A disbiose promove o aparecimento de câncer colorretal

A equipe de gastroenterologia do Hospital Henri-Mondor AP-HP e da Universidade Paris-Est Créteil, liderado pelo professor Iradj Sobhani, junto com as equipes do Inserm e da Unidade de Patogênese Microbiana Molecular do Institut Pasteur (U1202), liderado pelo Professor Philippe Sansonetti - titular da cátedra de Microbiologia e Doenças Infecciosas do Collège de France -, demonstraram que um desequilíbrio na microbiota intestinal, também conhecido como "disbiose", promove o aparecimento de câncer colorretal. As equipes, operando como o grupo "Oncomix" desde abril de 2016, demonstraram que o transplante de flora fecal de pacientes com câncer de cólon para camundongos causou lesões e alterações epigenéticas características do desenvolvimento de um tumor maligno.

O estudo piloto, financiado pelo Instituto Nacional do Câncer da França e promovido pela Rede de Hospitais Públicos de Paris (AP-HP) como parte de um programa hospitalar para pesquisa clínica do câncer (PHRC-K), levou ao desenvolvimento de um teste de sangue não invasivo que identifica o fenômeno epigenético associado à disbiose. O teste foi validado em 1, 000 indivíduos. Essas descobertas foram publicadas na revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) em 11 de novembro, 2019.

O câncer colorretal esporádico pode se desenvolver em pacientes sem quaisquer fatores de risco conhecidos. Ocorre como resultado de interações complexas entre os indivíduos e seu ambiente. O aumento da incidência desta condição reflete desenvolvimentos ambientais negativos, que pode desencadear alterações no DNA genético e epigenético das células hospedeiras, promovendo assim o aparecimento de câncer colorretal esporádico.

Vários estudos investigaram o papel da microbiota como mediador dessas interações. A equipe do Departamento de Gastroenterologia do Hospital Henri-Mondor AP-HP e da Universidade Paris-Est Créteil, junto com uma equipe composta por membros do Inserm e da Unidade de Patogênese Molecular Microbiana do Institut Pasteur (U1202), e a cadeira de Microbiologia e Doenças Infecciosas do Collège de France, demonstraram em camundongos que o mecanismo epigenético desencadeado por algumas bactérias na microbiota contribui para o aparecimento ou promoção do câncer colorretal esporádico. Posteriormente, validaram suas descobertas em humanos.

Os 136 camundongos no estudo foram transplantados com fezes frescas de nove pacientes com câncer colorretal esporádico ou fezes frescas de nove pacientes sem distúrbios do cólon. O procedimento foi realizado no Hospital Henri-Mondor AP-HP. Os cólons dos camundongos foram examinados 7 e 14 semanas após o transplante de microbiota fecal humana. As equipes investigaram particularmente o número e o desenvolvimento de focos de cripta aberrante (ou ACF, um tipo de lesão pré-cancerosa), o perfil microbiano e danos ao DNA do cólon. Eles também levaram em consideração a ingestão de alimentos dos animais, indicadores de peso e sangue.

Uma ligação entre a disbiose fecal (um desequilíbrio na composição das bactérias intestinais) e a assinatura genética e epigenética do DNA nos tecidos dos animais foi identificada por meio de testes estatísticos. Os camundongos que receberam fezes frescas de pacientes com câncer colorretal esporádico desenvolveram lesões pré-cancerosas conhecidas como focos de cripta aberrante (ACF), sem quaisquer alterações genéticas significativas no cólon, mas eles tinham um número maior de genes hipermetilados - que foram significativamente associados à incidência de ACF na mucosa colônica.

Depois de verificar as ligações entre disbiose fecal e anomalias de DNA (metilação) nos pacientes com câncer colorretal esporádico que participaram dos transplantes fecais, um estudo piloto foi realizado em humanos com o objetivo de desenvolver um simples, teste de sangue reproduzível que pode ser usado para o diagnóstico em estágio inicial de tumores colorretais em pacientes assintomáticos. A validação prospectiva do teste foi realizada em 1, 000 pacientes assintomáticos que deveriam ser submetidos a uma colonoscopia. Para identificar as bactérias envolvidas, todo o seu genoma bacteriano foi sequenciado. O nível de hipermetilação de três genes foi definido como um índice de metilação cumulativo (CMI). Os pacientes foram classificados de acordo com o CMI (positivo ou negativo). Uma análise identificou um CMI positivo como um fator preditivo para o aparecimento de câncer colorretal esporádico.

Esta pesquisa mostra que a microbiota de indivíduos com câncer colorretal esporádico induz lesões colônicas pré-cancerosas em animais pela hipermetilação de um pequeno número de genes. O CMI e / ou bactérias metilantes podem, portanto, ser usados ​​como marcadores diagnósticos para este tipo de câncer. Essas descobertas iniciais precisarão ser avaliadas e confirmadas em um ensaio clínico.

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