Dysbios främjar uppkomsten av kolorektal cancer

Gastroenterologiteamet vid Henri-Mondor AP-HP Hospital och University Paris-Est Créteil, ledd av professor Iradj Sobhani, tillsammans med team från Inserm och Institut Pasteur Molecular Microbial Pathogenesis Unit (U1202), ledd av professor Philippe Sansonetti - innehavare av ordföranden för mikrobiologi och infektionssjukdomar vid Collège de France -, har visat att en obalans i tarmmikrobioten, även känd som "dysbios", främjar uppkomsten av kolorektal cancer. Lagen, fungerat som "Oncomix" -gruppen sedan april 2016, visat att transplantation av fekalflora från patienter med tjocktarmscancer till möss orsakade lesioner och epigenetiska förändringar som är karakteristiska för utvecklingen av en malign tumör.

Pilotstudien, finansieras av French National Cancer Institute och främjas av Paris Public Hospital Network (AP-HP) som en del av ett sjukhusprogram för klinisk cancerforskning (PHRC-K), ledde till utvecklingen av ett icke-invasivt blodprov som identifierar det epigenetiska fenomen som är förknippat med dysbios. Testet validerades i 1, 000 individer. Dessa fynd publicerades i tidskriften Förfaranden från National Academy of Sciences (PNAS) den 11 november, 2019.

Sporadisk kolorektal cancer kan utvecklas hos patienter utan några kända riskfaktorer. Det uppstår som ett resultat av komplexa interaktioner mellan individer och deras omgivning. Den ökande förekomsten av detta tillstånd återspeglar en negativ miljöutveckling, som kan utlösa förändringar av värdcellernas genetiska och epigenetiska DNA, därigenom främja uppkomsten av sporadisk kolorektal cancer.

Flera studier har undersökt mikrobiotans roll som förmedlare av dessa interaktioner. Teamet på gastroenterologiska avdelningen vid Henri-Mondor AP-HP Hospital och University Paris-Est Créteil, tillsammans med ett team bestående av medlemmar från Inserm och Institut Pasteur Molecular Microbial Pathogenesis Unit (U1202), och ordförande i mikrobiologi och infektionssjukdomar vid Collège de France, visat hos möss att den epigenetiska mekanismen som utlöses av vissa bakterier i mikrobioten bidrar till uppkomsten eller främjandet av sporadisk kolorektal cancer. De validerade därefter sina fynd hos människor.

De 136 mössen i studien transplanterades med antingen färsk avföring från nio patienter med sporadisk kolorektal cancer eller färsk avföring från nio patienter utan kolonstörningar. Förfarandet utfördes på Henri-Mondor AP-HP sjukhus. Kolonerna hos mössen undersöktes 7 och 14 veckor efter den humana fekala mikrobiottransplantationen. Teamen undersökte särskilt antalet och utvecklingen av avvikande kryptofokus (eller ACF, en typ av förstadier till cancer), mikrobiell profil och skada på kolon -DNA. De tog också hänsyn till djurens matintag, vikt- och blodindikatorer.

En koppling mellan fekal dysbios (en obalans i tarmbakteriens sammansättning) och den genetiska och epigenetiska DNA -signaturen i djurens vävnader identifierades med hjälp av statistiska tester. Möss som fått färska avföring från patienter med sporadisk kolorektal cancer utvecklade precancerösa lesioner som kallas avvikande kryptfoci (ACF) utan några signifikanta genetiska förändringar i tjocktarmen, men de hade ett större antal hypermetylerade gener - som har signifikant kopplats till förekomsten av ACF i tarmslemhinnan.

Efter att ha kontrollerat kopplingar mellan fekal dysbios och DNA -avvikelser (metylering) hos patienter med sporadisk kolorektal cancer som deltog i fekaltransplantationerna, en pilotstudie utfördes på människor i syfte att utveckla en enkel, reproducerbart blodprov som kan användas för tidig diagnos av kolorektala tumörer hos asymptomatiska patienter. Prospektiv validering av testet utfördes den 1, 000 asymptomatiska patienter som skulle få en koloskopi. För att identifiera de involverade bakterierna, hela deras bakteriella genom sekvenserades. Graden av hypermetylering av tre gener definierades som ett kumulativt metyleringsindex (CMI). Patienterna klassificerades enligt deras CMI (positivt eller negativt). En analys identifierade ett positivt CMI som en prediktiv faktor för uppkomsten av sporadisk kolorektal cancer.

Denna forskning visar att mikrobioten hos personer med sporadisk kolorektal cancer inducerar precancerösa kolonskador hos djur genom hypermetylering av ett litet antal gener. CMI och/eller metyleringsbakterier kan därför användas som diagnostiska markörer för denna typ av cancer. Dessa första fynd måste utvärderas och bekräftas i en klinisk prövning.

• Sex forskargrupper i världsklass för att fokusera mot nya gränser inom ämnesomsättningen
• Forskare utvärderar potentialen för FMT,