan worden betrokken in de binding van gastrine en histamine vormt.
Zinc een complex met zink-histamine en histamine-aspartaat en zink-histamine-glutamaat complexen zijn gevormd met de respectieve dicarbonzuren [29]. Binnen gastrine (van misschien 17 aminozuurresten), zijn er vijf glutamaat residuen op posities 6 tot 10, zodat een zinkcomplex met histamine en gastrine is denkbaar, aangezien gastrine bindt zowel tweewaardige en driewaardige metaalionen [30]. Verder gastrine vormt een ternair complex met albumine en verschillende metaalionen, en de hoogste vereniging constant is met zink [31].
Iron kan ook worden betrokken in een ternair complex. Ijzerionen zijn essentieel voor de biologische activiteit van gastrine (glycine-verlengde) [32]. Inderdaad, gastrine bindt twee ferri-ionen met een hoge affiniteit en glutamaat residuen van gastrine zijn betrokken bij de binding van beide atomen ijzer [33]. Dat is het ijzercomplex die actief als stimulans om proliferatie van colon mucosa [34] is, moeten kunnen worden overwogen. Bovendien, histamine bindt FeIII Heemeiwitten name nitroforine [35], waarbij een aspartaat stabiliseert het complex [36].
Locatie cellen en paracriene en endocriene communicatie
Algemeen wordt aangenomen dat de ECL-cellen geen nauw contact met de G-cellen. De gebruikelijke beschrijving van de locatie van deze cellen die G-cellen in het antrum en ECL cellen in het corpus /lichaam van de maag (maar aanvaard in het onderste deel van dit gebied dicht bij de G-cellen).
Maar er waarschijnlijk geen scherp gedefinieerde grens tussen de cellen in deze gebieden en er sprake is van een overlapping of mixed zone van ECL-cellen en G-cellen. G-cellen zijn mmunocytochemically geïdentificeerd in het antrale zone van de rat [37] en gastrine expressie is co-gelokaliseerd met de expressie van histidine decarboxylase, een ECL-cel marker in een subset van histaminerge maagslijmvlies cellen [38].
Gastrine en histamine kunnen interageren met de koppeling cel via een korte diffusie als de cellen deelden een gemeenschappelijke locatie of meer direct cellulair contact mogelijk via cytoplasmatische processen [39, 40]. Over grotere afstanden schei, diffusie geregisseerd door microanatomie [41] of een van de microcirculatie of endocriene vervoer kunt interactie van de moleculen met de cellen. Ondernemingen De relatie van dit model van de maag-functie om Helicobacter pylori
H. pylori
kunnen worden bij maagfunctie twee manieren die verenigbaar zijn met het voorgestelde model zijn. Men kan zijn door (a) een oncoproteïne virulentiefactor (CagA), anderzijds door (b) een histamine receptor agonist (methyl histamine). (A). Een virulentie factor van H. pylori
is de oncoprotein-cytotoxine geassocieerd antigeen A (CagA). Overexpressie CagA maar ook diverse intracellulaire wegen en volstaat op zichzelf maagkanker en andere maligniteiten induceren in transgene muizen [42].
Eén mechanisme tumorinitiatie op de specifieke interactie van CagA met PAR1 /MARK kinase [43] omvatten. Deze binding remt de kinase-activiteit die nodig is voor stabilisatie van microtubuli en daaropvolgende epitheelcel polariteit [44] is en ontregelt ook SHP-2 fosfatase, een oncoproteïne geassocieerd met groeiregulatie en tumoren [45]. Aldus CagA beïnvloedt polariteit gevolgd intercellulaire interacties en verandert kinase /fosfatase reacties die celgroei kunnen veranderen. Maagkanker kan door abnormale proliferatie van epitheelcellen in verband met eerdere-CagA geïnduceerde abnormale intestinale transdifferentiatie van cellen intestinale metaplasie produceren als een vroeg stadium van maagkanker [45] Bovendien PAR1 /MARK kinase is een van de zes par genen voor de asymmetrische verdeling van de zygote van C. elegans
[46] en deze proteïnekinasen zijn evolutionair geconserveerd van gist tot mens. Als-CagA geïnduceerde kinase remming voorkomt asymmetrische celdeling (ASCD) of veroorzaakt een afwijkende ASCD, dan is de homeostase van het couplet cellen (G-cellen en ECL-cellen) kan worden verstoord en abnormale proliferatie kon ontstaan. Bovendien epigenetische veranderingen (DNA methylaties en histonmodificaties) geïnduceerd door H. pylori, kunnen bijdragen tot de ontwikkeling van kanker [47]. Hoewel de relatie tussen H. pylori en maagkanker is gevestigd, kennis van het exacte mechanisme van tumorinitiatie ontbreekt [48].
In het hier voorgestelde model, het mechanisme van metaplasie en kanker zou via abnormale ASCD precursor cellen die abnormale types en /of het aantal G-cellen en /of ECL-cellen. Overmaat histamine en /of gastrine of de aanwezigheid van afwijkende /gemuteerde receptor moleculen of moleculen die de boodschappen van het couplet moleculen vertalen, zou een deel van het mechanisme.
(B). Naast CagA, H. pylori
produceert N-alpha-methyl histamine (NAMH) [49], die H3-histamine-receptoren stimuleert in maagslijmvlies [7, 50] en die stimuleert gastrine vrijlating uit konijnen G-cellen via H2-histamine-receptoren [7].
Binnen het hier voorgestelde, zijn er twee mogelijkheden :-( i-model). Als NAMH een complex met gastrine vormt dus een gereguleerde toevoer van NAMH van H. pylori
, zou maximale continue stimulatie van gastrine afgifte en G-celproliferatie zijn. Vanwege het hoge niveau van NAMH, zou er weinig lokale gratis gastrine aan ECL cellen te stimuleren zijn. Samengevat zou er een groot aantal van de G-cellen, maar weinig ECL cellen. De G-cellen abnormaal zijn als de celdelingen, vooral transdifferentiations worden beïnvloed door CagA. Gastrine dat het bloed binnenkomt kan hyperaciditeit van de maag te stimuleren via de pariëtale cellen.
(Ii). Als NAMH een complex met gastrine niet te vormen, dan zou er een grote productie van gastrine zijn in eerste instantie met een bijbehorende sterke stimulatie van het vrijkomen van histamine en ECL cel proliferatie. Maar met een hoog niveau van de gastrine: histamine complex vervolgens beide celtypen zouden geneigd zijn secretie en celdeling verminderen behalve dat de NAMH nog zou stimuleren de G-cellen. Opnieuw kan CagA nadelig beïnvloeden celdelingen en transdifferentiatie. Histamine, vrijgelaten uit mestcellen gerekruteerd door de H. pylori-infectie
[7], kan deze verstoring verergeren van de normale celdelingen.
Conclusie
Een model wordt voorgesteld met betrekking tot asymmetrische celdeling die G-cellen en ECL cellen die via de afgescheiden couplet moleculen van gastrine en histamine te communiceren met elkaar produceert. Elk zal de cel die het niet wordt uitgescheiden stimuleren tot overige cellen stimuleren om meer van het couplet molecule scheiden en als deze onvoldoende respons, de celdeling te stimuleren om een ​​vaste verhouding van gastrine doen: histamine zoals beoordeeld door het niveau van het complex gevormd door het couplet moleculen. Abnormale celdeling in Helicobacter infectie kon een deel van de oorzaak van kanker in sommige gevallen van deze infectie
Afkortingen
CC:.
Couplet Complex van Gastrine en Histamine

CTC:
Couplet Trefones en cellen
GAS:
Gastrine
HTM:
Histamine

verklaringen
Dankwoord logo VPRO AccessThis artikel Geen
onder de voorwaarden van de Creative Commons Attribution 4.0 International License (http wordt verdeeld:.. //creativecommons org /licenties /door /4. 0 /), die onbeperkt gebruik, distributie en reproductie in elk medium toestaat, mits u de juiste krediet te geven aan de oorspronkelijke auteur (s) en de bron, een link naar de Creative Commons-licentie en aangeven of wijzigingen zijn aangebracht. De Creative Commons Public Domain Dedication waiver (http:. //Creativecommons org /publicdomain /zero /1 0 /) van toepassing op de ter beschikking gestelde in dit artikel, tenzij anders vermeld data
Competing. belangen Ondernemingen de auteur verklaart dat hij geen concurrerende belangen informatie.
Auteurs
pensioen Docent /wetenschapper uit de Queensland University of Technology, Brisbane. Australië.

• Het effect van algemene anesthesie op de maag myoelectric activiteit in experimentele varkens
• Lage nauwkeurigheid van endoscopische echografie voor gedetailleerde T enscenering bij maagkanker