La disbiosi favorisce l'insorgenza del cancro del colon-retto

Il team di gastroenterologia dell'Ospedale Henri-Mondor AP-HP e dell'Università Paris-Est Créteil, guidato dal professor Iradj Sobhani, insieme ai team dell'Inserm e dell'Unità di patogenesi microbica molecolare dell'Institut Pasteur (U1202), guidato dal Professor Philippe Sansonetti - titolare della cattedra di Microbiologia e Malattie Infettive al Collège de France -, hanno dimostrato che uno squilibrio nel microbiota intestinale, noto anche come "disbiosi", favorisce l'insorgenza del cancro del colon-retto. Le squadre, operante come gruppo "Oncomix" da aprile 2016, hanno dimostrato che il trapianto di flora fecale da pazienti con cancro del colon nei topi ha causato lesioni e cambiamenti epigenetici caratteristici dello sviluppo di un tumore maligno.

Lo studio pilota, finanziato dal National Cancer Institute francese e promosso dalla Paris Public Hospital Network (AP-HP) come parte di un programma ospedaliero per la ricerca clinica sul cancro (PHRC-K), ha portato allo sviluppo di un esame del sangue non invasivo che identifica il fenomeno epigenetico associato alla disbiosi. Il test è stato convalidato in 1, 000 individui. Questi risultati sono stati pubblicati sulla rivista Atti dell'Accademia Nazionale delle Scienze (PNAS) l'11 novembre 2019.

Il cancro del colon-retto sporadico può svilupparsi in pazienti senza alcun fattore di rischio noto. Si verifica a seguito di complesse interazioni tra gli individui e il loro ambiente. La crescente incidenza di questa condizione riflette gli sviluppi ambientali negativi, che possono innescare alterazioni del DNA genetico ed epigenetico delle cellule ospiti, promuovendo così l'insorgenza di sporadici tumori del colon-retto.

Diversi studi hanno indagato il ruolo del microbiota come mediatore di queste interazioni. Il team del Dipartimento di Gastroenterologia dell'Ospedale Henri-Mondor AP-HP e dell'Università Paris-Est Créteil, insieme a un team composto da membri dell'Inserm e dell'Unità di patogenesi microbica molecolare dell'Institut Pasteur (U1202), e la Cattedra di Microbiologia e Malattie Infettive al Collège de France, dimostrato nei topi che il meccanismo epigenetico innescato da alcuni batteri nel microbiota contribuisce all'insorgenza o alla promozione di sporadici tumori del colon-retto. Successivamente hanno convalidato le loro scoperte sugli esseri umani.

I 136 topi nello studio sono stati trapiantati con feci fresche di nove pazienti con sporadico cancro del colon-retto o feci fresche di nove pazienti senza disturbi del colon. La procedura è stata eseguita presso l'ospedale Henri-Mondor AP-HP. I due punti dei topi sono stati esaminati 7 e 14 settimane dopo il trapianto di microbiota fecale umano. I team hanno studiato in particolare il numero e lo sviluppo di focolai di cripta aberranti (o ACF, un tipo di lesione precancerosa), il profilo microbico e il danno al DNA del colon. Hanno anche preso in considerazione l'assunzione di cibo degli animali, indicatori di peso e sangue.

Utilizzando test statistici è stato identificato un legame tra la disbiosi fecale (uno squilibrio nella composizione dei batteri intestinali) e la firma genetica ed epigenetica del DNA nei tessuti degli animali. I topi che avevano ricevuto feci fresche da pazienti con sporadico cancro del colon-retto hanno sviluppato lesioni precancerose note come focolai criptici aberranti (ACF) senza cambiamenti genetici significativi al colon, ma avevano un numero maggiore di geni ipermetilati - che sono stati significativamente collegati all'incidenza di ACF nella mucosa del colon.

Dopo aver verificato i legami tra disbiosi fecale e anomalie del DNA (metilazione) nei pazienti con sporadico tumore del colon-retto che hanno preso parte ai trapianti fecali, uno studio pilota è stato condotto nell'uomo con l'obiettivo di sviluppare un semplice, analisi del sangue riproducibile che può essere utilizzata per la diagnosi precoce dei tumori del colon-retto in pazienti asintomatici. La validazione prospettica del test è stata eseguita il 1, 000 pazienti asintomatici che avrebbero dovuto essere sottoposti a colonscopia. Per identificare i batteri coinvolti, il loro intero genoma batterico è stato sequenziato. Il livello di ipermetilazione di tre geni è stato definito come indice di metilazione cumulativo (CMI). I pazienti sono stati classificati in base al loro CMI (positivo o negativo). Un'analisi ha identificato un CMI positivo come fattore predittivo per l'insorgenza di sporadici tumori del colon-retto.

Questa ricerca mostra che il microbiota di soggetti con sporadico cancro del colon-retto induce lesioni precancerose del colon negli animali mediante l'ipermetilazione di un piccolo numero di geni. Il CMI e/oi batteri metilanti potrebbero quindi essere usati come marker diagnostici per questo tipo di cancro. Questi risultati iniziali dovranno essere valutati e confermati in uno studio clinico.

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